Células da medula óssea e reparo cardíaco
Cardiovascular Research Institute, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY
A compreensão dos mecanismos pelos quais as células-tronco somáticas do adulto são capazes de melhorar a função cardíaca de pacientes com cardiopatia isquêmica tem importância biológica e clínica fundamentais1. Células progenitoras endoteliais (CPE) e células mononucleares derivadas de medula óssea (CMMO) foram administradas a pacientes com cardiopatia isquêmica aguda e crônica2. Essas intervenções produziram resultados positivos, documentando não apenas a viabilidade e segurança dessa abordagem terapêutica, mas também seus efeitos benéficos sobre o desempenho ventricular. O estudo publicado neste número da revista
A patologia da miocardiopatia chagásica difere significativamente da miocardiopatia pós-infarto4, caracterizando-se por fibrose miocárdica difusa e infiltrados celulares crônicos, compostos por linfócitos, plasmócitos e macrófagos, indicando a existência de um processo ativo em andamento com perda contínua de miócitos, ativação de células do tecido conjuntivo e deposição de colágeno. Essas anomalias estruturais do miocárdio dificultam ainda mais a interpretação da possível eficácia terapêutica das células de medula óssea (CMMO) na doença de Chagas.
Estudos experimentais realizados com modelo animal de miocardiopatia isquêmica levantaram uma série de questões relacionadas a diversas variáveis envolvidas no reparo cardíaco após transplante de CMMOs5,6. E esses fatores aplicam-se também ao tratamento da doença de Chagas. Eles incluem (a) o número de células terapeuticamente eficazes que são administradas, (b) a magnitude da morte celular e a sobrevivência das CMMOs no meio hostil da região lesada do coração, (c) a extensão da pega do enxerto de CMMO e, por fim, (d) o grau de crescimento e diferenciação das CMMOs que realizaram migração para o local a ser reparado (
Outra variável importantíssima das CMMOs é o seu nível de plasticidade, que é ditado por sua capacidade de adquirir características de outras linhagens celulares, como miócitos, células da musculatura lisa vascular e células endoteliais7.
Um aspecto importante é que as CMMOs injetadas podem contribuir indiretamente para a regeneração cardíaca ao liberar diversos peptídeos que exercem uma ação parácrina sobre o miocárdio8 e as células progenitoras cardíacas (CPCs)9. Esses mecanismos não são mutuamente excludentes e as células progenitoras da medula óssea podem participar direta e indiretamente do processo de reparo. Em todos os casos, entretanto, as células progenitoras têm de efetuar a migração até o miocárdio para realizar funções específicas. Esses processos biológicos dependem de uma boa interação entre as classes de célula progenitora e o microambiente tecidual10.
Embora o estudo clínico realizado por Vilas-Boas e cols. projete uma implicação sem precedentes da terapia de células-tronco no coração lesado3, as questões levantadas acima também terão de ser abordadas na doença de Chagas para que possamos compreender as bases biológicas da função das CMMOs na miocardiopatia.
Os mecanismos que norteiam a migração da célula-tronco no miocárdio ainda não foram totalmente elucidados. Pode ser necessária a existência de uma lesão cardíaca para que ocorra a migração e a pega do enxerto de células-tronco a longo prazo no miocárdio. Se o tecido não estiver lesado, o crescimento das células-tronco implantadas ficará em desvantagem em relação ao das células-tronco endógenas11. Tanto o processo de migração quanto a pega do enxerto dependem de uma boa interação entre as células progenitoras e o microambiente tecidual12,13. Classes celulares distintas podem estar diferentemente equipadas para efetuar a migração até o coração lesado. A eficiência da migração de CMMOs não-selecionadas e CMMOs enriquecidas com CD34 administradas na vasculatura coronariana dos pacientes difere em infartos ocorridos entre 5 e 10 dias14. Entre 50 e 75 minutos após a administração, apenas 1,3% a 2,6% de CMMOs não-selecionadas são encontradas no miocárdio, enquanto 14% a 39% da radiatividade total das CMMOs CD34 positivas é detectada no coração infartado. É importante observar que a biodistribuição dos dois tipos de células progenitoras também difere, sendo que as células enriquecidas com CD34 localizam-se preferencialmente na região da borda e as CMMOs não-selecionadas apresentam uma distribuição mais difusa na região da borda e na região infartada14. Assim, a utilização de um subconjunto mais específico de CMMO contendo o grupo de células primitivas resulta em pega mais eficaz, formação de cardiomiócitos e substituição do tecido cicatricial por miocárdio mais competente nos vasos coronários.
O estudo de Vilas-Boas e cols. é extremamente encorajador e assentou as bases para um estudo clínico duplo-cego multicêntrico que terá de ser realizado no futuro para comprovar definitivamente a eficácia terapêutica das CMMOs na doença de Chagas3. O mesmo se aplica à doença arterial coronariana aguda e crônica15. Entretanto, embora pacientes estejam sendo inscritos em grandes estudos clínicos na Europa, a documentação das CPCs criou grandes expectativas em relação à utilização dessa nova célula no tratamento de doenças do ser humano9. Teoricamente, a célula CPC seria a mais eficaz para ser empregada no reparo cardíaco. É óbvio que, se o coração adulto possui um grupo de células primitivas indiferenciadas pluripotentes, essas células devem ser testadas primeiro, antes que sejam exploradas células desconhecidas e mais complexas. A regeneração cardíaca ocorreria por meio de um aumento da renovação normal das células miocárdicas. Entretanto, existem dificuldades em relação à obtenção de amostras miocárdicas em seres humanos, bem ao isolamento e expansão de CPCs em quantidade terapêutica. Em contrapartida, as CMMOs constituem uma forma atraente de intervenção celular; essas células podem ser facilmente coletadas de aspirados de medula óssea ou sangue periférico mediante a sua mobilização da medula óssea com citocinas. Ainda não se sabe se as CPCs e CMMOs são igualmente eficazes na reconstituição do miocárdio morto ou se existem limitações relacionadas ao crescimento das CPC e transdiferenciação das CMMOs, resultando em restauração insuficiente do tecido perdido. Além disso, as CMMOs podem constituir uma forma inicial necessária de intervenção para o coração com insuficiência aguda, ao passo que as CPCs podem ser empregadas mais tarde durante a evolução crônica da miocardiopatia.
A doença de Chagas é um caso especial. As incertezas relacionadas à presença crônica de
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11. Bhattacharya D, Rossi DJ, Bryder D, Weissman IL. Purified hematopoietic stem cell engraftment of rare niches corrects severe lymphoid deficiencies without host conditioning. J Exp Med. 2006;203:73-85.
12. Peti I, Szyper-Kravitz M, Nagler A, Lahav A, Peled A, Habler L, et al. G-CSF induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and up-regulating CXCR4. Nat Immunol. 2002;3:687-93.
13. Quesenberry PJ, Colvin G, Abedi M. Perspective: fundamental and clinical concepts on stem cell homing and engraftment: a journey to niches and beyond. Exp Hematol. 2005;33:9-19.
14. Hofmann M, Wollert KC, Meyer GP, Menke A, Arseniev L, Hertenstein B, et al. Monitoring of bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium. Circulation. 2005;111:2198-202.
15. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, Britten M, Lehmann R, Dobert M, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation. 2002;106:3009-17.
Correspondência: Piero Anversa, M.D. Vosburgh Pavilion, Room 302 New York Medical College, Valhalla, NY 10595 E-mail:
Bone marrow cells and cardiac repair
Cardiovascular Research Institute, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY
Understanding the mechanisms by which adult somatic stem cells are capable of improving cardiac function in ischemic heart disease is of fundamental biological and clinical importance1. Endothelial progenitor cells and mononuclear bone marrow cells have been administered to patients affected by acute and chronic ischemic heart failure2. These interventions have had positive outcome documenting not only the feasibility and safety of this therapeutic approach but also beneficial effects on ventricular performance. The study in the current issue of the
The pathology of Chagas cardiomyopathy differs significantly from post-infarction myopathy4; it is characterized by diffuse myocardial scarring and chronic cellular infiltrates composed of lymphocytes, plasma cells and macrophages, which indicate an ongoing active process with continuous loss of myocytes and activation of connective tissue cells and collagen deposition. These structural abnormalities of the myocardium complicate further the interpretation of the potential therapeutic efficacy of bone marrow cells (BMCs) in Chagas disease. Experimental studies in animal model of ischemic cardiomyopathy have raised several questions concerning the multiple variables involved in cardiac repair after BMC implantation5,6. And these factors apply to the management of Chagas disease as well. They include (
The mechanisms that guide stem cell homing in the myocardium are not completely understood. Cardiac injury may be necessary for migration and long-term engraftment of stem cells in the myocardium. In the absence of tissue damage, the implanted stem cells are at growth disadvantage with respect to the endogenous stem cells11. Homing and engraftment depend on a successful interaction between progenitor cells and tissue microenvironment12,13. Distinct cell classes may be differently equipped to home to the injured heart. Unselected BMCs and CD34-enriched BMCs administered in the coronary vasculature of patients have different homing efficiency in 5-10 day-old infarcts14. Fifty to 75 minutes after delivery, only 1.3-2.6% of unselected BMCs are found in the myocardium while 14-39% of the total radioactivity of CD34 positive BMCs is detected in the infarcted heart. Of relevance, the bio-distribution of the two progenitor cell types also differs with a preferential localization of the CD34-enriched cells in the border zone and a more broad localization of unselected BMCs in the border zone and in the infarcted region14. Thus, the utilization of a more specific BMC subset which contains the primitive cell pool could result in a more efficient engraftment and formation of cardiomyocytes and coronary vessels replacing the scarred tissue with functionally competent myocardium.
The study by Vilas-Boas and collaborators is extremely encouraging and has created the foundation for a double-blind multi-center clinical trial, which will have to be conducted in the future to prove unequivocally the therapeutic efficacy of BMCs in Chagas disease3. This is also true for acute and chronic coronary artery disease15. However, while patients are currently being enrolled in large clinical trials in Europe, the documentation of CPCs has created great expectation concerning the utilization of this new cell for the management of the human disease9. Theoretically, the most logic and potentially powerful cell to be employed for cardiac repair is the CPC. It is apparent that if the adult heart possesses a pool of primitive, undifferentiated, multipotent cells, these cells must be tested first, before more complex and unknown cells are explored. Cardiac regeneration would be accomplished by enhancing the normal turnover of myocardial cells. However, difficulties exist in the acquisition of myocardial samples in humans, and in the isolation and expansion of CPCs in quantities that can be employed therapeutically. Conversely, BMCs constitute an appealing form of cell intervention; BMCs can be easily collected from bone marrow aspirates or the peripheral blood upon their mobilization from the bone marrow with cytokines. At present, it is unknown whether CPCs and BMPCs are similarly effective in reconstituting dead myocardium or limitations exist in CPC growth and BMC transdifferentiation resulting in inadequate restoration of lost tissue. Also, BMCs may constitute a necessary initial form of intervention for the acutely failing heart whereas CPCs might be employed later during the chronic evolution of the cardiac myopathy. A particular case is Chagas disease. Uncertainty concerning the presence of
1. Leri A, Kajstura J, Anversa P. Cardiac stem cells and mechanisms of myocardial regeneration. Physiol Rev. 2005;85:1373-1416.
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Piero Anversa, M.D Vosburgh Pavilion, Room 302 New York Medical College, Valhalla, NY 10595