abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil mHKnmfNvWnQqkg78BfKys9J 00004 S0066-782X2006001500004 S0066-782X(06)08700204 10.1590/S0066-782X2006001500004 Artigos Originais Espessamento médio-intimal da carótida e função endotelial na doença arterial coronariana Chequer Graziela Nascimento Bruno Ramos Navarro Túlio Pinho Falqueto Eduardo Belisário Alencar Maria Clara N. Miranda Márcio Cristiano R. de Mandil Ari Saad Jamil Abdalla Fonseca Cirilo Ribeiro Antônio Luiz Pinho Minas Gerais Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Brazil Belo Horizonte MG Hospital Felício Rocho Hospital Socor 08 2006 87 2 84 90 04 05 2005 10 04 2005 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Investigar uma correlação entre o teste de reatividade da artéria braquial (BART) e o espessamento médio-intimal (EMI) da carótida em uma população de pacientes com doença arterial coronariana, assim como avaliar uma correlação do BART e do EMI da carótida com a gravidade da doença arterial coronariana demonstrada através da coronariografia. MÉTODOS: Quarenta e dois pacientes (idade: 60,7 ± 9,2 anos, 66,7% do sexo masculino) com doença arterial coronariana por coronariografia foram estudados. A função endotelial foi avaliada de modo não-invasivo através do BART, quando foi medido o porcentual de dilatação mediada pelo fluxo (%DMF). O EMI de carótida foi avaliado por meio de ultra-som vascular. RESULTADOS: A média de %DMF foi de 4,7 ± 3,6 e a média de EMI de carótida foi de 1,08 ± 0,23 mm. As medidas do EMI de carótida e do %DMF apresentaram correlação estatisticamente significativa, com coeficiente de Spearman de -0,315, valor p = 0,042, demonstrando que valores menores de %DMF se correlacionaram a um maior EMI de carótida. Não houve correlação entre %DMF, EMI e a gravidade das lesões; CONCLUSÃO: A presença de uma correlação entre o %DMF e o EMI da carótida demonstra a concomitância de alterações vasculares funcionais e anatômicas na doença arterial coronariana, independentemente da gravidade das lesões ateroscleróticas.

 Função endotelial carótida doença coronariana aterosclerose 28 09 2006

ARTIGO ORIGINAL

Espessamento médio-intimal da carótida e função endotelial na doença arterial coronariana

Graziela Chequer; Bruno Ramos Nascimento; Túlio Pinho Navarro; Eduardo Belisário Falqueto; Maria Clara N. Alencar; Márcio Cristiano R. de Miranda; Ari Mandil; Jamil Abdalla Saad; Cirilo Fonseca; Antônio Luiz Pinho Ribeiro

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da UFMG, Hospital Socor e Hospital Felício Rocho - Belo Horizonte, MG

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Investigar uma correlação entre o teste de reatividade da artéria braquial (BART) e o espessamento médio-intimal (EMI) da carótida em uma população de pacientes com doença arterial coronariana, assim como avaliar uma correlação do BART e do EMI da carótida com a gravidade da doença arterial coronariana demonstrada através da coronariografia.

MÉTODOS: Quarenta e dois pacientes (idade: 60,7 ± 9,2 anos, 66,7% do sexo masculino) com doença arterial coronariana por coronariografia foram estudados. A função endotelial foi avaliada de modo não-invasivo através do BART, quando foi medido o porcentual de dilatação mediada pelo fluxo (%DMF). O EMI de carótida foi avaliado por meio de ultra-som vascular.

RESULTADOS: A média de %DMF foi de 4,7 ± 3,6 e a média de EMI de carótida foi de 1,08 ± 0,23 mm. As medidas do EMI de carótida e do %DMF apresentaram correlação estatisticamente significativa, com coeficiente de Spearman de -0,315, valor p = 0,042, demonstrando que valores menores de %DMF se correlacionaram a um maior EMI de carótida. Não houve correlação entre %DMF, EMI e a gravidade das lesões;

CONCLUSÃO: A presença de uma correlação entre o %DMF e o EMI da carótida demonstra a concomitância de alterações vasculares funcionais e anatômicas na doença arterial coronariana, independentemente da gravidade das lesões ateroscleróticas.

Palavras-chave: Função endotelial, carótida, doença coronariana, aterosclerose.

A disfunção endotelial tem importante papel na formação da placa e no curso clínico da aterosclerose. O espessamento médio-intimal (EMI) da carótida é uma alteração vascular precoce, que precede a formação da placa. Entretanto, a correlação entre estes parâmetros na doença arterial coronariana não está definida.

A doença arterial coronariana persiste como a principal causa de óbito em todo o mundo. Sabe-se hoje que o endotélio tem participação central na patogênese da aterosclerose, deflagrando uma resposta inflamatória que é a responsável pela formação e instabilização da placa aterosclerótica, com influência direta no curso clínico desta e de outras doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial e insuficiência cardíaca.

Até o início da década de 1990, a função endotelial era avaliada de modo invasivo, através da injeção intraco­ronária de acetilcolina1. Em 1992, Celermajer e cols.2 padronizaram o teste de reatividade da artéria braquial (brachial artery reactivity test – BART), quando a função endotelial foi avaliada de modo simples por meio de ultra-som vascular.

O espessamento médio-intimal vascular corresponde a um estágio inicial da aterosclerose, precedendo a formação da placa. A ultra-sonografia da artéria carótida permite facilmente essa medida, e a presença e a gravidade do espessamento médio-intimal carotídeo têm sido correlacionadas à aterosclerose coronariana3,4.

Embora a presença de disfunção endotelial e o espessamento médio-intimal da carótida tenham valor prognóstico bem demonstrado como preditores independentes de eventos cardiovasculares futuros (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e óbito), o valor desses métodos como indicadores de possível doença arterial coronariana não está definido e seu emprego clínico permanece incerto.

O objetivo principal deste estudo foi investigar uma correlação entre o teste de reatividade da artéria braquial (BART) e espessamento médio-intimal da carótida em uma população de pacientes com doença arterial coronariana. Como objetivo secundário, investigamos uma correlação entre esses dois testes e a gravidade das lesões ateroscleróticas detectadas pela angiografia coronariana.

MÉTODOS

A amostra foi constituída por pacientes encaminhados ao laboratório de Hemodinâmica dos Hospitais Felício Rocho e Socor, em Belo Horizonte, Minas Gerais, no período de março de 2002 a março de 2003. A solicitação da coronariografia foi feita pelo médico assistente, indicada para esclarecimento de dor torácica ou isquemia comprovada em um método funcional (teste ergométrico, cintilografia miocárdica ou ecocardiograma de estresse). Os pacientes foram selecionados consecutivamente logo após a realização de coronariografia eletiva. Foram incluídos todos os pacientes que apresentaram evidência de qualquer grau de obstrução luminal. Os critérios de exclusão foram: coronariografia normal (artérias coronárias lisas); diagnóstico de síndrome coronariana aguda (angina instável ou infarto agudo do miocárdio) nos sete dias anteriores ao exame; evidência clínica ou laboratorial de qualquer doença crônica como hepatopatia, valvopatias, insuficiência cardíaca, doenças da tireóide, insuficiência renal crônica com creatinina sérica > 2,0 mg%, doenças do tecido conjuntivo e neoplasias.

Após assinatura do termo de consentimento esclarecido os pacientes foram encaminhados ao Ambulatório Bias Fortes, do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, para preenchimento do protocolo da pesquisa, com avaliação do quadro clínico e dos fatores de risco para doença coronariana.

Tabagismo foi definido como hábito de fumar nos últimos três meses. Dislipidemia foi definida como níveis séricos de colesterol LDL superiores a 160 mg% e herança para doença arterial coronariana como a presença de pelo menos um familiar em primeiro grau com diagnóstico da doença ou morte súbita, numa idade inferior a 55 anos no caso do sexo masculino, e 65 anos no caso do sexo feminino. Hipertensão arterial sistêmica foi considerada segundo informação do paciente ou uso de medicação anti-hipertensiva. A presença do diabetes mellitus foi definida segundo informação do paciente, uso de hipoglicemiante oral e/ou insulina ou através de valores de glicemia de jejum (mínimo de dois valores superiores a 126 mg%).

Todos os pacientes foram encaminhados ao laboratório vascular no Ecograf, núcleo de medicina diagnóstica em Belo Horizonte, para realização do teste de função endotelial e ultra-sonografia das carótidas.

Procedimentos específicos - coronariografia e ventricu­lografia esquerda - A coronariografia foi analisada de forma subjetiva por dois cardiologistas intervencionistas independentes. Em caso de discordância, foi feita a avaliação por um terceiro especialista. Denominaram-se irregularidades parietais lesões com comprometimento do diâmetro luminal menor que 50%. Os resultados foram analisados nos pacientes com lesões < 50%, lesões entre 50% e 70% e lesões > 70%.

Teste de função endotelial através da dilatação da artéria braquial mediada pelo fluxo - O teste de reatividade da artéria braquial foi realizado conforme descrição original por Celermajer e cols.2; medicamentos com ação na função endotelial foram previamente suspensos. Bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos e inibidores da enzima conversora de angiotensina foram suspensos 24 horas antes da realização do teste. Betabloqueadores foram suspensos 48 horas antes. Todos os testes foram realizados no período da manhã e após um intervalo de jejum mínimo de 8 horas.

O paciente permaneceu em repouso, em decúbito dorsal durante 10 minutos antes do teste. O diâmetro da artéria braquial foi mensurado por meio de ultra-som vascular, utilizando-se transdutor linear com freqüência de 7,0 MHz, em equipamento ASPEN (Acuson, Mountain View, Califórnia – USA). As imagens foram obtidas em repouso, durante hiperemia reativa, novamente em repouso e após administração de nitroglicerina sublingual.

Com o transdutor posicionado 2 a 15 cm acima da fossa cubital foi feita a medida do diâmetro da artéria braquial (em mm) em condições basais. Em seguida, foi realizada a insuflação de um manguito pneumático posicionado 5 cm abaixo da fossa cubital, a 250 mmHg, durante 5 minutos, para que se produzisse isquemia distal. Sessenta segundos após a desinsuflação do manguito foi feito o registro de imagens em um estado de hiperemia reativa. Após 15 minutos de espera foi administrada nitroglicerina 400 µcg sublingual e, 4 minutos após, foi feito o último registro do diâmetro arterial. A variação do diâmetro arterial no repouso e após hiperemia reativa foi expressa como o porcentual de dilatação mediada pelo fluxo (%DMF). Foram obtidas as médias de quatro medidas em cada situação: basal, após hiperemia reativa e após nitroglicerina. Todas as imagens foram realizadas por um mesmo examinador, que se encontrava cego em relação ao quadro clínico e ao resultado da coronariografia.

Medida do espessamento médio-intimal da carótida - A medida do espessamento médio-intimal da carótida foi realizada conforme técnica descrita em estudos anteriores5,6, durante os 10 minutos iniciais de repouso, antes da realização do teste de reatividade da artéria braquial, pelo mesmo examinador. Foi utilizado o mesmo transdutor vascular descrito acima, posicionado longitudinalmente sobre a artéria carótida dos pacientes, bilateralmente. Foi considerado para análise o maior dos valores obtidos nas duas carótidas, expresso em milímetros (mm).

Análise estatística - As variáveis quantitativas foram descritas pela média e desvio-padrão. Variáveis qualitativas foram descritas por freqüência e porcentagem. A correlação entre o percentual de DMF, o espessamento médio-intimal das carótidas e a gravidade das lesões ateroscleróticas por coronariografia foi obtida pelo coeficiente de correlação de Spearman (rs), já que a distribuição das variáveis não foi normal. Os resultados foram considerados significantes quando o valor de p < 0,05.

O presente estudo representa um subestudo de um projeto mais amplo, e o cálculo amostral para tal projeto foi feito considerando-se sempre o erro alfa de 0,05 e o erro beta de 0,20. Considerando-se que o tamanho amostral foi determinado a priori, a potência deste presente estudo foi estimada em 74,8% para um erro a de 0,05, conforme software "PS Power and Sample Size Calculation" (Dupont and Plummer, 1997, disponível no site http://www.mc.vanderbilt.edu/prevmed/ps.htm).

Aspectos éticos - Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento esclarecido. O estudo foi conduzido respeitando-se as normas da resolução 196/96 sobre pesquisa envolvendo seres humanos publicada pelo Ministério da Saúde/Conselho Nacional de Saúde, e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas.

Objetivos - O objetivo principal deste estudo foi investigar uma correlação entre o BART e espessamento médio-intimal da carótida em uma população de pacientes com um largo espectro de doença arterial coronariana, demonstrada objetivamente por meio de cineangiocoronariografia.

Um objetivo secundário foi avaliar uma correlação da disfunção endotelial e do espessamento médio-intimal da carótida com a gravidade da doença arterial coronariana expressa pelo grau de obstrução luminal (em %) determinada por uma placa aterosclerótica.

RESULTADOS

Foram avaliados 42 pacientes. A média de idade foi de 60,7 ± 9,2 anos, sendo 66,7% do sexo masculino. A hipertensão arterial esteve presente em 35 (83,3%) dos pacientes, e a dislipidemia em 14 (33,3%) pacientes (tab. 1).

Quadro clínico - A dor torácica atípica esteve presente em 19 (45,2%) dos pacientes, tendo sido o quadro clínico mais freqüente, seguido da angina estável, presente em 12 (28,6%) deles. Seis (14,3%) dos pacientes eram assintomáticos (tab. 1).

Coronariografia - Com relação à extensão da doença coronariana, 12 (28,6%) pacientes apresentavam apenas irregularidades parietais coronarianas, 5 (11,9%) tinham lesões entre 50% e 70% e 25 (59,5%) tinham lesões > 70%. Dos pacientes com doença arterial coronariana e pelo menos uma lesão > 50%, 10 (23,8 %) eram uniarteriais, 8 (19,0%) eram biarteriais e 10 (23,8%) eram triarteriais. Dezesseis (38,1%) pacientes apresentavam algum déficit segmentar avaliado pela ventriculografia. A concordância entre os cardiologistas intervencionistas que fizeram a análise das coronariografias foi avaliada pelo método de Kappa, com índice de 81,1 ± 8,5%.

Função endotelial - A média do porcentual de vasodila­tação após administração de nitroglicerina sublingual foi de 9,6 ± 4,2. Sexo e idade não apresentaram correlação com %DMF (r = -0,280, p = 0,07 e r = -0,088, p = 0,57, respectivamente). O grau de obstrução coronariana também não se correlacionou com %DMF (r = -0,008, p = 0,96). A média de %DMF na população estudada foi de 4,7 ± 3,6. As figuras 1 e 2 mostram as imagens do BART de um dos pacientes do estudo. Houve um %DMF de 12, o que traduz uma função endotelial normal.

Espessamento médio-intimal de carótida - A média do espessamento médio-intimal foi de 1,08 ± 0,23 mm (fig. 2). A medida do espessamento médio-intimal de carótida não apresentou correlação com sexo e idade (r = -0,099, p = 0,53 e r = 0,278, p = 0,074, respectivamente). A gravidade da doença coronariana (grau de obstrução) também não se correlacionou com o espessamento médio-intimal de carótida (r = -0,063, p = 0,69).

Correlação entre %DMF e espessamento médio-intimal de carótida - As medidas do espessamento médio-intimal de carótida e do %DMF apresentaram correlação estatisticamente significativa, com coeficiente de Spearman de -0,315, valor p = 0,042 (fig. 3). Quando avaliamos essa correlação de outro modo, considerando o espessamento médio-intimal da carótida como uma variável binária e presente se > 1,0 mm, observamos que idade e sexo permaneceram sem correlação com o espessamento médio-intimal, mas, de modo concordante com a análise anterior, o %DMF foi de 6,0 ± 3,7 nos 18 pacientes sem espessamento médio-intimal e 3,7 ± 3,3 nos 24 pacientes com essa alteração, diferença estatisticamente significativa, com valor p = 0,04 (tab. 2).

DISCUSSÃO

O estudo da doença arterial coronariana em suas fases mais iniciais, subclínicas, tem sido motivo de interesse crescente. A importância da disfunção endotelial como preditor independente de eventos cardiovasculares foi bem demonstrada em estudos anteriores7-9. Do mesmo modo, a presença do EMI carotídeo está relacionada à ocorrência de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico, com um risco relativo entre 2 e 610.

A importância desses testes no diagnóstico precoce da doença aterosclerótica, contudo, permanece indefinida. Schroeder e cols.11 estudaram o valor do teste de reatividade da artéria braquial no rastreamento da doença arterial coronariana em 122 pacientes que foram encaminhados para realização de coronariografia e estabeleceram uma comparação com outros métodos diagnósticos, como a presença de dor torácica anginosa, o teste ergométrico em esteira e a cintilografia miocárdica. Esses autores definiram um ponto de corte através da curva ROC, encontrando o valor de %DMF < 4,5 como de maior sensibilidade e especificidade para se predizer a doença coronariana. A sensibilidade do teste foi de 71,3% e a especificidade, de 81,0%. A maior sensibilidade foi da cintilografia miocárdica (100,0%), seguida da presença de dor anginosa (95,1%) e do teste ergométrico (82,4%). Em relação à especificidade dos testes, os valores para o teste ergométrico foram de 57,1% e para a presença de angina, de 23,8%. Os dados acima demonstram um bom valor diagnóstico do teste de reatividade da artéria braquial em termos de sensibilidade e especificidade e os autores sugeriram que o teste pode ter, no futuro, aplicação no rastreamento na doença arterial coronariana, mas deve-se considerar a possibilidade de viés causado pela seleção dos pacientes neste estudo.

Embora o BART venha sendo empregado em vários estudos, não há um consenso quanto a um valor de referência para o porcentual de DMF que definiria a disfunção endotelial. Na maior parte dos estudos, o teste é descrito em grupos diferentes de pacientes, com valores que são comparados entre si, sem o objetivo de se definir a presença ou não da disfunção endotelial a partir de determinado porcentual de DMF. Em 2001 foi publicada uma diretriz para a realização do BART com orientações importantes a respeito da metodologia adequada, mas sem trazer um valor de porcentagem de DMF que definisse a disfunção endotelial12. Em nossa amostra de pacientes com largo espectro de doença arterial coronariana, a média do porcentual de DMF de 4,7 ± 3,6 foi reduzida, fato esperado considerando-se o papel do endotélio como evento inicial da aterogênese. Esse valor está um pouco abaixo daqueles encontrados por outros autores estudando a função endotelial em pacientes com doença demonstrada à coronariografia. Chan e cols.13 encontraram média de porcentual de DMF de 5,9 ± 3,8. É interessante salientar que o valor encontrado em nosso estudo de 4,7 ± 3,6 é muito inferior aos valores médios encontrados em indivíduos hígidos e sem fatores de risco para doença aterosclerótica, entre 8,2 ± 3,1 e 21,1 ± 2,02,14,15. Em estudo conduzido por nosso grupo e publicado em 2003, encontramos um porcentual de DMF de 8,9 ± 5,7 estudando 26 indivíduos com coronárias normais16.

Não houve correlação entre o %DMF e a gravidade da doença coronariana quanto ao grau de obstrução das lesões ateroscleróticas, como também demonstrado por Enderle e cols.17 mas em contraste com Neunteufl e cols.15. Diferenças demográficas, como porcentual de pacientes sintomáticos, diabéticos, hipertensos, dislipidêmicos ou tabagistas, podem ter determinado esses resultados discrepantes. Os critérios empregados para definir a gravidade da doença coronariana diferem nos estudos. Neunteufl e cols. estratificaram os pacientes em maior número de subgrupos de acordo com o grau de obstrução das lesões ateroscleróticas: < 30, 30-50, 50-70, 70-90, 90-99 e 100%, enquanto a estratificação que empregamos constituiu-se de apenas três subgrupos: < 50%, entre 50% e 70% e > 70%.

Ainda de maior importância, é preciso considerar que em todos os estudos a gravidade da doença arterial coronariana foi estabelecida levando-se em consideração apenas o grau de obstrução luminal determinado de modo subjetivo. Embora a concordância interobservadores tenha sido satisfatória em nosso estudo, com índice de Kappa superior a 80%, a angiografia coronária quantitativa computadorizada permitiria uma avaliação mais apropriada e uma comparação entre os estudos, eliminando a subjetividade do cardiologista intervencionista e a variação interobservador. Outras características angiográficas, como o número de lesões significativas por vaso, que traduziriam uma doença mais difusa, poderiam ser empregadas, mas não há consenso ou normatização a esse respeito. A coronariografia foi utilizada em nosso estudo e pelos demais autores como o padrão de referência na definição da doença arterial coronariana, conceito que vem sendo discutido após a introdução do ultra-som intracoronariano.

A média do espessamento médio-intimal nessa amostra estudada foi de 1,08 ± 0,23 mm. Esse valor elevado é esperado e está em concordância com o comprometimento já estabelecido no leito coronariano. Em contraste com Enderle e cols.17, não houve correlação entre o espessamento médio-intimal arterial e o grau de obstrução coronariana, mas as mesmas observações quanto à definição de gravidade da doença discutidas acima devem ser consideradas.

A correlação entre o porcentual de DMF e espessamento médio-intimal da carótida foi avaliada em poucos estudos, sempre com amostra reduzida de pacientes. O coeficiente de correlação negativo entre %DMF e espessamento médio-intimal de carótida demonstra que, nesse grupo de pacientes, valores menores de porcentual de DMF se correlacionaram com um maior espessamento médio-intimal (r = -0,315, p = 0,042). Esses dados estão de acordo com o que demonstraram Enderle e cols.17 em um grupo de pacientes com alta suspeição de doença coronariana (r = -0,317, p = 0,0004). Campuzano e cols.18, estudando um grupo de 39 pacientes com fatores de risco para aterosclerose e 13 pacientes sem esses fatores, encontraram diferença no %DMF entre os grupos (2,77 ± 2,57 x 11,98 ± 4,61%, valor p < 0,01), bem como diferença nos valores de EMI (0,85 ± 0,24 x 0,57 ± 0,14 mm, valor p = 0,001), também com uma correlação inversa entre estas variáveis (r = -0,357; p < 0,01). Juonala e cols.19, estudando adultos entre 24 e 39 anos, sem evidência de DAC, da mesma forma, encontraram correlação negativa e significativa entre %DMF e EMI em análise multivariada (r = -0,34, p = 0,001); além disso, o número de fatores de risco se correlacionou com o EMI em pacientes com menor %DMF. Nos demais estudos a avaliação da correlação dos dois métodos foi feita em pacientes hipertensos e não coronariopatas. Ghiadoni e cols.5 avaliaram a função endotelial e o espessamento médio-intimal da carótida em 44 pacientes hipertensos e 30 indivíduos normotensos e encontraram correlação inversa entre os dois testes apenas no grupo de hipertensos (r = -0,68, p = 0,0003). Resultados diferentes foram relatados por Barenbrock e cols.6, que não encontraram correlação significativa entre a função endotelial e o espessamento médio-intimal arterial estudando pacientes hipertensos nunca tratados, sem evidência de doença coronariana (r = -0,17, p = 0,32). A tabela 3 traz uma revisão dos resultados dos principais estudos que avaliaram essas questões discutidas. Estudos subseqüentes são necessários para se determinar se existe relação entre essas alterações vasculares (disfunção endotelial e EMI) e a gravidade da doença arterial coronariana.

CONCLUSÃO

Neste estudo, a presença de uma correlação entre o porcentual de dilatação mediada pelo fluxo e o espessamento médio-intimal da carótida sugere a concomitância de alterações funcionais e anatômicas na doença arterial coronariana. Não encontramos uma correlação entre essas alterações vasculares (disfunção endotelial e espessamento médio-intimal) e a gravidade das lesões ateroscleróticas detectadas pela angiografia coronariana. A importância clínica desses métodos permanece indeterminada. Uma melhor padronização dos testes, estudos com maior amostra e diferentes critérios de seleção podem, no futuro, situar essa avaliação do dano vascular inicial no contexto da prevenção, diagnóstico e estratificação de risco da doença aterosclerótica.

Graziela Chequer

Rua Montes Claros, 475/702

30310-370 – Belo Horizonte, MG

E-mail:

grazichequerr@hotmail.com

Recebido em 10/04/05

Aceito em 04/05/05

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OBJECTIVE: To investigate the correlation between the endothelial function and the carotid intimal-medial thickening (IMT) in a population of patients with coronary artery disease, as well as that between the endothelial function and carotid IMT with the severity of the coronary lesions. METHODS: Forty-three patients aged 60.5±9.2 years, (67.4% males) with coronary artery disease at the coronariography were studied. Endothelial function was assessed using the brachial artery reactivity test (BART), which measured the percentage of flow-mediated dilatation (%FMD). The carotid IMT was evaluated through vascular ultrasound. RESULTS: The mean %FDM was 4.7 ± 3.6 and the mean carotid IMT was 1.08 ± 0.23 mm. The carotid MIT and %FMD measurements showed a statistically significant correlation, with Spearman’s coefficient of 0.315, p= 0.042, demonstrating that lower %FMD values corresponded to an increased carotid IMT (r = -0.315, p = 0.042). There was no correlation between %FMD or IMT and the severity of coronary lesions. CONCLUSIONS: The presence of a correlation between carotid IMT and %FMD demonstrates a concomitance of anatomical and functional vascular alterations in coronary artery disease, regardless of the severity of the atherosclerotic lesions.

 Endothelial function carotid coronary disease atherosclerosis

ORIGINAL ARTICLE

Carotid intimal-medial thickening and endothelial function in coronary artery disease

Graziela Chequer; Bruno Ramos Nascimento; Túlio Pinho Navarro; Eduardo Belisário Falqueto; Maria Clara N. Alencar; Márcio Cristiano R. de Miranda; Ari Mandil; Jamil Abdalla Saad; Cirilo Fonseca; Antônio Luiz Pinho Ribeiro

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da UFMG, Hospital Socor e Hospital Felício Rocho - Belo Horizonte, MG - Brazil

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ABSTRACT

OBJECTIVE: To investigate the correlation between the endothelial function and the carotid intimal-medial thickening (IMT) in a population of patients with coronary artery disease, as well as that between the endothelial function and carotid IMT with the severity of the coronary lesions.

METHODS: Forty-three patients aged 60.5±9.2 years, (67.4% males) with coronary artery disease at the coronariography were studied. Endothelial function was assessed using the brachial artery reactivity test (BART), which measured the percentage of flow-mediated dilatation (%FMD). The carotid IMT was evaluated through vascular ultrasound.

RESULTS: The mean %FDM was 4.7 ± 3.6 and the mean carotid IMT was 1.08 ± 0.23 mm. The carotid MIT and %FMD measurements showed a statistically significant correlation, with Spearman’s coefficient of 0.315, p= 0.042, demonstrating that lower %FMD values corresponded to an increased carotid IMT (r = -0.315, p = 0.042). There was no correlation between %FMD or IMT and the severity of coronary lesions.

CONCLUSION: The presence of a correlation between carotid IMT and %FMD demonstrates a concomitance of anatomical and functional vascular alterations in coronary artery disease, regardless of the severity of the atherosclerotic lesions.

Key words: Endothelial function, carotid, coronary disease, atherosclerosis.

Endothelial dysfunction has an important role in plaque formation and the clinical course of atherosclerosis. The intimal-medial thickening (IMT) of the carotid is an early vascular alteration that precedes plaque formation. However, the correlation between these parameters in coronary artery disease is yet to be defined.

Coronary artery disease persists as the main cause of death worldwide. It is currently known that the endothelium has a vital participation in the pathogenesis of atherosclerosis, triggering an inflammatory response that is responsible for the atherosclerotic plaque formation and instability, with a direct influence on the clinical course of atherosclerosis and other cardiovascular diseases, such as arterial hypertension and cardiac failure.

Until the beginning of the 90s, endothelial function was evaluated through invasive methods, with the intracoronary injection of acetylcholine1. In 1992, Celermajer et al2 standardized the brachial artery reactivity test (BART) , in which the endothelial function is assessed through a simple vascular ultrasonographic examination.

The vascular intimal-medial thickening (IMT) corres­ponds to the initial stage of atherosclerosis, preceding plaque formation. The ultrasonography of the carotid artery allows IMT to be easily measured, and the presence and severity of the carotid intimal-medial thickening have been correlated to coronary atherosclerosis3,4.

Although the presence of endothelial dysfunction and carotid intimal-medial thickening have a prognostic value that has been well demonstrated as independent predictors of future cardiovascular events (acute myocardial infarction, stroke and death), the value of these methods as indicators of possible coronary artery disease is yet to be defined and remains unclear.

The main objective of this study was to investigate a correlation between the brachial artery reactivity test (BART) and carotid intimal-medial thickening (IMT) in a population of patients with coronary artery disease. As a secondary objective, we investigated a correlation between these two tests and the severity of the atherosclerotic lesions detected by coronary angiography.

METHODS

The sample consisted of patients referred to the Laboratory of Hemodynamics of the Felício Rocho and Socor Hospitals, in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil, between March 2002 and March 2003. The coronary angiography was requested by the assistant physician, in order to investigate thoracic pain or ischemia detected through a functional test (ergometric stress test, myocardial scintillography or stress echocardiogram (STRESS ECHO)).

The patients were selected consecutively immediately after undergoing the elective coronary angiography. All patients who presented evidence of any degree of luminal obstruction were included.

The exclusion criteria were: normal coronary angio­graphy (smooth coronary arteries); diagnosis of acute coronary syndrome (unstable angina or acute myocardial infarction) within seven days prior to the examination; clinical or laboratory evidence of any chronic disease such as hepatopathies, valvopathies, cardiac failure, thyroid disease, chronic renal failure with serum creatinine > 2.0 mg%, conjunctive tissue diseases and neoplasias.

After signing the written informed consent, the patients were referred to the Bias Fortes Outpatient Clinic, from Hospital das Clinicas of the Federal University of Minas Gerais, in order to fill out the research protocol, along with the assessment of the clinical picture and risk factors for coronary disease.

Smoking was defined as the habit of smoking during the previous three months. Dyslipidemia was defined as serum LDL cholesterol levels > 160 mg/dL and hereditary factor for coronary artery disease, such as the presence of at least one first-degree relative with a diagnosis of the disease or sudden death, at an age younger than 55 yrs in the male sex and 65 yrs in the female sex. Systemic arterial hypertension was considered according to the information provided by the patient or use of anti-hypertensive medication. The presence of diabetes mellitus was defined according to the information provided by the patient, use of oral hypoglycemic drugs and/or insulin or through fasting glycemia levels (minimum of two measurements above 126 mg/dL).

All patients were refereed to the vascular laboratory of Ecograf, a Diagnostic Medicine Group in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil, in order to undergo the endothelial function test and carotid ultrasonography.

Specific procedures - coronary angiography and left ventricle angiography - The coronary angiography was analyzed subjectively by two independent interventionist cardiologists. In case of discordance, a third specialist was called in for another evaluation. Lesions with a compromised luminal diameter < 50% were called parietal irregularities. The results were analyzed in patients with lesions < 50%, lesions between 50% and 70% and lesions > 70%.

Endothelial function test through the flow-mediated dilatation of the brachial artery - The brachial artery reactivity test (BART) was performed according to the original description by Celemajer et al2; drugs with effect on the endothelial function were discontinued prior to the test. Calcium channel blockers, nitrates and angiotensin-converting enzyme inhibitors were withdrawn 24 hours before the test. Beta blockers were withdrawn 48 hrs before the test. All tests were carried out in the morning and after a minimum fasting period of 8 hours.

The patient remained in a resting position, in dorsal decubitus, for 10 minutes prior to the test. The diameter of the brachial artery was measured through a vascular ultrasound, using a linear transducer with a 7.0 MHz frequency in an ASPEN equipment (Acuson, Mountain View, California – USA). The images were obtained during resting, during reactive hyperemia, again during resting and after the administration of sublingual nitroglycerin.

With the transducer positioned 2 to 15 cm above the cubital fossa, the measurement of the diameter of the brachial artery was performed (in mm) in basal conditions. Next, the insufflation of a pneumatic cuff positioned 5 cm below the cubital fossa at 250 mmHg for 5 minutes was carried out, in order to produce distal ischemia. Sixty seconds after cuff desufflation, the recording of images in a state of reactive hyperemia was performed. After 15 minutes of wait, 400 mcg of sublingual nitroglycerin was administrated and 4 minutes later, the last recording of arterial diameter was performed. The variation of arterial diameter during resting and after reactive hyperemia was expressed as the percentage of flow-mediated dilatation (%FMD). The means of four measurements in each situation were obtained: basal, after reactive hyperemia, and after nitroglycerin. All images were obtained by the same examiner, who was blinded for the clinical picture and the coronary angiography results.

Measurement of the carotid intimal-medial thickening (IMT) - The measurement of the carotid intimal-medial thickening was performed according to the technique described in previous studies5,6, during the initial 10 minutes of the resting period, before the brachial artery reactivity test was performed, by the same examiner. The same vascular transducer described above was used, by positioning it longitudinally on the patient’s carotid artery, bilaterally. The highest of the values obtained from both carotids, expressed in millimeters (mm) was considered for analysis.

Statistical analysis - The quantitative variables were described by means and standard deviations. Qualitative variables were described by frequency and percentage. The correlation between the %FMD, carotid intimal-medial thickening and the severity of atherosclerotic lesions by coronary angiography was obtained through the Spearman’s rank correlation coefficient (rs), as the distribution of the variables was not normal. The results were considered significant when p< 0.05.

The present study represents a sub-study of a broade project, and the sample calculation for such project was carried out considering an alpha error of 0.05 and a beta error of 0.20. Considering that the sample size was determined a priori, the power of this study was estimated at being 74.8% for an alpha error of 0.05, according to the PS Power and Sample Size Calculation Software (Dupont and Plummer, 1997, available at http://www.mc.vanderbilt.edu/prevmed/ps.htm).

Ethical aspects - All patients signed a written informed consent prior to the study. The study was carried out according to the norms in the 196/96 resolutions on research involving human beings published by the Health Ministry and National Council of Health, and approved by the Ethics Committee on Research of Hospital das Clinicas of the University of São Paulo School of Medicine.

Objectives - The main objective of this study was to investigate a correlation between BART and carotid intimal-medial thickening in a population of patients with an ample spectrum of coronary artery disease, demonstrated objectively through a cineangiocoronarygraphy.

A secondary objective was to evaluate a correlation between the endothelial function and the carotid intimal-medial thickening with the severity of the coronary artery disease expressed by the degree of luminal obstruction (in %), determined through an atherosclerotic plaque.

RESULTS

Forty-two patients were assessed with 66.7% of them being males. Mean age was 60.7 ± 9.2 yrs, arterial hypertension was present in 35 (83.3%) of the patients and dyslipidemia in 14 (33.3%) of them (Table I).

Clinical picture - Atypical thoracic pain was present in 19 (45.2%) of the patients, being the most frequent clinical picture, followed by stable angina in 12 patients (28.6%). Six patients (14.3%) were asymptomatic (Table I).

Coronary angiography - Regarding the extension of coronary disease, 12 (28.6%) of the patients presented just parietal coronary alterations, 5 (11.9%) had lesions between 50% and 70% and 25 (59.5%) had lesions > 70%. Of the patients with coronary artery disease and at least one lesion >50%, 10 (23.8%) were uniarterial lesions, 8 (19.0%) were biarterial and 10 (23.8%) were triarterial lesions. Sixteen patients (38.1%) presented some segmental deficit assessed by ventriculography. The concordance among the interventionist cardiologists who performed the coronary angiographies was evaluated through Kappa method, with an 81.1 ± 8.5% rate.

Endothelial function - The mean of the percentage of vasodilation after the administration of sublingual nitroglycerin was 9.6 ± 4.2. Gender and age did not present a correlation with %FMD (r = -0.280, p = 0.07 and r = -0.088, p = 0.57, respectively).

The degree of coronary obstruction did not correlate with %FMD either (r = -0.008, p = 0.96). The mean of % FMD in the studied population was 4.7 ± 3.6. Figures 1 and 2 show BART images of one of the patients from the study group. There was a %FMD of 12, which represents normal endothelial function.

Carotid intimal-medial thickening - The mean of the carotid intimal-medial thickening was 1.08 ± 0.23 mm (Fig. 2). The measurement of the carotid intimal-medial thickening did not show a correlation with gender and age (r = -0.099, p = 0.53 and r = 0.278, p = 0.074, respectively). The severity of coronary artery disease (degree of obstruction) did not correlate with the carotid intimal-medial thickening either (r = -0.063, p = 0.69).

Correlation between %FMD and carotid intimal-medial thickening - The measurements of the carotid intimal-medial thickening and %FMD presented a statistically significant correlation, with Spearman’s coefficient of –0.315, p=0.042 (Fig.3). When we evaluate this correlation from another point of view, considering the carotid intimal-medial thickening as a binary variable and present if > 1.0 mm, we observe that age and gender still do not show a correlation with intimal-medial thickening, but in a concordant way with the previous analysis, %FMD was 6.0 ± 3.7 in the 18 patients without intimal-medial thickening, a statistically significant difference with a p value = 0.04 (Table II).

DISCUSSION

The study of coronary artery disease in its more initial, sub-clinical phases has been the object of increasing interest. The importance of endothelial dysfunction as an independent predictor of cardiovascular events has been well demonstrated in previous studies7-9. Similarly, the presence of carotid IMT is related to the occurrence of acute myocardial infarction and ischemic stroke, with a relative risk between 2 and 610.

The importance of these tests in the early diagnosis of atherosclerotic disease, however, remains indefinite. Schroeder and cols.11 studied the value of the brachial artery reactivity test in the screening of coronary artery disease in 122 patients who were referred to coronary angiography and established a comparison with other diagnostic methods, such as the presence of thoracic angina, the ergometric treadmill test and myocardial scintillography.

These authors defined a cutoff through the ROC curve, finding the value of %FMD < 4.5 as being the highest sensitivity and specificity value to predict coronary disease. The test sensitivity and specificity were 71.3% and 81.0%, respectively. The highest sensitivity was that of the myocardial scintillography (100%) followed by the presence of angina pain (95.1%) and the ergometric test (82.4%). Regarding the test specificity, the values for the ergometric test were 57.1% and for the presence of angina, 23.8%. The data above show a good diagnostic value for the brachial artery reactivity test in terms of sensitivity and specificity and the authors suggested that the test can have, in the future, a use in the screening of coronary artery disease, but one must consider the possibility of a bias caused by patient selection in this study.

Although BART has been employed in several studies, there is no consensus regarding a reference value for the %FMD that would define endothelial dysfunction. In most studies, the test is described in different groups of patients, with values that are compared to one another, without the objective to define the presence or absence of endothelial dysfunction from a certain %FMD on. In 2001, a guideline on the use of BART was published containing important directions regarding the adequate methodology, but without establishing a value of %FMD that would define endothelial function12.

In our sample of patients with a ample spectrum of coronary artery disease, the mean of %FMD of 4.7 ± 3.6 was decreased, which was expected considering the role of endothelium as an initial event of atherogenesis. This value is a little below those found by other authors while studying the endothelial function in patients with coronary disease demonstrated by coronary angiography. Chan and cols.13 found a mean of %FMD of 5.9 ± 3.8. It is important to emphasize that the value found in our study, 4.7 ± 3.6, is much lower than the mean values found in healthy individuals without risk factors for atherosclerotic disease, between 8.2 ± 3.1 and 21.1 ± 2.02,14,15.

In a study conducted by our group and published in 2003, we found a %FMD of 8.9 ± 5.7, studying 26 individuals with normal coronaries16.

There was no correlation between %FMD and the severity of coronary disease regarding the degree of obstruction of the atherosclerotic lesions, as also demonstrated by Enderle and cols.17, but in contrast with the results by Neunteufl and cols.15. Demographic differences, such as the percentage of symptomatic, diabetic, hypertensive, dyslipidemic, patients or smokers, might have determined these discrepant results. The criteria employed to define the severity of coronary disease differ among the studies. Neunteufl and cols stratified the patients in a larger number of subgroups according to the degree of obstruction of the atherosclerotic lesions: < 30, 30-50, 50-70, 70-90, 90-99 and 100%, whereas the stratification employed by us consisted of only 3 subgroups: < 50%, between 50% and 70% and > 70%.

Especially important is the need to consider that, in all studies, the severity of the coronary artery disease was established considering only the degree of luminal obstruction, in a subjective way. Although the interobserver concordance was satisfactory in our study, with a Kappa value > 80%, the computerized quantitative coronary angiography (QCA) would have allowed a more appropriate evaluation and a comparison among the studies, eliminating the interventionist cardiologist’s subjectivity and the interobserver variation. Other angiographic characteristics, such as the number of significant lesions by vessel, which would represent a more diffuse disease, could be employed, but there is no consensus or normative data regarding such use. The coronary angiography was used in our study and by the other authors as a reference pattern to define coronary artery disease, a concept that has been discussed after the introduction of intracoronary ultrasound.

Carotid intimal-medial thickening mean in this studied sample was 1.08 ± 0.23 mm. This elevated value is expected and is in accordance with the coronary involvement previously established on the bedside. In contrast with Enderle and cols.17, there was no correlation between the arterial intimal-medial thickening and the degree of coronary obstruction, but the same observations regarding the definition of disease severity discussed above must be considered.

The correlation between %FMD and carotid intimal-medial thickening has been evaluated in few studies, and always with a small sample of patients. The negative correlation coefficient between %FMD and carotid intimal-medial thickening shows that, in this group of patients, lower values of %FMD were correlated with a higher degree of intimal-medial thickening (r=-0.315, p= 0.042). These data are in accordance with those demonstrated by Enderle and cols.17 in a group of patients highly suspected of having coronary disease (r=-0.317, p= 0.0004). Campuzano and cols.18, studying a group of 39 patients with risk factors for atherosclerosis and 13 without those factors, found a difference in %FMD between the groups (2.77 ± 2.57 versus 11.98 ± 4.61%, p value < 0.01), as well as a difference in IMT values (0.85 ± 0.24 versus 0.57 ± 0.14 mm, p value = 0.001), in addition to an inverse correlation between these variables (r = -0.357; p < 0.01). Juonala et al19, studying adults between 24 and 39 yrs with no evidence of CAD, similarly found a negative and significant correlation between %FMD and IMT in a multivariate analysis (r = -0.34, p = 0.001); additionally, the number of risk factors correlated with IMT in patients with lower %FMD. In the remaining studies, the evaluation of the correlation of the two methods was carried out in hypertensive patients and not in those with coronaropathies. Ghiadoni et al.5 evaluated the endothelial function and carotid IMT in 44 hypertensive patients and 30 normotensive individuals and found an inverse correlation between the two tests in the hypertensive group, only (r = -0.68, p = 0.0003). Different results were reported by Barenbrock and et al6, who did not find a significant correlation between endothelial function and arterial IMT, when studying previously untreated hypertensive patients with no evidence of coronary disease (r = -0.17, p = 0.32). Table III shows a review of the outcomes of the main studies that evaluated these questions discussed here. Further studies are necessary to determine whether there is a correlation between these vascular alterations (endothelial dysfunction and IMT) and the severity of coronary artery disease.

CONCLUSION

In this study, the presence of a correlation between the percentage of flow-mediated dilation and carotid intimal-medial thickening suggests the concomitance of functional and anatomical alterations in coronary artery disease. We did not find a correlation between these vascular alterations (endothelial dysfunction and intimal-medial thickening) and the severity of atherosclerotic lesions detected at the coronary angiography. The clinical importance of these methods remains to be determined. A better test standardization, studies with larger sample sizes and different criteria of selection, might, in the future, allow situating the initial vascular damage evaluation in the context of prevention, diagnosis and stratification of atherosclerotic disease risk.

Potencial Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

REFERENCES

Graziela Chequer

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30310-370 – Belo Horizonte, MG - Brazil

E-mail:

grazichequerr@hotmail.com

Received on 04/10/05

Accepted on 05/04/05