OBJETIVO: Determinar numa população de recém-nascidos de uma cidade do sul do Brasil as concentrações de lípides séricos e apolipoproteína B (apo-B) em neonatos normais a termo e pré-termo, analisando-se a influência da idade gestacional e do peso ao nascimento. MÉTODOS: Foram estudados 212 neonatos de ambos os sexos, deles, 142 a termo (>37 semanas de gestação) e 70 neonatos pré-termo (<37 semanas). Os neonatos a termo e pré-termo foram classificados pelo peso de nascimento em pequeno para a idade gestacional ou adequado para a idade gestacional. Utilizou-se o sangue do cordão umbilical para as análises bioquímicas. RESULTADOS: Os valores de colesterol total, LDL-C, HDL-C e de apo-B foram maiores nos neonatos pré-termo (79±34, 26±6, 45±15 e 36±14 mg/dL, respectivamente) do que nos neonatos a termo (58±19, 20±10, 31±14 e 28±7 mg/dL, respectivamente; p < 0,0001). Inversamente, os valores de triglicérides foram menores nos neonatos pré-termo (36±14 mg/dL) do que nos neonatos a termo (43±25 mg/dL; p < 0,0018). O sexo e o fato de o neonato ser pequeno ou adequado para a idade gestacional não influenciaram os valores de colesterol total e frações, de triglicérides e apo-B. CONCLUSÃO: As concentrações de lípides plasmáticos e de apo-B dos neonatos da população estudada são semelhantes às dos neonatos de outros países de continentes diversos reportados na literatura e, como esperado, é acentuadamente menor do que os valores referidos na literatura para as de crianças acima de dois anos. A maturidade fetal influencia a concentração de lípides dos neonatos, mas o peso de nascimento não tem efeito nesses parâmetros.
ARTIGOS ORIGINAIS
ATEROSCLEROSE
Concentração sérica de lípides e apolipoproteína B em recém-nascidos
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas de São Paulo, FMUSP, Universidade de São Paulo e Universidade Federal de Londrina - São Paulo, SP - Londrina, PR
A doença arterial coronariana é a principal causa de morbi-mortalidade na população adulta no Ocidente1. No Brasil, as doenças cardiovasculares e outras manifestações da aterosclerose constituem a terça parte das causas de mortalidade no adulto2 e a dislipidemia, que é um dos principais fatores de risco da aterosclerose, pode ter sua origem na infância3. As seqüelas clínicas da aterosclerose geralmente ocorrem na idade adulta, mas vários estudos experimentais e clínicos mostraram que essas lesões podem iniciar na infância. As importantes observações de McGill e McMaham em estudo multicêntrico PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) mostraram a progressão das estrias gordurosas, as lesões iniciais da aterosclerose, em aorta de crianças e coronárias de adolescentes. Nesta pesquisa, a transição de estrias gordurosas para placas ateroscleróticas, observadas em jovens a partir dos 25 anos de idade, foi associada com o aumento nas concentrações séricas de LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) e VLDL-C (very-low-density lipoprotein cholesterol) e diminuição de HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol)3. Na última década, houve muito interesse em descobrir se as alterações lipídicas observadas no período fetal poderiam resultar em mudanças permanentes nas estruturas e funções dos órgãos, que se refletiriam na vida adulta. Alguns estudos experimentais e clínicos demonstraram estrias gordurosas na aorta durante o período de desenvolvimento fetal4-6, enquanto outras pesquisas epidemiológicas tentaram associar peso e alterações lipídicas ao nascimento com a doença arterial coronariana do adulto, mas os resultados ainda não são conclusivos7-12.
Diversas condições clínicas podem influenciar as concentrações dos lípides séricos nos neonatos. A idade gestacional tem importante efeito sobre a concentração dos lípides séricos e de apoliproteínas, pois, com o aumento da maturidade fetal, as concentrações de colesterol total diminuem, enquanto as de triglicérides aumentam13,14. Baixo peso ao nascer, associado à prematuridade e a alterações no crescimento intrauterino, independente da idade gestacional, podem estar associados a concentrações séricas aumentadas de colesterol total e de apolipoproteína B (apo-B)8,15. Outras alterações, como infecções perinatais e malformações congênitas também podem influenciar o perfil lipídico dos neonatos16. No que se refere ao efeito da concentração sérica de colesterol materno sobre a concentração de colesterol fetal, as conclusões são controversas. Alguns autores concluíram que esse fenômeno poderia ser potencializado pela hipercolesterolemia materna5, enquanto outros não encontraram correlação, inclusive quando a mãe tem hipercolesterolemia17.
O perfil lipídico dos neonatos no nosso meio é desconhecido, mas isso não ocorre em outros países. Conhecer os valores de referência do perfíl lipídico no início da vida pode ampliar a compreensão das dislipidemias, das suas associações com a aterosclerose e auxiliar no planejamento preventivo em fases mais precoces. Nosso objetivo foi o de determinar as concentrações de lípides séricos e da apo-B no sangue de cordão de uma população de neonatos normais a termo e pré-termo, de uma cidade do sul do Brasil, e analisar as influências da idade gestacional e do peso ao nascimento sobre os parâmetros lipídicos.
Foram estudados consecutivamente 212 neonatos, dos quais 107 eram do sexo feminino e 105 do masculino, da maternidade do Hospital Universitário Regional Norte do Paraná da Universidade Estadual de Londrina (HURNP-UEL), de um total de 496 nascimentos registrados no período.
A idade gestacional foi calculada pela data da última menstruação. Após o nascimento, todos neonatos foram pesados e distribuídos de acordo com a idade gestacional em termo e pré-termo. Posteriormente os neonatos foram classificados em dois subgrupos, com base no peso ao nascer: pequenos para a idade gestacional (PIG), quando o peso foi menor que o percentil 10, ajustado para a idade gestacional e adequado para a idade gestacional (AIG), quando o peso permaneceu entre os percentis 10 e 90, segundo os critérios de Alexander e cols.18.
Na
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HURNP-UEL. As mães eram esclarecidas quanto à participação na pesquisa e, após autorização dos procedimentos, assinavam o termo de consentimento livre e esclarecido.
As concentrações de colesterol total, de LDL-C, de HDL-C e de triglicérides (TG) foram determinadas no soro das amostras. Em 130 neonatos foi determinada também a concentração sérica da apoliproteína B (apo-B).
As análises foram feitas num sistema auto-analisado Dimension AR® (Dade Behring, Newark, USA) utilizando-se
As diferenças entre os grupos neonatos a termo e pré-termo, e os subgrupos AIG e PIG foram calculadas utilizando-se análise de variância para cada valor de concentração sérica, considerando distribuição gama (não normal), McCullagh & Nelder, 198923. O nível de significância estatística estabelecido foi p < 0,05.
A
Quanto às concentrações séricas de colesterol não houve diferenças quanto ao sexo, tanto entre os neonatos a termo (sexo masculino 70±28; sexo feminino 66±28, p>0,05) quanto entre os neonatos pré-termo (sexo masculino 80±43; sexo feminino 78±40, p
A
Neste estudo documentou-se o perfil lipídico e a concentração sérica de apo-B em sangue de cordão de neonatos de uma cidade do sul do Brasil.
Os valores de colesterol total, de LDL-C e de HDL-C encontrados foram semelhantes aos descritos por outros pesquisadores em diferentes populações de neonatos, do Chile24, Europa25,26, América do Norte e Canadá27-29, África30 e Japão31. Entretanto, Juarez e cols.21 descreveram valores de lipoproteínas em neonatos mexicanos mais elevados do que aqueles mostrados nesse estudo, bem como dos daqueles citados, constituindo-se uma exceção. Essa discrepância pode ser devido a uma particularidade da população deste país, já que os nossos valores estão de acordo com a maioria dos outros estudos descritos. Os valores de triglicérides obtidos, que refletem principalmente a concentração sérica das partículas de VLDL (very low density lipoprotein), também foram semelhantes aos encontrados por outros autores14,26. É importante mencionar que a composição lipídica do sangue do cordão umbilical, colhido imediatamente após o nascimento, corresponde exatamente à do sangue colhido de veia periférica19. Esse procedimento evita o traumatismo da punção venosa nos neonatos.
As concentrações séricas de colesterol total e frações e triglicérides, obtidas nos neonatos deste estudo, foram acentuadamente baixas, quando comparadas aos valores de referência para crianças na idade escolar32 e adotados no Brasil pela Sociedade Brasileira de Cardiologia. É descrito na literatura que os níveis séricos do perfil lipídico aumentam drasticamente durante a primeira semana de vida, quando se inicia o aleitamento, até os 6 meses de idade14. Dessa forma, os valores médios de colesterol total aumentam de 70 mg/dL para 150 mg/dL, os de LDL-C de 30 mg/dL para 100 mg/dL e os de triglicérides de 32 mg/dL para 58 mg/dL26. Após o primeiro ano de vida, esses valores aumentam lentamente e, por volta dos dois anos de idade, alcançam valores próximos aos observados em adolescentes e adultos33. Por esse motivo, os neonatos apresentam um perfil lipídico peculiar, quando comparados com lactentes, crianças ou adolescentes.
Neste estudo também mostrou-se que a proporção de LDL-C para HDL-C nos neonatos a termo foi de 0,6, idêntica à dos neonatos pré-termo (0,6). Dessa forma, do colesterol total dos neonatos, apenas 34% correspondem à fração LDL-C e mais da metade (56%) corresponde ao colesterol presente na fração HDL-C. É interessante observar, pelos valores de referência internacionais32 para crianças maiores de dois anos de idade e adolescentes, que a razão LDL-C/HDL-C é 1,7, muito diferente dos neonatos, bem como o colesterol da fração LDL-C, que é aproximadamente o dobro (70%)33. No Brasil, nos dois estudos com crianças a partir de 6 anos de idade a razão LDL-C/HDL-C foi mais elevada 1,8 em Bento Gonçalves (RS) e 2,1 em Campinas (SP), assim como a freqüência de valores indesajáveis de colesterol total (>180mg/dL) 30% e 35% respectivamente34,35. Com esses resultados observamos que a partir dos dois anos de idade ocorre uma inversão das frações de colesterol séricos LDL-C e HDL-C, em relação ao período neonatal, destacando ainda mais este período dos demais. Essa inversão parece ser mais acentuada nas crianças brasileiras, provavelmente porque os eventos aterogênicos dessa população iniciam na infância.
A dosagem de apo-B em neonatos a termo e pré-termo, também foi muito baixa, quando comparada com valores de referência para crianças maiores de dois anos. A tendência de sua concentração ser mais baixa na população estudada acompanhou os baixos níveis da fração LDL-C na circulação e a relação LDL-C/apo-B nos neonatos a termo e pré termo foi 0,7, semelhantes com as descrições da literatura28,29,36. Isso ocorreu possivelmente porque a concentração sérica de apo-B está relacionada principalmente com a concentração de partículas de LDL, apesar de essa determinação incluir também outras classes de lipoproteínas que contêm apo-B, como as VLDL, as IDL (intermediate-density lipoprotein), e Lp(a) (lipoprotein a).
Neste estudo não separamos os neonatos quanto ao sexo, porque não encontramos diferenças nos valores de colesterol total e frações e de triglicérides entre os grupos masculino e feminino, resultados que estão em conformidade com os achados da literatura30. Tampouco não separamos os neonatos quanto à raça, porque não só, de acordo com Glueck e cols.27, esse fator não influencia o perfil lipídico mas também pela notória miscigenação racial, característica da população brasileira.
Outro aspecto importante deste estudo refere-se ao perfil lipídico dos neonatos quanto à maturidade fetal. O colesterol total foi maior nos neonatos pré-termo em relação ao do a termo. Inversamente, os valores de triglicérides foram maiores nos a termo em relação aos pré-termo, observando-se uma tendência divergente nos valores de colesterol total e frações e triglicérides. Esta variação também foi registrada em outros trabalhos da literatura15,37 e é atribuída ao consumo de nutrientes, especialmente gordura, para a aceleração do crescimento fetal próximo ao nascimento17.
O fato de o neonato ser pequeno ou adequado para a idade gestacional não influenciou o perfil lipídico nesses resultados. Essa característica é polêmica na literatura, porque alguns trabalhos correlacionam a prematuridade e baixo peso ao nascer à maior incidência de doença arterial coronária nos adultos que, por sua vez, pode ter relação com o perfil lipídico ao nascimento38-40. Entretanto são hipóteses que necessitam de estudos mais controlados.
Esse estudo determinou as concentrações de lípides plasmáticos e de apo-B de neonatos de uma cidade do sul do Brasil e a influência da maturidade fetal e do peso ao nascer sobre esses parâmetros. Os valores de colesterol total, LDL-C, HDL-C, triglicérides e apo-B foram semelhantes aos de populações de neonatos de outros países; a maturidade fetal influenciou esses valores, mas o peso ao nascer não teve efeito nesses parâmetros. Apesar de escassos, os dados nacionais mostraram, em estudos anteriores, que a freqüência de colesterol indesejável nas crianças a partir dos 6 anos de idade é elevada. Dessa forma, conhecer os valores do perfíl lipídico no período neonatal adquire valor intrínseco do ponto de vista epidemiológico e fisiopatológico, amplia a compreensão de suas relações com as doenças cardiovasculares, bem como pode auxiliar no planejamento preventivo em fases mais precoces da vida.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Correspondência: Jane Oba Rua João Lourenço 763/192 04508-031 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 10/03/05
Aceito em 24/03/06
OBJECTIVE: To determine the concentrations of serum lipids and apolipoprotein B (apo-B) in a population of normal full-term and preterm newborns in a city in Southern Brazil, and assess the impact of gestational age and birth weight on these values. METHODS: Two hundred and twelve newborns of both genders were studied, 142 of whom were full-term (>37 weeks of gestation) and 70 preterm (<37 weeks of gestation). According to their birth weights, the full-term and preterm newborns were classified as small for gestational age or appropriate for gestational age. Umbilical cord blood was collected for biochemical analysis. RESULTS: The total cholesterol, LDL-C, HDL-C and apo-B values were higher in preterm newborns (79±34, 26±6, 45±15 and 36±14 mg/dL, respectively ) than in full-term newborns (58±19, 20±10, 31±14 and 28±7 mg/dL, respectively; p < 0.0001). Inversely, triglyceride values were lower in preterm newborns (36±14 mg/dL) than in full-term newborns (43±25 mg/dL; p < 0.0018). Gender and size at birth did not have any impact on the values of total cholesterol and fractions, triglycerides, and apo-B. CONCLUSION: Plasma concentrations of lipids and apo-B in the population of newborns studied are similar to those in newborns from other countries and continents reported in medical literature and, as expected, are markedly lower than the values mentioned in literature for infants over two years of age. Fetal maturity has an impact on the concentration of lipids in newborns, but birth weight does not have any effect on these parameters.
Concentration of serum lipids and apolipoprotein B in newborns
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas de São Paulo, FMUSP, Universidade de São Paulo e Universidade Federal de Londrina - São Paulo, SP - Londrina, PR - Brazil
Coronary heart disease is the leading cause of morbidity and mortality in the adult population in the Western world1. In Brazil, cardiovascular diseases and other manifestations of atherosclerosis account for one-third of all causes of mortality among adults2, and dyslipidemia, which is one of the main risk factors for atherosclerosis, may have its onset during childhood3. Generally, clinical sequelae of atherosclerosis occur in adulthood, but several experimental and clinical studies have shown that these lesions may have their onset at a very early age. In their multicentric study named PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth), McGill and McMaham made important remarks about the progression of fatty striae, the initial atherosclerotic lesions that may be detected in aortas of children and coronaries of adolescents. In this study, the transition from fatty striae to atherosclerotic plaques detected in young people from 25 years of age on, was associated to the increase in serum concentrations of LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) and VLDL-C (very low-density lipoprotein cholesterol), and decrease in HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol) levels3. Over the last decade there was a great deal of interest about whether the lipid changes observed during the fetal period could result in permanent changes in the structure and functions of the organs that would be reflected in adult life. Some experimental and clinical studies have shown the presence of fatty striae in the aorta during the fetal development period4-6, while other epidemiological investigations tried to link weight and lipid changes at birth to CHD in adult life; however, the results remain inconclusive7-12.
Several clinical conditions may have an impact on serum lipid concentrations in newborns. Gestational age has an important effect on serum lipid and apolipoprotein concentrations, since as the fetus matures total cholesterol concentrations are reduced, while those of triglycerides increase13,14. Low birth weight associated with prematurity and alterations in intrauterine development, irrespective of gestational age, may be associated with increased total cholesterol and apolipoprotein B (apo-B) serum concentrations8,15. Other changes, such as perinatal infections and congenital malformations, may also affect the lipid profile of newborns16. As to the effect of maternal cholesterol serum concentration on fetal cholesterol concentration, the conclusions are controversial. Some authors concluded that this phenomenon could be potentialized by the mother's hypercholesterolemia5, whereas others did not observe any correlation, even when the mother has hypercholesterolemia17.
In our environment, the lipid profile of newborns is not known, but this is not the case in other countries. Knowledge of reference values for the lipid profile at the start of life may broaden the understanding of dyslipidemias and their associations with atherosclerosis, and help the preventive management of the disease even at very early age. Our objective was to determine the serum concentrations of lipids and apolipoprotein B (apo-B) in the umbilical cord blood of a population of normal full-term and preterm newborns in a city in Southern Brazil, and assess the influence of gestational age and birth weight on the lipid parameters.
A group of 212 newborns, 107 females and 105 males, was consecutively studied at the maternity ward of the
Gestational age was calculated according to the date of the mother's last menstrual period. After the birth, all newborns were weighed and classified as full-term and preterm according to their gestational age. Later, the newborns were divided into two subgroups according to their birth weight
The research protocol was approved by the Research Ethics Committee of the HURNP-UEL. After having received all necessary information to participate in the research and authorized the procedures, the mothers signed the informed consent form.
Serum concentrations of total cholesterol, LDL-C, HDL-C, and triglycerides (TG) were determined from the samples. In 130 newborns, the serum concentration of apolipoprotein B was also obtained.
Blood samples were analyzed by the Dimension AR autoanalyzer (Dade Behring, Newark, USA), with reagent kits and protocols supplied by the manufacturer. Serum determinations of total cholesterol and triglycerides were obtained by endpoint colorimetric assays; to determine HDL-C, a precipitation method with sodium-magnesium phosphotungstate was used. LDL-C concentrations were calculated by the Friedewald equation20 which is also used in newborns21,22. On the other hand, the assay for apo-B was performed by nephelometry with a Behring Nephelometer 100 Analyzer® (Dade Behring, Newark, USA).
The differences between the full-term and preterm newborns, and the SGA and AGA subgroups, were calculated using variance analysis for each value of serum concentration, considering a gamma distribution (non-normal), McCullagh & Nelder, 198923. The level of statistical significance was established as p < 0.05.
As to serum concentrations of cholesterol, no gender differences were observed among full-term newborns (males 70±28, females 66±28, p>0.05), nor among preterm newborns (males 80±43; females 78±40, p
This study documented the lipid profile and the serum concentration of apo-B in the umbilical cord blood of newborns in a city in Southern Brazil.
The values found for total cholesterol, LDL-C and HDL-C were similar to those described by other researchers in different populations of newborns in Chile24, Europe25,26, North America and Canada27-29, Africa30 and Japan31. However, Juarez et al21 described lipoprotein values in Mexican newborns higher than those shown in this study and those previously reported, and this is an exception. This discrepancy may be due to a particularity of the Mexican population, since our values are compatible with those of most studies described. The triglyceride values obtained, which reflect mainly the serum concentration of VLDL (very low-density lipoprotein) particles, were also similar to those found by other authors14,26. It is worth mentioning that the lipid composition of the umbilical cord blood drawn immediately after birth corresponds exactly to that of blood drawn from a peripheral vein19. This procedure avoids the traumatism that venous punctures may cause to newborns.
Serum concentrations of total cholesterol and fractions and triglycerides obtained from the newborns in this study were markedly low when compared to the reference values for school age children32 and adopted by the Brazilian Society of Cardiology. Medical literature describes a sharp increase in serum levels of the lipid profile during the first week of life when breastfeeding starts, up until 6 months of age14. Hence, mean values of total cholesterol increase from 70 mg/dL to 150 mg/dL, of LDL-C from 30 mg/dL to 100 mg/dL, and triglycerides from 32 mg/dL to 58 mg/dL26. After the first year of life, these values rise slowly and, around the second year of life, come close to those observed in adolescents and adults33. For this reason, newborns have a peculiar lipid profile when compared to infants, children, or adolescents.
This study also showed that the LDL-C/HDL-C ratio in full-term newborns was 0.6, identical to those of preterm newborns (0.6). Therefore, from the total cholesterol value detected in newborns, only 34% corresponds to the LDL-C fraction and more than a half (56%) corresponds to the cholesterol present in the HDL-C fraction. It is interesting to observe that, according to international reference values32 for children above two years of age and adolescents, the LDL-C/HDL-C ratio is 1.7, a lot different that of from newborns, and the LDL-C fraction is approximately twice as much (70%)33. In Brazil, in the two studies conducted with children from six years of age on, the LDL-C/HDL-C ratio was higher, 1.8, in Bento Gonçalves (RS) and 2.1 in Campinas (SP), as was the frequency of undesirable values of total cholesterol (>180 mg/dL) with 30% and 35%, respectively34,35. These results show that from the age of two an inversion takes place in the serum LDL-C and HDL-C fractions relative to the neonatal period, differentiating this period from the others even more. This inversion seems to be more striking among Brazilian children, probably because the atherogenic events in this population begin in childhood.
The determination of apo-B in full-term and preterm newborns was also very low when compared to reference values for children over two years of age. The tendency of its concentration being lower in the population studied followed the low levels of the circulating LDL-C fraction and the LDL-C/apo-B ratio in full-term and preterm newborns (0.7), similar to those described in medical literature28,29,36. This possibly happened because the serum concentration of apo-B is mainly related to the concentration of LDL particles, despite the fact that this determination also includes other classes of lipoproteins that contain apo-B, such as VLDL, IDL (intermediate-density lipoprotein) and Lp(a) (lipoprotein a).
In this study, we did not classify the newborns according to gender because no differences were found in the total cholesterol and fractions, and triglyceride values between males and females, results that are consistent with findings in medical literature30. We did not classify the newborns according to race either, since, according to Glueck et al27
Another important aspect in this study is the lipid profile of newborns according to their fetal maturity. The total cholesterol level was higher in preterm compared to full-term newborns. Inversely, triglyceride values were higher in full-term compared to preterm newborns, with a divergent tendency in total cholesterol and fractions and triglyceride values. This variation was also reported in other studies in literature15,37 and is attributed to the consumption of nutrients, mainly fat, in order to accelerate fetal development close to birth date17.
The lipid profile in these results was not affected by the newborn being considered small or appropriate for the gestational age. This characteristic generates controversy in medical literature, as some works correlate prematurity and low birth weight with a higher incidence of coronary artery disease in adults, which, on the other hand, may be related to the lipid profile at birth38,40. However, these are hypothesis that need to be confirmed by better-controlled studies.
This study determined the plasma lipid and apo-B concentrations in newborns in a city in Southern Brazilian, and the impact of fetal maturity and birth weight on these parameters. Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, triglyceride, and apo-B values were similar to those of newborn populations in other countries; fetal maturity had an impact on these values, but birth weight did not influence these parameters. Although scarce, national data from previous studies show that the frequency of undesirable levels of cholesterol in children 6 years of age or older is high. Therefore, knowledge of lipid profile values from the neonatal period has an intrinsic value from the epidemiological and pathophysiological point of view, broadens our understanding of their relationship with cardiovascular diseases, and helps to develop preventive planning in earlier phases of life.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Mailing Address: Jane Oba Rua João Lourenço 763/192 04508-031 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 03/10/05
Accepted on 03/24/06