OBJETIVO: Verificar se a dosagem de NT-proBNP seria de auxílio na predição do prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) avançada. MÉTODOS: Foram estudados 105 pacientes: 33 (32,0%) do ambulatório e 70 (67,9%) em classe funcional III/IV, hospitalizados para compensação cardíaca, com média de idade de 52,4 anos, dos quais, 66,6% homens. Todos tinham disfunção sistólica do ventrículo esquerdo sendo a fração de ejeção média de 0,29. Em todos dosou-se o NT-proBNP e foram acompanhados por um período de 2 a 91 dias (média 77 dias). Construiu-se a curva ROC para determinação do melhor nível de corte e curvas de sobrevida Kaplan-Meyer de acordo com esse nível. RESULTADOS: Durante o período de seguimento, 22 pacientes (20,9%) morreram. O NT-proBNP médio dos pacientes vivos foi de 6.443,67±6.071,62 pg/ml e dos que morreram foi de 14.609,66±12.165,15 pg/ml (p=0,001). A curva ROC identificou nível de corte de 6.000 pg/ml com sensibilidade de 77,3% (área da curva de 0,74). A curva de sobrevida para valores abaixo e acima de 6.000 pg/ml diferiu significantemente (p=0,002) com os pacientes com valores abaixo de 6.000 pg/ml apresentando sobrevida de 90,2% em 90 dias e os pacientes com valores superiores, sobrevida de 66,6%. CONCLUSÃO: Os pacientes. com IC avançada, especialmente os internados para compensação, apresentam valores muito aumentados de NT-proBNP, sendo estes duas vezes mais elevados entre os que morreram no seguimento. Valor acima de 6.000 pg/ml identifica grupo de pacientes com alta probabilidade de morrer em 90 dias após a alta hospitalar.
O nível sérico de NT-proBNP é um preditor prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca avançada
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP
A insuficiência cardíaca é reconhecida como doença limitante e de mau prognóstico, especialmente na sua fase avançada quando seus portadores evoluem com sobrevida reduzida e mortalidade superior a 50% no primeiro ano de seguimento1-4. A identificação precoce dos pacientes que poderão evoluir pior ou morrer precocemente é fundamental, pois permitiria intervir na tentativa de modificar sua história natural.
Na avaliação de uma população com insuficiência cardíaca, a magnitude das manifestações clínicas tem mostrado ser de valor na estratificação prognóstica5-9. Vários trabalhos documentaram a melhor evolução dos pacientes pouco sintomáticos (Classe Funcional I e II – NYHA) e a pior evolução dos mais sintomáticos (CF III e IV)4-10. Embora os sintomas auxiliem na estratificação prognóstica, perdem essa capacidade quando se passa a estudar grupos mais homogêneos de pacientes, como, por exemplo, a evolução de pacientes em CF IV, hospitalizados para compensação, momento em que todos se apresentam clinicamente muito parecidos5,6,8. De acordo com os sintomas, por terem necessidade de ser hospitalizados, constituem população de mau prognóstico, mas por meio de exames é possível identificar quais terão pior evolução. Inúmeras variáveis mostraram essa capacidade de seleção4-10. Citamos entre outras o grau de remodelação cardíaca, a intensidade da estimulação neuro-hormonal pelos níveis de noradrenalina plasmática e do nível de sódio plasmático e o grau de disfunção renal.
Recentemente, a dosagem do peptídeo natriurético do tipo B foi agregada a essas variáveis, com os estudos comparativos, identificando-o como a melhor variável laboratorial nesta estratificação prognóstica11-14.
Foram estudados 105 pacientes com IC congestiva e fração de ejeção inferior a 40%. Um terço dos pacientes era proveniente do ambulatório cardiológico do hospital e dois terços foram inclusos durante internação para compensação. A maioria dos pacientes (68,6%) estava em classe funcional III/IV. Os pacientes do ambulatório estavam compensados. Os pacientes hospitalizados apresentavam forma avançada da doença, uma vez que para a hospitalização são selecionados aqueles com hipotensão e indicação para terapia com inotrópicos, aqueles em franca anasarca e aqueles que não compensaram após medicação endovenosa administrada no Pronto Socorro.
Todos os pacientes tiveram, na admissão do hospital ou na consulta do ambulatório, sangue coletado para a dosagem do NT-proBNP, utilizando-se imunoensaios disponíveis comercialmente (
As principais características clínicas da população estão na
A cardiomiopatia isquêmica foi a etiologia mais freqüente, seguida pela Doença de Chagas e a idiopática.
A idade dos pacientes variou entre 18 e 89 (média 52,44±11,98) anos, 70 (66,6%) eram do sexo masculino e 35 (33,3%) do sexo feminino. A fração de ejeção média foi de 0,29 e o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo, de 6,33 cm.
O nível de NT-proBNP variou de 70,19 pg/ml a 48.001,93 pg/ml (8.187,86 ± 8.407,90 pg/ml).
Durante o seguimento, os 22 (20,9%) pacientes que morreram apresentaram nível médio de NT-proBNP de 14.609,66±12.165,15 pg/ml enquanto que aqueles que permaneceram vivos apresentaram um valor médio de 6.443,67±6.071,62 pg/ml (p = 0,001).
A curva ROC identificou o valor de 6.000 pg/ml como o melhor nível de corte para estratificar a população quanto à mortalidade; a área abaixo da curva foi de 0,74 (
Os pacientes com valores de NT-proBNP acima de 6.000 pg/ml apresentaram mortalidade 3,6 vezes maior (IC 95%: 1,4 – 9,0; p=0,003) do que os com níveis inferiores a este nível (
Nenhum paciente com valores de NT-proBNP abaixo de 2.000 pg/ml (21 pacientes ) morreu nos 90 dias de seguimento.
A insuficiência cardíaca vem sendo considerada uma epidemia moderna, com sua prevalência crescendo, apesar dos novos medicamentos e procedimentos1-3. Com todo o avanço observado através dos anos, os portadores de IC continuam apresentando alta mortalidade, maior do que a descrita para alguns tipos de câncer1.
Na análise dos portadores dessa síndrome, a intensa sintomatologia dos pacientes em classe funcional III ou IV, a presença de choque cardiogênico e a necessidade de hospitalização para compensação, identificam-se os pacientes que terão pior evolução e apresentarão alta mortalidade4. Mesmo numa população grave não são todos os pacientes que morrem, de forma que a identificação precoce daqueles com pior evolução permitiria selecioná-los para tratamento especial ou transplante e quem sabe modificar esta história natural tão nebulosa9.
A busca dos marcadores de pior prognóstico é universal, especialmente pelos Serviços que se dedicam ao tratamento da insuficiência cardíaca. O grau do comprometimento cardíaco identificado pela fração de ejeção inferior a 25% (ventriculografia radioisotópica) e consumo de oxigênio inferior a 12 ml/kg/min são, ao lado de manter-se sintomático, os critérios utilizados pelas Unidades de IC para indicação de transplante cardíaco15.
A dosagem do BNP deve ser brevemente inclusa entre essas variáveis, uma vez que inúmeros trabalhos vêm documentando seu valor nessa estratificação prognóstica11-14. Os níveis elevados em primeiro sinalizam que os pacientes não estão compensados e a permanência dos níveis elevados identifica quais pacientes têm realmente prognóstico muito ruim11.
A introdução do BNP entre as variáveis indicadoras do prognóstico é baseada em estudos comparativos com outras variáveis que têm mostrado que essa dosagem é superior à avaliação dos sintomas, da fração de ejeção e mesmo do consumo de oxigênio12.
Os valores preditores de pior evolução variam conforme a gravidade da população estudada e conforme a metodologia de dosagem empregada. Podemos avaliar os níveis do peptídeo natriurético do tipo B com a dosagem do BNP ou do NT-proBNP. Os estudos que compararam as duas técnicas mostraram haver boa equivalência entre os métodos, ainda que os valores do NT-proBNP em pg/ml sejam cerca de 8 vezes mais elevados do que os do BNP16.
Para pacientes em CF III ou IV, os valores identificados como preditores de mortalidade são sempre superiores a 1.000 pg/ml; Bittencourt encontrou 4.137 pg/ml, Logeart 1.015 pg/ml, Hartman 1.767 pg/ml e Gardner 1.490 pg/ml (valores médios)11-14.
Analisamos uma população com IC avançada e encontramos valores médios de 7.433,70 pg/ml, o que caracteriza uma população realmente muito grave.
Quando analisamos os valores dos pacientes que morreram, encontramos resultados de 14.609,66 pg/ml, valores cerca de duas vezes maiores do que aqueles observados nos que permaneceram vivos ao término do seguimento. Este resultado foi semelhante ao de Gardner que também encontrou valores duas vezes mais elevados nos pacientes com pior evolução, mas com níveis menores do que os nossos, uma vez que estudou população não tão grave, 3.052 pg/ml para os que morreram e 1.222 pg/ml para os sobreviventes12.
Por meio da curva ROC procuramos identificar o melhor nível de corte para estratificar a população quanto ao risco de morte e encontramos o valor de 6.000 pg/ml, com 90,3% dos pacientes com valores abaixo desse nível vivos ao final de um ano de seguimento contra 72,1% para aqueles com valores acima.
Pudemos também observar que nenhum paciente com NT-proBNP com valores abaixo de 2.000 pg/ml morreu no seguimento de 90 dias.
O conjunto de dados da literatura documenta o valor da dosagem do BNP na estratificação prognóstica. O nível de corte varia conforme a gravidade da população estudada. O nível de corte que encontramos foi bastante elevado, pois estudamos uma população realmente grave, constituída por pacientes de difícil compensação, o que caracteriza uma população que merece atenção, muitos deles candidatos potenciais ao transplante cardíaco. Consideramos que o encontro de valores acima de 6.000 pg/ml é um forte indicador de necessidade de avaliação para essa possibilidade.
O conhecimento dos níveis de NT-proBNP permitiu prever quais pacientes teriam pior evolução. A dosagem de NT-proBNP é de fácil obtenção e mostrou ser um excelente marcador prognóstico para os pacientes com IC avançada.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Antonio Carlos Pereira Barretto Rua Piave, 103 05620-010 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 05/08/05
Aceito em 17/03/06
OBJECTIVE: To verify if the determination of NT-proBNP values would help predict the prognosis in advanced heart failure (HF) patients. METHODS: One hundred and five subjects with average age of 52.4 years were evaluated, 66.6% of them males. Thirty-three (32.0%) subjects were outpatients and 70 (67.9%) were inpatients (functional class III/IV) admitted to the hospital for cardiac compensation. All patients had left ventricular systolic dysfunction and a mean ejection fraction of 0.29. The NT-proBNP levels were measured in all patients and they were followed-up over a period from 2 to 90 days (average 77 days). A ROC curve was drawn to determine the best cut-off point, as well as the corresponding Kaplan-Meyer survival curves. RESULTS: During the follow-up period, 22 patients died. The average NT-proBNP value of the patients who remained alive was 6,443.67±6,071.62 pg/ml, whereas that of those who died was 14,609.66±12,165.15 pg/ml (p=0.001). The ROC curve identified a cut-off point at 6,000 pg/ml with 77.3% sensitivity (area under the curve: 0.74). The survival curve for values below and above 6,000 pg/ml was significantly different (p=0.002): patients with values below 6,000 pg/ml had a 90.2% 90-day survival, and those patients with values above, a 66% survival. CONCLUSION: Patients with advanced HF, especially those admitted to the hospital for cardiac compensation, had much higher NT-proBNP values, with a two-fold increase among those who died during the follow-up period. Values above 6,000 pg/ml identify the patients most likely to die within 90 days after hospital discharge.
Serum NT-proBNP levels are a prognostic predictor in patients with advanced heart failure
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP - Brazil
Heart failure is known as an impairing condition with a poor prognosis, especially during the advanced stage when patients progress with shorter survival rates and mortality rates higher than 50% during the first year of follow-up1-4. Early identification of those patients who might experience the worst progression or premature death is vital, as this would allow intervention in an attempt to change the natural course of their disease.
In evaluating heart failure populations the magnitude of clinical manifestations has proved to be a valuable tool for prognosis stratification5-9. Several studies have reported that less symptomatic patients (NYHA functional classes I and II) have a better course of the disease than those who are more symptomatic (FC III and IV)4-10. Although symptoms may help stratify prognosis, they are not useful when more homogeneous groups are evaluated, such as FC IV patients admitted for cardiac compensation, since their clinical states are very similar5,6,8. Because of their symptoms, these patients need hospitalization and form a poor prognosis population, although tests may help identify which ones will have the worst clinical progression.
Several variables have shown this capacity for selection4-10, such as the degree of heart remodeling, the intensity of neurohormonal stimulation through plasma concentrations of noradrenalin and sodium, and the level of kidney dysfunction.
Recently, the measurement of B-type natriuretic peptide was added to this list of variables because of comparison studies that identified it as the best laboratory variable for the stratification of prognosis11-14.
In this article, we report on our experience with NT-proBNP measurement in a population consisting mostly of advanced HF patients. Our objective was to verify its role in stratifying these patients regarding the identification of who would be at risk for early death.
One hundred and five patients with congestive heart failure and an ejection fraction under 40% were enrolled in the study. One third of the patients were referred from the hospital’s cardiac outpatient unit, and two thirds were patients who had been admitted for cardiac compensation. Most of them were classified as III/IV patients (68.6%). Outpatients were compensated cardiac subjects. Criteria for hospital admission were hypotension, evident anasarca, indication for inotropic therapy, and lack of compensation after having received intravenous medication in the emergency room, which are all characteristics of the advanced form of the disease.
Blood samples were drawn from all patients, either at hospital admission or at the outpatient unit, to determine NT-proBNP concentrations by commercially available immunoassays (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Patients were treated by their physicians and followed as to the risk of mortality during an average period of 77 days (2 to 91 days).
Ischemic cardiomyopathy was the most frequent etiology observed, followed by the Chagasic and idiopathic forms of the disease.
Patient ages ranged from 18 to 89 years (mean age 52.44±11.98 years); 70 (66.6%) were males and 35 (33.3%) were females. The average left ventricular ejection fraction was 0.29, and the left ventricular diastolic diameter was 6.33 cm.
The NT-proBNP concentration ranged from 70.19 pg/ml to 48,001.93 pg/ml (8,187.86 ± 8,407.90 pg/ml).
During the follow-up period, the 22 (20.9%) patients who died had an average NT-proBNP concentration of 14,609.66±12,165.15 pg/ml, whereas those who were still alive had an average value of 6,443.67±6,071.62 pg/ml (p = 0.001).
The ROC curve identified the 6,000 pg/ml value as the best cut-off point to stratify the population as to risk of mortality. Area under the curve was 0.74 (
Patients with NT-proBNP values above 6,000 pg/ml were 3.6 times more likely to die (CI 95 %: 1.4 – 9.0; p=0.003) than those with values below this level (
No patient with NT-proBNP values under 2,000 pg/ml (21 patients) died during the 90-day follow-up period.
Heart failure is considered an increasingly prevalent modern epidemic despite the new drugs and procedures currently available1-3. In spite of the advances in recent years, HF patients still are at a higher risk of mortality than patients with some types of cancer1.
The severe symptomatology of FC III or IV patients, added to the presence of cardiogenic shock and the need for hospitalization for cardiac compensation, all identify those who will have the worst disease progression and the highest mortality risk4. However, even in a population of patients with the most severe form of the disease, not all of them will die; hence, the early identification of those with the worst clinical progression would allow early referrals to special treatments or transplantation and, hopefully, change the bleak outlook of the disease9 .
The search for markers of the worst prognosis is universal, especially by health units that treat heart failure. Cardiac impairment identified by an ejection fraction of less than 25% (measured by radioisotopic ventriculography) and oxygen uptake lower than 12 ml/kg/min, along with being symptomatic, represent criteria used by HF units to indicate heart transplantation15.
BNP determination should soon be added to these variables, since several studies have documented its value for prognostic stratification.(11-14) The high levels detected at the first measurement indicate that patients are decompensated, and the maintenance of high levels identifies which patients have a very poor prognosis11.
The introduction of BNP among the variables that indicate prognosis is based on comparison studies conducted with other variables that have shown that this measurement is superior to the evaluation of symptoms, ejection fractions, and even oxygen uptake12.
The values that predict the worst course of the disease vary according to the severity of the cases in the study population and the measurement method used. Levels of B-type natriuretic peptide can be evaluated by measuring BNP or NT-proBNP. Studies comparing techniques have shown that there is a good equivalence between both methods, although NT-proBNP values in pg/ml are approximately 8-fold higher than those of BNP16.
For FC III or IV patients, the values identified as mortality predictors are always over 1,000 pg/ml. Bittencourt found 4,137 pg/ml, Logeart 1,015 pg/ml, Hartman 1,767 pg/ml, and Gardner, 1,490 pg/ml (mean values)11-14.
We analyzed a population with advanced HF and found average values of 7,433.70 pg/ml, characterizing a population with a very severe form of the disease.
By analyzing the values of patients who died, we found results of up to 14,609.66 pg/ml, i.e., approximately twice as high as those of patients who were still alive at the end of the follow-up. This result was similar to that reported by Gardner, who also found values twice as high as those of patients with the worst course of the disease, although the levels he found were lower than ours since he studied a population of less severe cases (3,052 pg/ml for those who died and 1,222 pg/ml for those who lived)12.
Using the ROC curve, we identified 6,000 pg/ml as the best cut-off point for stratifying the population as to the risk of death. Ninety point-three percent of the patients with values below this level were alive after one year of follow-up, against 72.1% of those with higher values.
We also observed that no patient with NT-proBNP values below 2,000 pg/ml died over the 90-day follow-up period.
Literature data document the usefulness of BNP determination for prognosis stratification. The cut-off point varies according to the severity of the cases in the population studied. The cut-off point in our study was quite high, since our population consisted of patients with extremely severe conditions in whom cardiac compensation was difficult to achieve. This is a population that merits attention, with many potential candidates for cardiac transplantation. We consider values above 6,000 pg/ml strong indicators of the need to ponder this possibility.
Knowledge of NT-proBNP levels allowed us to foresee which patients would have the worst disease progression. NT-proBNP determination is an easily performed test that proved to be an excellent prognosis marker for advanced HF patients.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Antonio Carlos Pereira Barretto Rua Piave, 103 05620-010 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 08/05/05
Accepted on 03/17/06