Homem de 41 anos em insuficiência cardíaca sistólica, CF III NYHA, estágio clínico C, por cardiomiopatia dilatada, foi submetido ao transplante autólogo da fração mononuclear da medula óssea, via sistema arterial coronariano, através de cateterismo cardíaco. Dois meses após o procedimento, houve diminuição do BNP plasmático, diminuição da área cardíaca ao estudo radiológico do tórax e à ressonância nuclear magnética. O ecocardiograma demonstrou diminuição do fluxo regurgitante secundário a dilatação do anel mitral. Na ergoespirometria houve melhor desempenho, com aumento do consumo máximo de oxigênio, sendo possível redução da terapêutica medicamentosa. A ausência de eventos adversos caracterizados por: instabilidade clínica/hemodinâmica, alteração enzimática ou eletrocardiográfica apontam para segurança e exeqüibilidade deste procedimento realizado e descrito com pioneirismo na cardiomiopatia dilatada.
Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Hospital Prócardíaco - Rio de Janeiro, RJ
Homem de 41 anos em insuficiência cardíaca sistólica, CF III NYHA, estágio clínico C, por cardiomiopatia dilatada, foi submetido ao transplante autólogo da fração mononuclear da medula óssea, via sistema arterial coronariano, através de cateterismo cardíaco. Dois meses após o procedimento, houve diminuição do BNP plasmático, diminuição da área cardíaca ao estudo radiológico do tórax e à ressonância nuclear magnética. O ecocardiograma demonstrou diminuição do fluxo regurgitante secundário a dilatação do anel mitral. Na ergoespirometria houve melhor desempenho, com aumento do consumo máximo de oxigênio, sendo possível redução da terapêutica medicamentosa. A ausência de eventos adversos caracterizados por: instabilidade clínica/hemodinâmica, alteração enzimática ou eletrocardiográfica apontam para segurança e exeqüibilidade deste procedimento realizado e descrito com pioneirismo na cardiomiopatia dilatada.
Apesar dos progressos no controle medicamentoso da insuficiência cardíaca sistólica crônica, estágio evolutivo de várias cardiopatias, entre elas a cardiomiopatia dilatada, o número de indivíduos que apresentam a síndrome cresce mundialmente, tornando-a um grave problema de saúde pública. Para um número ainda expressivo de indivíduos, a síndrome progride mesmo com o tratamento medicamentoso. Assim, a insuficiência cardíaca de Classe Funcional III e IV da New York Heart Association tem sido uma das principais causas de internações, consumindo grande parte dos recursos aplicados em saúde e com alta taxa de mortalidade (40% ao ano). O desenvolvimento de novos procedimentos terapêuticos de baixo custo e risco, como o implante miocárdico de células-tronco obtidas através de aspirado de medula óssea do próprio indivíduo, constitui promissora opção terapêutica para estas formas avançadas. A partir da década de 90, inúmeros trabalhos experimentais em modelos animais de lesão cardíaca demonstraram a capacidade de células derivadas da medula óssea em melhorar a performance do coração, quando injetadas diretamente no miocárdio ou na circulação sistêmica. No início do novo milênio, os conhecimentos gerados nos modelos experimentais começaram a ser aplicados na clínica. Em trabalho pioneiro, Menasché e cols. realizaram o transplante de células-satélite de músculo esquelético para o coração de um paciente idoso com insuficiência cardíaca refratária, na França1. A seguir, dois grupos na Alemanha e um em Hong-Kong utilizaram células mononucleares de medula óssea no tratamento de pacientes com doença isquêmica2-4. No Brasil, no âmbito do projeto do Instituto do Milênio de Bioengenharia Tecidual, foram utilizadas estas mesmas células no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca pós-isquêmica5 e mais recentemente em pacientes com cardiopatia chagásica crônica6.
Homem de 41 anos, há 12 anos com sintomas progressivos de insuficiência cardíaca sistólica por cardiomiopatia dilatada. Nos últimos dois anos apresentava intensa limitação funcional, cansaço ao tomar banho e episódios de ortopnéia e dispnéia paroxística noturna. Marcadores inflamatórios e provas sorológicas (inclusive para doença de Chagas) negativos. Circulação coronariana livre de lesões obstrutivas à cineangiocoronariografia. O paciente encontrava-se com terapêutica otimizada em Clínica de Insuficiência Cardíaca, fazendo uso diário de Digoxina 0,25mg, Furosemida 80mg, Espironolactona 25mg, Captopril 75mg, Carvedilol 50mg. Ao exame físico, o paciente apresentava peso de 66,4 Kg, pressão arterial (PA) de 100/60 mmHg, freqüência cardíaca (FC) de 76 bpm, freqüência respiratória (FR) de 20 irpm, ritmo cardíaco regular com B3, sopro holossistólico 3+/6+ com irradiação para o dorso, murmúrio vesicular audível sem ruídos adventícios e fígado palpável a 1cm do rebordo costal direito, sem edema de membros inferiores. Após informação e consentimento, o paciente foi submetido a: teste de qualidade de vida de Minnesota; radiografia de tórax; dosagem do BNP plasmático, de marcadores inflamatórios e de enzimas séricas; ressonância nuclear magnética; ecocardiograma; eletrocardiograma de 12 derivações; Holter 24 horas; ergoespirometria e estudo hemodinâmico.
Para implante das células no coração, foi aspirado 50mL de medula óssea das cristas ilíacas do paciente e separada a fração mononuclear após pré-filtragem (sistema de filtro de medula óssea da Universidade de Washington – EUA) e centrifugação em gradiente de Ficoll. Após ressuspensão para 20 mL em soro autólogo 108 células foram injetadas no sistema arterial coronariano (10 mL na DA, 4 mL na CX, 6 mL da CD) sem ocorrência de dor, arritmia ou instabilidade hemodinâmica durante o procedimento e no pós imediato.
A monitoração eletrocardiográfica e enzimática foi realizada durante as primeiras 24 horas pós-procedimento, em ambiente de terapia intensiva, não havendo alterações nestes parâmetros (
Setenta e duas horas após o procedimento, o paciente recebeu alta hospitalar, retornando quinzenalmente para consultas de acompanhamento e, ao completar dois meses, os exames descritos acima foram repetidos. Ao exame físico observamos que o paciente manteve-se sem alteração de peso (66,5 kg), com PA de 100/60 mmHg, FC de 60 bpm, FR de 18 irpm, em ritmo cardíaco regular, mas sem B3, e com redução do sopro holossistólico, agora de 1+/6+ e sem irradiação. O questionário de Minnesota apresentou um escore inicial de 63, tendo diminuído após a terapia celular para 39. A radiografia de tórax revelou um índice cardíaco torácico pré-tratamento de 0,55 e pós-terapia de 0,48 (
Os níveis plasmáticos de BNP variaram de 118 pg/mL (pré) para 39 pg/mL (pós). Ao ecocardiograma observou-se melhora na insuficiência mitral como ilustrado na
A melhora observada nas variáveis citadas foi acompanhada por melhor desempenho à ergoespirometria como ilustrado na
A terapia celular tem sido aplicada a pacientes com cardiopatia isquêmica aguda e crônica, através da liberação intracoronariana de células de medula óssea ou de sua injeção intramiocárdica1-5. Os mecanismos de ação das CMMO ainda não estão esclarecidos, e há grande controvérsia na literatura sobre sua capacidade de regeneração de cardiomiócitos7-9. Ainda assim, em todos os modelos animais de cardiopatia e nos ensaios clínicos até aqui realizados, estas células promoveram melhora de função cardíaca, embora estes estudos tenham sido realizados com o principal intuito de testar a segurança e exeqüibilidade deste novo procedimento.
Em pacientes com cardiopatia chagásica crônica com grave disfunção sistólica, a liberação intracoronariana de células mononucleares de medula óssea (CMMO) também se mostrou segura e resultou em melhora funcional6. Com base nestes resultados, utilizamos o modelo de liberação intracoronariana das CMMO em paciente com cardiomiopatia dilatada. No caso relatado, observamos que o procedimento transcorreu sem qualquer intercorrência, sugerindo que o método é seguro e exeqüível. Esta observação aliada à melhora nos parâmetros clínicos e nos exames complementares do paciente é que nos levam a propor a terapia celular como uma alternativa a ser investigada para o tratamento da cardiomiopatia dilatada grave.
Helena Furtado Martino Rua das Laranjeiras, 441/501 22240-002 – Rio de Janeiro, RJ E-mail:
Recebido em 03/05/05
Aceito em 30/09/05
A forty-one-year-old male with systolic heart failure, FC-III NYHA, clinical stage C due to dilated cardiomyopathy was submitted to an autologous transplant of the mononuclear fraction of bone marrow via coronary artery system through heart catheterism. Two months after the procedure, there was a decrease in plasma BNP and cardiac area reduction at the thorax X-ray and nuclear magnetic resonance. The echocardiogram showed decrease of the secondary regurgitation and mitral ring dilatation. There was a better performance at the ergospirometry, with increase of the maximum oxygen consumption and consequent reduction in drug therapy. The absence of adverse events characterized by clinical/hemodynamic instability, enzymatic alteration or electrocardiogram demonstrate the safety and feasibility of this procedure carried out and described with pioneering spirit in dilated cardiomyopathy.
Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Hospital Prócardíaco - Rio de Janeiro, RJ - Brazil
A forty-one-year-old male with systolic heart failure, FC-III NYHA, clinical stage C due to dilated cardiomyopathy was submitted to an autologous transplant of the mononuclear fraction of bone marrow via coronary artery system through heart catheterism. Two months after the procedure, there was a decrease in plasma BNP and cardiac area reduction at the thorax X-ray and nuclear magnetic resonance. The echocardiogram showed decrease of the secondary regurgitation and mitral ring dilatation. There was a better performance at the ergospirometry, with increase of the maximum oxygen consumption and consequent reduction in drug therapy. The absence of adverse events characterized by clinical/hemodynamic instability, enzymatic alteration or electrocardiogram demonstrate the safety and feasibility of this procedure carried out and described with pioneering spirit in dilated cardiomyopathy.
Despite the progresses made regarding the drug therapy of chronic systolic heart failure, which is the evolution stage of several cardiomyopathies such as dilated cardiomyopathy, the number of individuals who present the syndrome increases worldwide, constituting a serious public health problem. For a significant number of individuals, the syndrome progresses even with drug therapy. Thus, heart failure Functional Class (FC) III and IV of the New York Heart Association has been one of the main causes of hospital admissions, using a large part of healthcare resources with a high mortality rate (40%/year). The development of new, low-cost and low-risk therapeutic procedures, such as the myocardial implant of stem cells obtained from bone-marrow aspirate from the individual's own bone marrow, constitutes a promising therapeutic option for these advanced cases. From the 90s on, several experimental studies in animal models of cardiac lesion showed the capacity of bone marrow-derived cells to improve heart performance when injected directly into the myocardium or in the systemic circulation. In the beginning of the new millennium, the knowledge generated by experimental models started to be utilized in clinics. In a pioneering work, Menasché and cols. performed a transplant of skeletal muscle satellite cells to the heart of an elderly patient with refractory heart failure, in France1. After that, two groups in Germany and one in Hong Kong utilized bone marrow mononuclear cells in the treatment of patients with ischemic disease2-4. In Brazil, within the context of the project developed at the Instituto do Milenio de Bioengenharia Tecidual (Tissue Bioengineering Millennium Institute), the same cells were used to treat patients with post-ischemic heart failure5 and, more recently, in patients with chronic Chagas disease cardiopathy6
The patient was a forty-one-year-old male, with a history of 12 years of progressive symptoms of systolic heart failure due to dilated cardiomyopathy. In the last two years, he had presented significant functional limitation, fatigue when performing everyday activities such as showering, and episodes of orthopnea and nocturnal paroxystic dyspnea. Inflammatory and serological markers (including those for Chagas disease) were negative. Coronary flow was free of obstructive lesions at the coronary angiography. The patient was undergoing optimized therapeutics in the Heart Failure Clinic with daily use of Digoxin 0.25 mg, Furosemide 80 mg, Spironolactone 25 mg, Captopril 75 mg, and Carvedilol 50 mg. At physical examination, the patient's weight was 66.4 kg, blood pressure (BP) was 100/60 mmHg, cardiac frequency (CF) was 76 bpm, respiratory frequency (RF) was 20 rpm, regular cardiac rhythm with B3, holosystolic murmur 3+/6+ with dorsal irradiation, audible vesicular murmur with no adventitial sounds, and palpable liver at 1 cm from the right costal edge with no lower limb edema. After informed consent, the patient underwent the Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ), thorax X-ray, measurement of plasma BPN, inflammatory markers and serum enzymes, nuclear magnetic resonance, echocardiogram, 12-derivation electrocardiogram, 24-hour Holter, ergospirometry and hemodynamic study.
For the cell implant to the heart, 50 mL of the patient's bone marrow was aspirated from the iliac crests. The mononuclear fraction was separated after pre-filtering (bone marrow filtering system - Washington University – USA) and centrifuged through a Ficoll gradient. After resuspension in 20 mL of autologus serum solution (5%), 108 cells were injected in the coronary artery system (10 mL in the DA, 4 mL in the CX, 6 mL in the CD) with no occurrence of pain, arrhythmia or hemodynamic instability during the procedure and in the immediate post-procedure period.
Electrocardiographic and enzymatic monitoring was carried out during the first 24 hours post-procedure in an intensive care unit, with no alterations of these parameters (
The patient was released from the hospital seventy-two hours post-procedure, and returned every two weeks for follow-up; the exams described above were repeated after two months. At physical examination, the patient's weight was unaltered (66.5 kg), BP was 100/60 mmHg, CF was 60 bpm, RF was 18 rpm, with regular cardiac rhythm, but no B3, and reduction of the holosystolic murmur, now 1+/6+ and no irradiation.
The initial MLWHFQ score was 63, being reduced to 39 after the cell therapy. Thorax X-ray showed a pre-treatment thoracic cardiac index of 0.55, and post-treatment of 0.48 (
Plasma BNP levels varied from 118 pg/ml (pre) to 39 pg/ml (post-therapy). An improvement in the mitral failure was observed at the echocardiogram as shown in
The improvement observed in the mentioned variables was followed by a better performance at the ergospirometry as shown in
Cell therapy has been applied to patients with acute and chronic ischemic cardiopathy through the intracoronary release of bone marrow cells or intramyocardial injection1-5. The action mechanism of bone marrow mononuclear cells (BMMC) remains to be clarified, and there is a great deal of controversy in literature on their capacity of regenerating cardiomyocytes7-9. Still, in all animal models of cardiopathy and clinical assays carried out to date, these cells promoted an improvement in cardiac function, although these studies were performed with the main objective of testing the safety and feasibility of this new procedure.
In patients with chronic Chagas cardiopathy with severe systolic dysfunction, the intracoronary release of BMMC also showed to be safe and resulted in functional improvement6. Based on these results, we utilized the intracoronary BMMC release model in a patient with dilated cardiomyopathy. In this case report, we observed that the procedure was carried out with no adverse events, suggesting the method is safe and viable. This observation, together with the improvement in the patient's clinical parameters and complementary exams leads us to propose cell therapy as an alternative to be investigated for the treatment of severe dilated cardiomyopathy.
Helena Furtado Martino Rua das Laranjeiras, 441/501 22240-002 – Rio de Janeiro, RJ - Brazil E-mail:
Received on 05/03/05
Accepted on 09/30/05