abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil nJxxYktm3ZdyQQKtt4KHp5S 00007 S0066-782X2006000600007 S0066-782X(06)08600607 10.1590/S0066-782X2006000600007 Artigos Originais Valor preditivo de variáveis ventilatórias e metabólicas para óbito em pacientes com insuficiência cardíaca Braga Ana Maria F. Wanderley Rondon Maria Urbana P. B. Negrão Carlos Eduardo Wajngarten Maurício São Paulo Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas Instituto do Coração Brazil São Paulo São Paulo Universidade de São Paulo Escola de Educação Física Brazil 06 2006 86 6 451 458 17 03 2006 19 04 2004 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Avaliar o valor preditivo de variáveis respiratórias, metabólicas e hemodinâmicas, no teste de esforço cardiopulmonar, para óbito em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS: Foram estudados 87 pacientes em classe funcional II e III da NYHA, faixa etária de 51±0,5 anos, dos quais 26 eram de etiologia chagásica, 30 isquêmica e 31 idiopática. O teste de esforço cardiopulmonar consistiu de protocolo em rampa com incremento de 5 a 15W/min, realizado em cicloergômetro, até a exaustão. RESULTADOS: A análise dos fatores de controle, realizada com regressão múltipla de Cox, mostrou que a idade, estatura, peso, superfície corporal e sexo não foram estatisticamente significativos. O consumo de oxigênio, o equivalente ventilatório de oxigênio, o equivalente ventilatório de dióxido de carbono, o pulso de oxigênio, a pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração, no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício apresentaram-se como importantes preditores de óbito. A relação do aumento de dióxido de carbono como função da elevação da ventilação minuto e a relação do aumento do consumo de oxigênio e da elevação da carga de trabalho do início do exercício até o limiar anaeróbio apresentaram correlação estatisticamente significativa com óbito (p<0,05). CONCLUSÃO: O teste de esforço cardiopulmonar possibilita a avaliação de variáveis ventilatórias, metabólicas e hemodinâmicas, que podem ser utilizadas como marcadores importantes do prognóstico de vida, nesses pacientes.

 Teste de esforço cardiopulmonar prognóstico insuficiência cardíaca 26 06 2006

ARTIGOS ORIGINAIS

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

Valor preditivo de variáveis ventilatórias e metabólicas para óbito em pacientes com insuficiência cardíaca

Ana Maria F. Wanderley Braga; Maria Urbana P. B. Rondon; Carlos Eduardo Negrão; Maurício Wajngarten

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP e Escola de Educação Física da USP - São Paulo, SP

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o valor preditivo de variáveis respiratórias, metabólicas e hemodinâmicas, no teste de esforço cardiopulmonar, para óbito em pacientes com insuficiência cardíaca.

MÉTODOS: Foram estudados 87 pacientes em classe funcional II e III da NYHA, faixa etária de 51±0,5 anos, dos quais 26 eram de etiologia chagásica, 30 isquêmica e 31 idiopática. O teste de esforço cardiopulmonar consistiu de protocolo em rampa com incremento de 5 a 15W/min, realizado em cicloergômetro, até a exaustão.

RESULTADOS: A análise dos fatores de controle, realizada com regressão múltipla de Cox, mostrou que a idade, estatura, peso, superfície corporal e sexo não foram estatisticamente significativos. O consumo de oxigênio, o equivalente ventilatório de oxigênio, o equivalente ventilatório de dióxido de carbono, o pulso de oxigênio, a pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração, no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício apresentaram-se como importantes preditores de óbito. A relação do aumento de dióxido de carbono como função da elevação da ventilação minuto e a relação do aumento do consumo de oxigênio e da elevação da carga de trabalho do início do exercício até o limiar anaeróbio apresentaram correlação estatisticamente significativa com óbito (p<0,05).

CONCLUSÃO: O teste de esforço cardiopulmonar possibilita a avaliação de variáveis ventilatórias, metabólicas e hemodinâmicas, que podem ser utilizadas como marcadores importantes do prognóstico de vida, nesses pacientes.

Palavras-chave: Teste de esforço cardiopulmonar, prognóstico, insuficiência cardíaca.

A insuficiência cardíaca é uma síndrome caracterizada por dispnéia e intolerância ao esforço. O teste de esforço cardiopulmonar é um método freqüentemente utilizado para avaliar o grau de intolerância ao esforço e a capacidade funcional de pacientes portadores de insuficiência cardíaca.

Com base nessas informações tem sido possível evidenciar a gravidade e mesmo o prognóstico de pacientes acometidos desta síndrome, responsável por inúmeras mortes, inclusive no Brasil1-2.

Entre as variáveis obtidas no teste de esforço cardiopulmonar o consumo de oxigênio, medido no pico do exercício (VO2 pico) é a variável mais utilizada, por permitir a determinação da capacidade funcional dos pacientes com vários graus de insuficiência cardíaca. Isto é fundamental quando temos de tomar decisões importantes, tais como a indicação de transplante cardíaco3-5, o valor prognóstico de mortalidade3,6-17, a estratificação do grau de severidade da insuficiência cardíaca 3,18-21, o diagnóstico diferencial entre dispnéia de origem cardíaca ou dispnéia de origem pulmonar21-24, a avaliação da intervenção com marcapasso cardíaco22,25, bem como a avaliação dos resultados terapêuticos medicamentosos em relação à capacidade física21,26-28 ou mesmo a prescrição de exercícios físicos29. Adicionalmente, o consumo máximo de oxigênio (VO2 máx.) estimado por meio de equações de regressão linear é aplicável, com maior precisão, somente para exercícios submáximos30.

Contudo a avaliação do VO2 pico em pacientes com insuficiência cardíaca, pode apresentar limitações. A parada precoce do exame por falta de motivação ou mesmo receio do paciente em continuar o esforço, assim como o término precoce do exercício pelo examinador, podem subestimar o VO2 pico e, com isso, prejudicar uma avaliação diagnóstica adequada11,31. Adicionalmente, estudo realizado por Chomsky e cols.32 mostrou que o débito cardíaco parece ser melhor preditor de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca do que o VO2 pico. Isto é, esses autores observaram que pacientes com um débito cardíaco baixo durante o esforço apresentavam menor sobrevida, independente do valor de VO2 pico, comparada à daqueles pacientes com débito cardíaco normal. Mais recentemente, ainda, Corrà e cols.6 demonstraram que pacientes com capacidade física intermediária, isto é, com VO2 pico entre 10 e 18 ml.kg-1.min.-1, mas com a relação do aumento de dióxido de carbono como função da elevação da ventilação minuto (inclinação VE/VCO2) maior ou igual à 35, tinham taxa de mortalidade semelhante à daqueles pacientes com VO2 pico menor ou igual à 10 ml.kg-1.min.–1, mas com inclinação VE/VCO2 menor que 35. Esses resultados sugerem, portanto, a necessidade de se buscarem informações adicionais, obtidas ao longo do teste de esforço cardiopulmonar, que possam identificar as limitações funcionais e metabólicas nesses pacientes.

Nesse sentido, alguns autores ocuparam-se em avaliar o valor prognóstico de outras variáveis metabólicas e respiratórias, tais como o equivalente ventilatório de oxigênio (VE/VO2)10,33, o equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE/VCO2)10,33,34, o pulso de oxigênio (VO2/FC)7,10, a freqüência cardíaca (FC)34-37 a inclinação VE/VCO26,11,38-39 e, a relação entre o aumento do consumo de oxigênio e a elevação da carga de trabalho (inclinação DVO2/DW) 6, 8-11.

Apesar de muitos estudos já terem sido realizados nessa área, principalmente relacionando-se o valor prognóstico do VO2 e da inclinação VE/VCO2, a maioria desses autores avaliaram o valor prognóstico das variáveis metabólicas e respiratórias no pico do exercício3, 38.

Contudo, como muitas vezes o paciente com insuficiência cardíaca apresenta dificuldades em realizar o esforço máximo, a análise do valor prognóstico de mortalidade para o risco de óbito durante a fase submáxima do exercício, no teste de esforço cardiopulmonar, passa a ser extremamente interessante. De fato, muitos pacientes com insuficiência cardíaca não conseguem realizar um teste máximo, interrompendo o exercício por limitações músculo-esqueléticas40-42 ou mesmo por apresentarem arritmias cardíacas potencialmente letais43-45. Além disso, a comparação das variáveis metabólicas em momentos distintos, tais como no limiar anaeróbio e no ponto de compensação respiratória, garante-nos que o estresse metabólico durante o exercício está sendo o mesmo em todos os pacientes. Quando se comparam as diferentes variáveis metabólicas em cargas absolutas, o percentual do esforço realizado não é necessariamente o mesmo e, com isso, o estresse metabólico e o impacto hemodinâmico para cada paciente será diferente. De fato, num estudo realizado por Gitt e cols.11 os autores verificaram maior valor prognóstico para o risco de óbito em pacientes com insuficiência cardíaca com a associação do VO2 no limiar anaeróbio à inclinação VE/VCO2. Contudo, apesar desse importante achado, o estudo do valor prognóstico para risco de óbito das variáveis metabólicas no momento do exercício em que ocorre a transição do metabolismo predominantemente aeróbio para o metabolismo predominantemente anaeróbio, com instalação da acidose metabólica (ponto de compensação respiratória)46, tem sido pouco divulgado em pacientes com insuficiência cardíaca.

Outro aspecto interessante a ser considerado é que o valor prognóstico para risco de óbito das variáveis metabólicas analisadas nos limiares ventilatórios não tem sido devidamente estudado em populações que incluam pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia chagásica. Esta é uma característica peculiar, infelizmente presente na nossa população, a qual tem sido considerada um importante problema de saúde pública não só no Brasil, mas também em outros países da América do Sul47.

Dessa forma, foi objetivo deste estudo testar a hipótese de que o nível de respostas respiratórias, metabólicas e hemodinâmicas, durante o exercício físico progressivo, no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício podem predizer mortalidade, em pacientes com insuficiência cardíaca.

MÉTODOS

Com base em 400 pacientes que realizaram avaliação por meio do teste de esforço cardiopulmonar, em cicloergômetro, no Instituto do Coração da FMUSP, de 1990 e 1997, selecionou-se uma amostra de 87 portadores de insuficiência cardíaca, segundo a classificação funcional de Weber18, constituída de 74 homens e 13 mulheres, com média de idade de 51 ± 0,5 anos e fração de ejeção <50%. Entre os pacientes, 62% recebiam digital, 75% furosemida e 70% recebiam inibidores da enzima de conversão da angiotensina (captopril ou enalapril) e todos foram submetidos a estudo ecodopplercardiográfico.

Foram exclusos os pacientes que apresentavam limitações ao exercício físico em decorrência de doença muscular esquelética, arteriopatia periférica, caquexia, doença pulmonar obstrutiva crônica ou qualquer outra razão que não dispnéia ou fadiga de origem cardíaca. Foram também exclusos aqueles portadores de infarto agudo do miocárdio com menos de 2 meses de evolução, aqueles com fibrilação ou flutter atrial, cardiopatia congênita, presença de valvopatias como doença de base tais como estenose mitral, estenose aórtica, insuficiência mitral e insuficiência aórtica.

Todos os pacientes foram submetidos a teste de esforço cardiopulmonar, com protocolo de rampa, caracterizado por um incremento contínuo de carga, em cicloergômetro com frenagem eletromagnética (Medifit 400 I, Medical Fitness Equipment Maarn, Holanda). O fluxo respiratório e as frações expiradas de oxigênio e do dióxido de carbono foram coletados a cada ciclo respiratório, utilizando-se em análise posterior a média de sessenta segundos. Essa avaliação foi realizada num sistema computadorizado (modelo CAD/NET 2001, Medical Graphics Corporation, Estados Unidos).

As correções dos volumes gasosos das variáveis analisadas nas condições de BTPS (body temperature, ambient pressure, satured with water vapor) são feitas com a temperatura corporal de 37º C e pressão que corresponde à pressão barométrica. Essas correções são realizadas quando queremos saber o volume de ar ventilado pelos pulmões. Por esse motivo, a ventilação, produto da freqüência respiratória e do volume corrente, é analisada na presença de BTPS. Já as correções dos volumes gasosos analisados em STPD (Standard temperature and pressure, dry), que corresponde à temperatura padronizada de 0º C, pressão barométrica de 760 mmHg ao nível do mar, com o volume ocupado pelas moléculas de vapor d'água corrigido, ou seja, a seco. Essas correções são feitas quando queremos conhecer a quantidade de consumo de oxigênio e a quantidade de gás carbônico48.

Após a adaptação do paciente ao ambiente e à aparelhagem, foram realizadas avaliações no repouso por 2 minutos, seguidos de 3 minutos de aquecimento sem carga, numa velocidade de 60 rotações por minuto (rpm). A partir do quinto minuto iniciou-se o aumento progressivo e constante de carga, e o incremento foi individualizado para cada paciente. A escolha do incremento de carga baseou-se no cálculo de carga máxima predita para adultos normais, seguindo-se as fórmulas estabelecidas para cada sexo, em que se consideram a idade e as características antroprométricas49-50. Nos pacientes com insuficiência cardíaca, calcularam-se 80% da potência máxima predita para os indivíduos normais e, para determinar-se a variação de carga, dividiu-se esse valor predito por 10. O incremento de carga no protocolo de rampa utilizado nos pacientes com insuficiência cardíaca variou entre 5 e 15 W/min. Todos os pacientes foram encorajados a realizar o exercício progressivo até que sintomas como dispnéia, fadiga ou aqueles sintomas que representassem risco para os pacientes os tornassem inábeis para continuar o teste. O período de recuperação foi de 4 minutos; no primeiro minuto foi mantida carga equivalente a 50% e no segundo minuto a 25% da carga máxima atingida no teste. No terceiro minuto, a carga foi retirada, mas manteve-se a velocidade de 60 rpm e, no quarto minuto, o indivíduo permaneceu sentado e parado no cicloergômetro. Determinou-se o limiar anaeróbio pelo método do V-slope, que consiste no ponto de inflexão no qual a produção do gás carbônico se eleva mais rapidamente do que o consumo de oxigênio51 ou no ponto em que se observam os menores valores e posterior elevação das curvas do equivalente ventilatório de oxigênio e da pressão parcial de oxigênio52. O ponto de compensação respiratória foi determinado por meio do ponto mais baixo do equivalente ventilatório para o dióxido de carbono antes do seu aumento contínuo e pelo maior valor da pressão parcial de dióxido de carbono, precedendo a sua queda abrupta46. Tanto o limiar anaeróbio como o ponto de compensação respiratória foram determinados por dois observadores experientes. Em caso de divergência entre ambos, um terceiro observador foi consultado para se chegar a um consenso.

A pressão arterial (PA) foi aferida pelo método auscultatório, utilizando-se uma coluna de mercúrio no repouso, a cada dois minutos de exercício e no primeiro, segundo e quarto minutos do período de recuperação. A freqüência cardíaca (FC) foi continuamente monitorizada pelo sinal eletrocardiográfico (Tecnologia Eletrônica do Brasil, SM, ou Apex 2000) e registrada ao final de cada minuto, durante todo o teste de esforço cardiopulmonar. Os pacientes abstiveram-se da ingestão de bebidas cafeinadas e do uso do fumo no dia do teste.

Análise estatística - Para comparação das características da amostra, a idade, estatura, peso, índice de massa corpórea, superfície corporal e fração de ejeção, foi utilizada a análise de variância de 1 caminho. Em caso de significância, foi utilizado o teste de post hoc de Scheffé. Foi considerado índice de significância p<0,05.

A inclusão dos fatores prognósticos para o tempo entre o teste de esforço cardiopulmonar e o evento de interesse, considerando o óbito, no período de 1.060 ± 90 dias, foi realizada por meio de modelos de riscos proporcionais de Cox multivariados53, considerando-se a amostra estratificada por etiologia. Verificamos a necessidade de se utilizarem possíveis fatores de controle que foram: idade, estatura, peso, índice de massa corpórea, superfície corporal e sexo. Em seguida, cada um dos possíveis fatores prognósticos foi avaliado separadamente, com a inclusão dos fatores de controle que se mostraram importantes na análise anterior. Os fatores prognósticos considerados foram: VO2, em ml.kg-1.min-1, VE/VO2, VE/VCO2, VO2/FC em ml.bat-1, a pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração (PetCO2) em mmHg, a FC em batimentos por minuto (bpm) e a pressão arterial sistólica (PAS), em milímetros de mercúrio (mmHg). Todas essas variáveis foram analisadas no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do esforço.

A percentagem da FC máxima obtida no teste foi analisada no limiar anaeróbio e no ponto de compensação respiratória. A do limiar anaeróbio foi calculada com base na FC obtida no limiar anaeróbio e dividida pela FC máxima obtida no teste. A do ponto de compensação respiratória foi calculada com base na FC obtida no ponto de compensação respiratória, dividida pela FC máxima obtida no teste.

A inclinação VE/VCO2 foi calculada por meio da equação de regressão linear, do início do exame até o limiar anaeróbio, usando-se os valores da elevação da ventilação minuto em relação a produção de dióxido de carbono. A inclinação da relação DVO2/DW foi calculada pela equação de regressão linear, do início do exame até o limiar anaeróbio, usando-se os valores do aumento de consumo de oxigênio (DVO2) em relação a elevação da carga de trabalho (DW).

Foi considerado nível de significância p<0,05.

RESULTADOS

As características da amostra estudada são apresentadas na tabela 1. Na análise de sobrevida, pelo modelo de Cox multivariado, a idade (p=0,4), estatura (p=0,9), peso (p=0,1), superfície corporal (p=0,3) e sexo (p=0,6) não foram variáveis que influenciaram no tempo até o óbito. Entretanto o índice de massa corpórea (p=0,05) apresentou um valor prognóstico significativo quanto ao tempo de óbito. Essa variável foi considerada como o único fator de controle na análise multivariada realizada para os fatores prognósticos.

A fração de ejeção foi significantemente menor nos pacientes de etiologia idiopática, quando comparada com a dos chagásicos (p<0,05).

Nas tabelas 2, 3 e 4 são apresentadas as variáveis metabólicas, respiratórias e hemodinâmicas com seus valores preditivos de risco para óbito, no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício, respectivamente.

O VO2, o VE/VO2, o VE/VCO2, a PetCO2 e o VO2/FC, apresentaram correlação estatisticamente significativa com risco de óbito no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício.

Quanto à FC, esta não apresentou valor prognóstico estatisticamente significativo em nenhuma das fases do exercício. No entanto a percentagem da FC máxima apresentou correlação estatisticamente significativa com risco de óbito, no limiar anaeróbio e no ponto de compensação respiratória. E a PAS apresentou valor prognóstico de óbito no pico do exercício.

Com relação aos coeficientes angulares das variáveis metabólicas durante o teste de esforço cardiopulmonar analisados até o limiar anaeróbio, ambos, a inclinação VE/VCO2 e a inclinação DVO2/DW, apresentaram correlação estatisticamente significativa quanto ao risco de óbito.

DISCUSSÃO

Os principais resultados do presente estudo são: 1) As variáveis metabólicas e respiratórias VO2, VE/VO2, VE/CO2, PetCO2 e, VO2/FC, no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício, obtidos durante o teste de esforço cardiopulmonar, podem predizer o risco relativo de mortalidade, em pacientes com insuficiência cardíaca; 2) o grau de inclinação VE/VCO2 e DVO2 /DW até o limiar anaeróbio, durante um teste de esforço cadiopulmonar progressivo, pode predizer o risco relativo de mortalidade, em pacientes com insuficiência cardíaca; 3) as percentagens da freqüência cardíaca máxima obtidas no limiar anaeróbio e no ponto de compensação respiratória foram preditores de mortalidade durante um teste de esforço cadiopulmonar progressivo, nos pacientes com insuficiência cardíaca e 4) a pressão arterial sistólica, no pico do exercício, pode predizer o risco relativo de mortalidade, em pacientes com insuficiência cardíaca.

Os resultados do presente estudo ampliam nossos conhecimentos, à medida que eles evidenciam que outras variáveis respiratórias e metabólicas obtidas durante a avaliação do teste de esforço cardiopulmonar podem estimar o risco de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, não só no pico do exercício, mas também durante o exercício físico submáximo, no limiar anaeróbio e no ponto de compensação respiratória, momentos metabólicos importantes do exercício. Estes resultados, além de implicações clínicas, têm um cunho prático de importância: eles apontam para o fato de que é possível se obterem informações a respeito do risco de mortalidade, tanto no pico do exercício como durante o exercício submáximo, sem necessariamente expor o paciente a um esforço muito intenso, já que muitos pacientes com insuficiência cardíaca podem terminar o procedimento devido à isquemia e/ou arritmias10 ou mesmo por apresentarem limitação funcional importante, prejudicando, assim, sua avaliação máxima.

Além disso, a avaliação da PetCO2 tem sido foco de interesse durante a avaliação do teste de esforço cardiopulmonar, em pacientes com insuficiência cardíaca54-55. Porém, até onde nós temos conhecimento, esta é a primeira vez que se demonstra o valor prognóstico dessa variável no limiar anaeróbio, no ponto de compensação respiratória e no pico do exercício. Esse fato é extremamente importante devido a que, recentemente, a PetCO2 tem sido correlacionada com o débito cardíaco, durante o exercício, em pacientes com insuficiência cardíaca54-55. Isto é, em pacientes com insuficiência cardíaca em quem se observa uma resposta deprimida do débito cardíaco durante o exercício, a PetCO2 apresenta-se também com seus valores diminuídos.

O nível de respostas metabólicas e respiratórias e mesmo a relação alterada entre elas, que levam a um valor prognóstico preditivo de mortalidade nesses pacientes, nos traz à tona a pergunta sobre quais mecanismos que norteiam a resposta ventilatória exagerada durante o exercício na presença de insuficiência cardíaca. Uma perfusão diminuída na musculatura esquelética, em decorrência de um baixo débito cardíaco, em associação com uma diminuição na capacidade oxidativa muscular e mesmo de caquexia levam a uma acidose metabólica precoce. Em pacientes com insuficiência cardíaca, em quem a sensibilidade dos quimiorreceptores musculares já se encontra hipersensível56-58, um aumento prematuro da acidose metabólica pode potencializar, sobremaneira, o drive ventilatório durante o exercício. Os nossos resultados evidenciam claramente este comportamento ventilatório na insuficiência cardíaca. Enquanto em indivíduos normais o equivalente ventilatório para dióxido de carbono, no pico do exercício é de aproximadamente 37±0,2, em pacientes com insuficiência cardíaca é de 47±0,2.

Outro dado interessante do nosso estudo foi o de que não observamos valor preditivo de mortalidade da freqüência cardíaca nesses pacientes. Contudo, quando se fez a correlação da percentagem da FC máxima atingida no pico do esforço, observamos valor prognóstico significativo tanto no limiar anaeróbio como no ponto de compensação respiratória. O fato de a freqüência cardíaca no pico de esforço não ter apresentado valor preditivo de mortalidade, poderia ser explicado pela própria incompetência cronotrópica observada na insuficiência cardíaca37, 59. Sabe-se que os pacientes com insuficiência cardíaca têm um aumento na atividade simpática, decorrente de níveis elevados de catecolaminas ciculantes60, que parece estar associada à dessensibilização, redução dos receptores b adrenérgicos e downregulation dos receptores cardíacos61 e resposta inotrópica e cronotrópica deprimidas35,37, 62.

Em indivíduos normais, a pressão arterial sistólica aumenta progressivamente com o exercício físico progressivo, fornecendo, de maneira indireta, a avaliação da resposta inotrópica do coração. O fato de o seu aumento inadequado ser considerado um fator de risco para óbito nos pacientes com insuficiência cardíaca é evidenciado, também, nos nossos resultados.

Finalmente, vale a pena ressaltar, na presente investigação, o aspecto relacionado à amostra estudada. Diferentemente dos outros estudos que também avaliaram o valor prognóstico de mortalidade nas variáveis metabólicas obtidas durante o teste ergoespirométrico, a miscigenação racial, característica em nossa população, têm sido sugerida como fator que pode influenciar o VO2 durante o exercício63.

Limitações- Reconhecemos várias limitações neste estudo. O teste de esforço cardiopulmonar foi realizado em cicloergômetro; não sabemos se estes resultados se reproduzem em esteira. Entretanto o teste em cicloergômetro, em protocolo em rampa, tem-se mostrado de grande aplicabilidade em pacientes com insuficiência cardíaca, inclusive para fins de acompanhamento de tratamento farmacológico e não-farmacológico64-65. No período em que este estudo foi realizado, a indicação de betabloqueadores no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca não era ainda conduta determinante. Hoje, o tratamento com betabloqueadores é uma conduta mandatória. Assim, não sabemos qual é a importância dessas variáveis metabólicas e respiratórias como preditoras de risco relativo de mortalidade, em uso de betabloqueadores.

Perspectivas - Uma continuidade natural deste estudo seria a análise do valor preditivo das variáveis respiratórias, metabólicas e hemodinâmicas de exercício para o risco relativo de mortalidade em uso de betabloqueadores. Somando-se a isto, seria de interesse verificar se o tipo de ergômetro pode influenciar os resultados alcançados neste estudo.

Em conclusão, o teste de esforço cardiopulmonar, além de seguro e de possibilitar a avaliação da capacidade funcional, pode fornecer, com base em respostas respiratórias, metabólicas e hemodinâmicas, informações importantes quanto ao risco relativo de mortalidade, em pacientes com insuficiência cardíaca.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Ana Maria F. Wanderley Braga

InCor

Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44

05403-000 – São Paulo, SP

E-mail:

cndbraga@incor.usp.br

Recebido em 19/04/04

Aceito em 17/03/06

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Impact of six months of therapy with carvedilol on muscle sympathetic nerve activity in heart failure patients J Card Fail. 2004 496 502 10 Janot LDN Gardenghi G Rondon MUPB Original Articles Predictive value of ventilatory and metabolic variables for risk of death in patients with cardiac failure

OBJECTIVE: To analyze the predictive value of respiratory, metabolic, and hemodynamic variables obtained during the cardiopulmonary stress test for the risk of death in patients with heart failure. METHODS: Eighty-seven NYHA Functional Class II and III patients were analyzed, ages 51 ± 0.5 years, 26 of them with Chagas' disease, 30 with coronary ischemia, and 31 with idiopathic etiology. The cardiopulmonary stress test consisted of a ramp-protocol with 5 to 15 W/min workload increments performed on a bicycle-ergonometer until exhaustion. RESULTS: In this study, the multiple Cox regression analysis of age, height, weight, body surface, and gender showed that these parameters were not statistically significant control factors. Oxygen uptake, ventilatory equivalent of oxygen, ventilatory equivalent of carbon dioxide production, oxygen pulse, and end-tidal partial pressure of carbon dioxide at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise proved to be important death predictors in heart failure patients. The relationship between the increase in carbon dioxide output as a function of the increase in minute ventilation, and the association between the oxygen uptake increase and the elevation of the workload from the beginning of exercise to the anaerobic threshold were statistically significant predictors of death in heart failure patients (p<0.05). CONCLUSION: The cardiopulmonary stress test makes it possible to evaluate ventilatory, metabolic, and hemodynamic variables that may be utilized as important markers of life prognosis in these patients.

 Cardiopulmonary stress test prognosis heart failure

ORIGINAL ARTICLES

Predictive value of ventilatory and metabolic variables for risk of death in patients with cardiac failure

Ana Maria F. Wanderley Braga; Maria Urbana P. B. Rondon; Carlos Eduardo Negrão; Maurício Wajngarten

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP e Escola de Educação Física da USP - São Paulo, SP - Brazil

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ABSTRACT

OBJECTIVE: To analyze the predictive value of respiratory, metabolic, and hemodynamic variables obtained during the cardiopulmonary stress test for the risk of death in patients with heart failure.

METHODS: Eighty-seven NYHA Functional Class II and III patients were analyzed, ages 51 ± 0.5 years, 26 of them with Chagas' disease, 30 with coronary ischemia, and 31 with idiopathic etiology. The cardiopulmonary stress test consisted of a ramp-protocol with 5 to 15 W/min workload increments performed on a bicycle-ergonometer until exhaustion.

RESULTS: In this study, the multiple Cox regression analysis of age, height, weight, body surface, and gender showed that these parameters were not statistically significant control factors. Oxygen uptake, ventilatory equivalent of oxygen, ventilatory equivalent of carbon dioxide production, oxygen pulse, and end-tidal partial pressure of carbon dioxide at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise proved to be important death predictors in heart failure patients. The relationship between the increase in carbon dioxide output as a function of the increase in minute ventilation, and the association between the oxygen uptake increase and the elevation of the workload from the beginning of exercise to the anaerobic threshold were statistically significant predictors of death in heart failure patients (p<0.05).

CONCLUSION: The cardiopulmonary stress test makes it possible to evaluate ventilatory, metabolic, and hemodynamic variables that may be utilized as important markers of life prognosis in these patients.

Key words: Cardiopulmonary stress test, prognosis, heart failure.

Heart failure is a syndrome characterized by exertional dyspnea and intolerance to exercise. The cardiopulmonary stress test is a method frequently used to evaluate the degree of exercise intolerance and functional capacity of heart failure patients. Based on this information it has been possible to identify the seriousness and even prognosis of patients with this syndrome that is responsible for innumerable deaths, including in Brazil1-2.

Among the variables obtained with the cardiopulmonary exercise test, oxygen uptake, measured at the peak of exercise (peak VO2) is the most employed variable since it allows the determination of the functional capacity of patients with several degrees of heart failure. This is vital in important decisions such as heart transplant indications3-5, or evaluations of the prognostic value of mortality3, 6-17, stratification of the degree of heart failure severity3,18-21, differential diagnosis between dyspnea of cardiac origin or dyspnea of pulmonary origin,21-24, or an appraisal of an intervention with a cardiac pacemaker22, 25. It is also a useful means for assessment of drug therapy results relative to physical capacity 21, 26-28, or even the prescription of physical exercise29. The maximum oxygen uptake (VO2 max.) estimated by linear regression equations is only precise in its application for submaximal exercise30.

Nevertheless, the evaluation of the VO2 peak in patients with cardiac failure may have limitations. Early interruption of the test on the part of the patient because of lack of motivation or fear of continuing the exercise, or an early interruption by the examiner may underestimate the peak VO2 value and hinder an adequate diagnostic evaluation11,31. Moreover, a study by Chomsky et al32 showed that cardiac output seems to be a better predictor of mortality in patients with heart failure than the peak VO2. These authors observed that patients with a low cardiac output during exertion had a shorter survival, regardless of the peak VO2 value, compared to those patients with a normal cardiac output. More recently, Corrà et al6, demonstrated that patients with intermediate physical capacity, i.e., peak VO2 between 10 and 18 ml.kg-1.min.-1 but with a ratio of increased carbon dioxide as a function of an increased minute ventilation (VE/VCO2 slope) greater than or equal to 35, showed a similar mortality rate as those patients with a peak VO2 smaller than or equal to 10 ml.kg-1.min.–1, but a VE/VCO2 slope of less than 35. Therefore, these results suggest the need for further information obtained during cardiopulmonary stress tests that may identify functional and metabolic limitations in these patients.

For this reason, some authors have sought to evaluate the prognostic value of other metabolic and respiratory variables, such as the ventilatory equivalent for oxygen (VE/VO2) 10,33, the ventilatory equivalent for carbon dioxide (VE/VCO2)10,33,34, oxygen pulse (VO2/HR)7,10, heart rate (HR)34-37, VE/VCO2 slope6,11,38-39, and the relationship between the increase in oxygen uptake and the increase of work load (DVO2/DW slope) 6, 8-11.

Despite the many studies already conducted in this area, especially relating the prognostic value of VO2 and the VE/VCO2 slope, most of these authors assessed the prognostic value of the metabolic and respiratory variables at the peak of exercise3, 38.

However, since many times the patient with cardiac failure has difficulties in performing at maximal exercise, the analysis of the prognostic value of mortality as to the risk of death during the submaximal phase of exercise in the cardiopulmonary stress test is extremely appealing. In fact, many patients with heart failure cannot perform a maximal test, and must interrupt their exercise because of muscular-skeletal limitations40,42 or because they experience potentially lethal cardiac arrhythmias43-45. Additionally, the comparison of metabolic variables at distinct time points, such as at the anaerobic threshold and the point of respiratory compensation, assure us that the metabolic stress during exercise is proving to be the same in all of the patients. When the different metabolic variables are compared by absolute loads, the percentage of exertion put forth is not necessarily the same and therefore the metabolic stress and the hemodynamic impact will be different for each patient. Actually, in a study carried out by Gitt et al11 a greater prognostic value was noted for risk of death in patients with heart failure with the association of VO2 at the anaerobic threshold and the VE/VCO2 slope. Nevertheless, in spite of this important finding, the study of the prognostic value for the risk of death of the metabolic variables at the transition from predominantly aerobic metabolism to predominantly anaerobic metabolism exercise timepoint and the establishment of metabolic acidosis (respiratory compensation point)46 in patients with heart failure has not been amply divulged.

Another interesting aspect to be considered is that the prognostic value for risk of death of the metabolic variables analyzed at ventilatory thresholds has not been adequately studied in populations that include patients with cardiac failure of Chagasic etiology. This peculiar and unfortunate characteristic of our population has been considered a significant public health problem not only in Brazil, but in other countries of South America as well47.

Thus, the objective of this study was to test the hypothesis that the level of respiratory, metabolic, and hemodynamic responses during progressive physical exercise, at the anaerobic threshold, the point of respiratory compensation, and peak exercise can predict mortality in patients with heart failure.

METHODS

A sample of 87 subjects was selected from 400 patients who were assessed by the cardiopulmonary stress test on a bicycle ergonometer at the Heart Institute of the Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo between 1990 and 1997. These were individuals with heart failure according to Weber's functional classification18 and the group consisted of 74 men and 13 women, average age 51 ± 0.5 years and ejection fraction of <50%. Among the patients, 62% received digitalis drugs, 75% received furosemide, and 70% received angiotensin converting enzyme inhibitors (captopril or enalapril), and all were submitted to an echodopplercardiographic study.

Patients with physical exertion limitations because of muscular-skeletal disease, peripheral arteriopathy, cachexia, chronic obstructive pulmonary disease, or any reason other than dyspnea or fatigue of cardiac origin were excluded from the study. Also excluded were those patients with acute myocardial infarct with less than 2 months of disease progression, those with atrial fibrillation or flutter, congenital cardiopathy, valvulopathy as baseline illness such as mitral stenosis, aortic stenosis, mitral insufficiency, and aortic insufficiency.

All patients were submitted to the ramp-protocol cardiopulmonary stress test, characterized by a continuous load increment on a bicycle-ergonometer with electromagnetic brakes (Medifit 400 I, Medical Fitness Equipment Maarn, Holland). The respiratory flow and the fractions of expired oxygen and carbon dioxide were collected at each respiratory cycle using the sixty-second average in the posterior analysis. This evaluation was made on a computed system (CAD/NET 2001 model, Medical Graphics Corporation, United States).

Corrections of gas volumes of the variables analyzed under BTPS conditions (body temperature, ambient pressure, saturated with water vapor), were made at a 37º C body temperature and pressure that corresponds to the barometric pressure. These corrections are made when we need to know the volume of air ventilated by the lungs. For this reason, ventilation, the product of the breathing rate by tidal volume, is analyzed under BTPS conditions. On the other hand, the corrections of gas volumes analyzed under STPD conditions (standard temperature and pressure, dry), were made at a standardized temperature of 0º C, barometric pressure of 760 mmHg at sea level, with the volume occupied by water vapor molecules corrected, i.e., dry. These corrections are made when we need to know the quantity of oxygen uptake and carbon dioxide output48.

After the patients were adapted to the surroundings and equipment, resting assessments were made for 2 minutes, followed by 3 minutes of warm-up with no load at a speed of 60 rotations per minute (rpm). From the fifth minute on, the load was progressively and constantly increased, and the increment was individualized for each patient. The choice of load increment was based on the predicted maximal load for normal adults according to established formulas for each gender that take into account age and anthropometric characteristics49-50. In patients with heart failure, 80% of the predicted maximal potency was calculated for normal individuals; to determine the load variation, this predicted value was divided by 10. The load increment in the ramp-protocol utilized in patients with heart failure varied between 5 and 15 W/min. All patients were encouraged to exert progressive effort until symptoms such as dyspnea, fatigue, or that represented a risk made them incapable of continuing. Recovery period lasted 4 minutes; during the first minute, the load maintained was equivalent to 50% and during the second minute, equivalent to 25% of the maximal load attained in the test. During the third minute, the load was removed, but the 60 rpm speed was maintained, and during the fourth minute, the individual remained seated and still on the bicycle-ergonometer. The anaerobic threshold was determined by the V-slope method that consists of the inflexion point at which the carbon dioxide gas production raises faster than the oxygen uptake51, or at the point where the lowest values and posterior elevation of the ventilatory equivalent curves for oxygen and partial pressure of oxygen are observed52. The respiratory compensation point was determined through the lowest point of the ventilatory equivalent for carbon dioxide before its continuous increase, and by the greatest value of the partial pressure of carbon dioxide preceding its abrupt fall46. Both the anaerobic threshold and the respiratory compensation point were determined by two experienced observers. When there was divergence between the two, a third observer was consulted in order to reach a consensus.

The arterial blood pressure (BP) was checked by auscultation using a mercury column while at rest, at every two minutes of exercise, and at the first, second, and fourth minutes of the recovery period. The heart rate (HR) was continually monitored by electrocardiographic signal (Tecnologia Eletrônica do Brasil, SM, or Apex 2000) and recorded at the end of each minute during the entire cardiopulmonary stress test. Patients refrained from ingesting caffeinated beverages and smoking on the day of the test.

Statistical Analysis - For comparison of the sample characteristics, age, stature, weight, body mass index, body surface, and ejection fraction the 1 path variance analysis was used. In case of significance, the Scheffé post-hoc test was used. A p<0.05 significance level was considered.

The inclusion of prognostic factors for the time between the cardiopulmonary stress test and the event of interest, considered death, during the period of 1,060 ± 90 days, was made through multivariate Cox proportional risk models53 considering the sample stratified by etiology. We observed the need to use possible control factors such as age, stature, weight, body mass index, body surface, and gender. Next, each one of the possible prognostic factors was evaluated separately, with the inclusion of the control factors that proved to be important in the previous analysis. The prognostic factors considered were: VO2, in ml.kg-1.min.-1, VE/VO2, VE/VCO2, VO2/HR in ml.bt-1, end-tidal partial pressure of carbon dioxide (PetCO2) in mmHg, HR in beats per minute (bpm), and the systolic arterial pressure (SAP) in millimeters of mercury (mmHg). All these variables were analyzed at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise.

The percentage of maximal HR attained on the test was analyzed at the anaerobic threshold and respiratory compensation point. The anaerobic threshold percentage was calculated from the HR obtained at the anaerobic threshold and divided by the maximal HR attained on the test. The respiratory compensation point percentage was calculated from the HR obtained at the respiratory compensation point divided by the maximal HR obtained on the test.

The VE/VCO2 slope was calculated by means of a linear regression equation, from the start of the test to the anaerobic threshold, using the values of the minute ventilation elevation relative to the output of carbon dioxide. The DVO2/DW ratio slope was calculated by means of the linear regression equation, from the beginning of the test to the anaerobic threshold, using the oxygen uptake (DVO2) values increase relative to the workload (DW) elevation.

A significance level of p<0.05 was considered.

RESULTS

The characteristics of the sample analyzed are shown on Table 1. In the survival analysis by the Cox multivariate model, age (p=0.4), height (p=0.9), weight (p=0.1), body surface (p=0.3) and gender (p=0.6), were not variables that influenced the time to death. Nevertheless, the body mass index (p=0.05) showed a significant prognostic value as to time to death. This variable was considered the only control factor in the multivariate analysis performed for the prognostic factors.

The ejection fraction was significantly smaller in patients with idiopathic etiology as compared to those of Chagasic etiology (p<0.05).

Tables 2, 3 and 4 show the metabolic, respiratory, and hemodynamic variables with their predictive risk values for death, at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise, respectively.

The VO2, VE/VO2, VE/VCO2, PetCO2, and VO2/HR held a statistically significant correlation with the risk of death at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise.

The HR did not show a statistically significant prognostic value at any phase of exercise. However, the maximal HR percentage showed a statistically significant correlation with the risk of death at the anaerobic threshold and the respiratory compensation point. In addition, the SAP had a prognostic value for death at peak exercise.

The angular coefficients of the metabolic variables during the cardiopulmonary stress test were analyzed up to the anaerobic threshold, and both the VE/VCO2 slope and the DVO2/DW slope showed a statistically significant correlation to risk of death.

DISCUSSION

The principal results of this study are: 1) metabolic and respiratory variables VO2, VE/VO2, VE/CO2, PetCO2 and VO2/HR at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise obtained during the cardiopulmonary stress test may predict the relative mortality risk in patients with cardiac failure; 2) the degree of inclination of the VE/VCO2 and DVO2 /DW slopes up to the anaerobic threshold during a progressive cardiopulmonary stress test may predict the relative mortality risk in patients with cardiac failure; 3) the percentages of maximal heart rate obtained at the anaerobic threshold and the respiratory compensation point were predictors of mortality during a progressive cardiopulmonary stress test in patients with cardiac failure; and 4) the systolic arterial blood pressure at peak exercise may predict the relative mortality risk in patients with cardiac failure.

The results of this study broaden our knowledge as they show that other respiratory and metabolic variables obtained during the cardiopulmonary stress test evaluation may estimate the mortality risk in patients with cardiac failure, not only at peak exercise, but also during submaximal physical exercise at the anaerobic threshold and at the respiratory compensation point, which are important moments of exercise. Besides clinical implications, these results have a practical importance as they point out the possibility of obtaining information on mortality risks, both at the peak exercise and during submaximal exercise, without necessarily exposing the patient to a very intense exertion. Currently, many heart failure patients may discontinue the procedure because of ischemia and/or arrhythmias10 or even because of an important functional limitation, hindering a maximal evaluation.

Additionally, the evaluation of PetCO2 has been the focus of interest during the cardiopulmonary stress test evaluation in patients with cardiac failure54-55. However, as far as we know, this is the first time the prognostic value of this variable at the anaerobic threshold, respiratory compensation point, and peak exercise is demonstrated. This fact is extremely important since PetCO2 has been recently correlated with cardiac output during exercise in patients with heart failure54-55. That is, in patients with cardiac failure in whom a low cardiac output response is seen during exercise, the PetCO2 has lower values as well.

The level of metabolic and respiratory responses and even the altered ratio between them that leads to a predictive prognostic value of mortality in these patients raises the question as to which mechanisms direct the exaggerated ventilatory response during exercise in the presence of heart failure. Diminished perfusion in skeletal muscles because of a low cardiac output associated with a decrease in muscular oxidative capacity and even cachexia, leads to early metabolic acidosis. In patients with cardiac failure in whom muscular chemoreceptors are already hypersensitive56-58, a premature worsening of metabolic acidosis may enormously potentiate the ventilatory drive during exercise. Our results clearly show this ventilatory behavior in heart failure. While in normal individuals the ventilatory equivalent for carbon dioxide at peak exercise is approximately 37 ± 0.2, in patients with cardiac failure it is 47 ± 0.2.

Another interesting finding in our study is that we did not detect that heart rate has a predictive value for mortality in these patients. However, when a correlation is made of the percentage of maximal HR attained at peak exercise, we observe a significant prognostic value both at the anaerobic threshold and at the respiratory compensation point. The fact that the heart rate at the peak exercise did not show a predictive value for mortality might be explained by the chronotropic incompetence observed in heart failure37,59. It is known that patients with heart failure have a greater sympathetic activity as a result of elevated levels of circulating catecholamines60 that seems to be associated with desensitization, reduction of b-adrenergic receptors and down regulation of cardiac receptors61, and depressed inotropic and chronotropic responses35, 37, 62.

In normal individuals, systolic arterial blood pressure increases progressively with progressive physical exercise, indirectly furnishing the evaluation of the inotropic response of the heart. In our results, it is clear that an inadequate increase of SAP is considered a risk factor for death in patients with cardiac failure.

Finally, we highlight a significant aspect related to the sample analyzed. Contrary to other studies that also evaluated the prognostic value for mortality of the metabolic variables obtained during the ergospirometry test, racial miscegenation, a characteristic of our population, has been suggested as a factor that may influence the VO2 during exercise63.

Limitations - We recognize several limitations in this study. The cardiopulmonary stress test was carried out on a bicycle-ergonometer and we do not know if these results are reproducible on a treadmill. However, the test done on the bicycle-ergonometer with the ramp-protocol has proved to be very applicable in patients with cardiac failure, including for follow-up purposes of drug and non-drug treatments64-65. During the period in which this study was conducted, the indication of beta-blockers in the treatment of patients with heart failure was not yet a decisive procedure. Today, treatment with beta-blockers is mandatory. Therefore, we do not know the importance of these metabolic and respiratory variables as predictors of a relative mortality risk while using beta-blockers.

Perspectives - A natural continuation of this study would be the analysis of the predictive value of respiratory, metabolic, and hemodynamic variables of exercise for the relative risk of mortality with the use of beta-blockers. Added to this, it would be interesting to verify if the type of ergonometer can influence the results attained in this study.

In closing, besides being safe and enabling an evaluation of functional capacity, the cardiopulmonary stress test, based on respiratory, metabolic, and hemodynamic responses, can provide important information as to the relative mortality risk in patients with heart failure.

Potencial Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

REFERENCES

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Received on 19/04/04

Accepted on 17/03/06