abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilRXyPmvWg8ygY3NWpcZLmK7z00006S0066-782X2006000400006S0066-782X(06)0860040610.1590/S0066-782X2006000400006Artigos OriginaisAnálise comparativa da hiperplasia intimal após o implante de stents com e sem sirolimus em artérias coronárias de pequeno calibreDevitoFernando StuchiSousaAmanda G. M. R.FeresFaustoAbizaidAlexandre Antonio CunhaStaicoRodolfoMattosLuis Alberto PivaTanajuraLuis Fernando LeiteAbizaidAndréa C. L. S.ChavesÁurea JacobSousaJ. Eduardo M. R.São PauloSão PauloInstituto Dante Pazzanese de CardiologiaBrazil0420068642682751805200517032005This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
OBJETIVO: Avaliar a redução do volume de hiperplasia intimal após angioplastia com stents com sirolimus (Cypher®) comparados com os stents não-recobertos de estrutura metálica fina (Pixel®) em pacientes com vasos pequenos. MÉTODOS: Oitenta pacientes com doença arterial coronariana foram prospectivamente incluídos em duas séries consecutivas de tratamento, sendo a primeira empregando stents com sirolimus (50) e a segunda stents não-recobertos de estrutura metálica fina (30). RESULTADOS: Os resultados foram: menor porcentual de obstrução da prótese através do ultra-som intracoronário [5,0% (EP = 0,77) x 39,0% (EP = 4,72), p < 0,001], menor perda tardia intra-stent [0,25 mm (EP = 0,03) x 1,11 mm (EP = 0,13), p < 0,001] e no segmento do vaso [0,30 mm (EP = 0,04) x 0,83 mm (EP = 0,11), p < 0,001], e também menor reestenose intra-stent (0% x 33,3%, p < 0,001) e no segmento do vaso (4% x 36,7%, p < 0,001) com os stents com sirolimus. A sobrevivência livre de eventos foi de 96% com os stents com sirolimus x 86,7% com os stents não-recobertos (p = 0,190). CONCLUSÃO: Os pacientes com vasos de pequeno calibre após o implante de stents com sirolimus evoluem com menor hiperplasia intimal (menor porcentual de obstrução intra-stent e menor perda tardia) do que quando são utilizados stents não-recobertos de estrutura metálica fina. Isto resultou em redução significativa da reestenose angiográfica aos oito meses de evolução.
Stentreestenosevaso pequeno25042006
ARTIGO ORIGINAL
Análise comparativa da hiperplasia intimal após o implante de stents com e sem sirolimus em artérias coronárias de pequeno calibre
Fernando Stuchi Devito; Amanda G. M. R. Sousa; Fausto Feres; Alexandre Antonio Cunha Abizaid; Rodolfo Staico; Luis Alberto Piva Mattos; Luis Fernando Leite Tanajura; Andréa C. L. S. Abizaid; Áurea Jacob Chaves; J. Eduardo M. R. Sousa
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP
Correspondência
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a redução do volume de hiperplasia intimal após angioplastia com stents com sirolimus (Cypher®) comparados com os stents não-recobertos de estrutura metálica fina (Pixel®) em pacientes com vasos pequenos.
MÉTODOS: Oitenta pacientes com doença arterial coronariana foram prospectivamente incluídos em duas séries consecutivas de tratamento, sendo a primeira empregando stents com sirolimus (50) e a segunda stents não-recobertos de estrutura metálica fina (30).
RESULTADOS: Os resultados foram: menor porcentual de obstrução da prótese através do ultra-som intracoronário [5,0% (EP = 0,77) x 39,0% (EP = 4,72), p < 0,001], menor perda tardia intra-stent [0,25 mm (EP = 0,03) x 1,11 mm (EP = 0,13), p < 0,001] e no segmento do vaso [0,30 mm (EP = 0,04) x 0,83 mm (EP = 0,11), p < 0,001], e também menor reestenose intra-stent (0% x 33,3%, p < 0,001) e no segmento do vaso (4% x 36,7%, p < 0,001) com os stents com sirolimus. A sobrevivência livre de eventos foi de 96% com os stents com sirolimus x 86,7% com os stents não-recobertos (p = 0,190).
CONCLUSÃO: Os pacientes com vasos de pequeno calibre após o implante de stents com sirolimus evoluem com menor hiperplasia intimal (menor porcentual de obstrução intra-stent e menor perda tardia) do que quando são utilizados stents não-recobertos de estrutura metálica fina. Isto resultou em redução significativa da reestenose angiográfica aos oito meses de evolução.
Palavras-chave:Stent, reestenose, vaso pequeno.
O tratamento de pacientes com doença coronariana em vasos de pequeno calibre corresponde hoje a até 40% dos casos de revascularização percutânea1,2. A incidência de reestenose após stents não-recobertos em vasos de pequeno calibre pode ser de até 50% na dependência da extensão da lesão e da presença de diabete melito3-9. A hiperplasia intimal é o principal mecanismo responsável pela reestenose intra-stent, e terapêuticas que inibam o crescimento neointimal devem reduzir a reestenose10,11.
Nos estudos FIM e RAVEL o emprego dos stents liberadores de sirolimus em pacientes com vasos maiores que 3,0 mm, em comparação aos stents não-recobertos, resultou em importante redução da hiperplasia intimal12-14. No estudo SIRIUS, a reestenose angiográfica foi reduzida de 36,3% após stents não-recobertos para 8,9% após stents com sirolimus (p < 0,001). Entretanto, em uma subanálise desse mesmo estudo, a reestenose após stents com sirolimus nos vasos com média de diâmetro de referência de 2,29 mm foi mais elevada (18,4%) quando comparada aos vasos grandes (1,9%), questionando o desempenho dessas endopróteses nos pacientes com vasos pequenos15.
Paralelamente, desenvolveram-se modificações estruturais nos stents, com redução da espessura das hastes, e próteses com hastes finas foram avaliadas no estudo ISAR-STEREO-2, resultando em menor hiperplasia intimal16-18. Um estudo de Garcia e cols. avaliando esses stents em pacientes com vasos de pequeno calibre reportou incidência de reestenose de 19,3% e de revascularização da lesão-alvo de apenas 4,1%, e, desde então, esses stents com hastes finas têm sido considerados a melhor opção entre os stents não-recobertos para o tratamento de vasos pequenos19,20.
Neste estudo, analisamos a hiperplasia intimal em vasos de pequeno calibre (diâmetro de referência menor que 2,75 mm) após stents liberadores de sirolimus e stents não-recobertos com hastes finas, através da medida do volume de hiperplasia intimal obtido por meio do ultra-som intracoronariano.
MÉTODOS
De dezembro de 2002 a dezembro de 2003, pacientes com o diagnóstico estabelecido de doença arterial coronariana, candidatos a intervenção coronariana percutânea eletiva, foram prospectivamente incluídos neste estudo segundo os seguintes critérios: idade igual ou superior a dezoito anos; diagnóstico de angina estável (Classificação da Canadian Cardiovascular Society 1, 2, 3 ou 4), isquemia silenciosa, angina instável (classes IB, IC, IIB, IIC da classificação de Braunwald) ou infarto do miocárdio > sete dias de evolução; vaso-alvo com diâmetro de referência entre 2,20 mm a 2,75 mm (angiografia coronariana quantitativa); lesão coronariana primária, em vaso natural, com lesão-alvo com estenose da luz entre 50% e 99% e extensão < 30 mm. Os pacientes foram excluídos se: presença de choque cardiogênico; creatinina sérica > 2,0 mg/dL; doença vascular periférica; hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação a heparina, ácido acetilsalicílico, ticlopidina ou clopidogrel; doenças terminais associadas a expectativa de vida limitada (menos de um ano); fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 30%; vaso-alvo com tortuosidade excessiva, que dificulte a realização do ultra-som intracoronariano; lesão-alvo > 50% em tronco da coronária esquerda não protegido; lesões ostiais; lesão-alvo em bifurcações que envolvam ramos secundários com diâmetro > 2,0 mm e presença de trombo na lesão-alvo; o protocolo desta investigação foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital.
Os pacientes eram alocados para o estudo de forma não-randomizada, divididos em dois grupos seqüenciais de tratamento, o primeiro utilizando o stent Cypher® (com sirolimus) e o segundo o stent Multilink Rx Pixel® (não-recoberto). De acordo com a técnica padrão, era administrado AAS na dose de 200 mg/dia, pelo menos 24 horas antes do procedimento e um tienopiridínico (ticlopidina ou clopidogrel) por dois meses. No caso da ticlopidina, (iniciada pelo menos 48 horas antes do procedimento) a dose era de 250 mg/duas vezes ao dia. Na opção pelo clopidogrel, era prescrita dose de ataque de 300 mg e manutenção de 75 mg/dia (pelo menos 24 horas antes do procedimento). A heparina não-fracionada era administrada por via endovenosa, em bolo, na dose de 100 UI/kg. O uso de inibidor de glicoproteína IIb/IIIa, assim como a realização ou não de pré-dilatação eram facultados ao operador. Na realização de pré-dilatação, os balões deveriam ser subdimensionados em relação ao diâmetro de referência do vaso em pelo menos 0,5 mm, além de ter extensão inferior à do stent escolhido. Na realização da pós-dilatação (pressão >12 atm), os balões também deveriam ter extensão inferior à do stent implantado. No emprego de múltiplos stents estes deveriam ser posicionados com superposição de 3 ou 4 mm, garantindo a continuidade entre as endopróteses. Era realizado estudo com ultra-som em todos os pacientes ao final do procedimento. As visitas ambulatoriais após a alta eram programadas para trinta dias, três, seis e oito meses após a ICP, quando era agendada nova angiografia coronariana com avaliação ultra-sonográfica.
Quanto às endopróteses utilizadas, o stent Cypher® (com sirolimus), que é fabricado pela Cordis® – Johnson & Johnson®, é de aço inoxidável 316L recoberto por dois polímeros não-degradáveis de polietilenevinilacetato (PEVA) e polibutilmetacrilato (PBMA) em uma mesma proporção de peso, aos quais é adsorvido o sirolimus e mais uma segunda camada de PBMA (top coat). Todos os stents contêm 148 µg de sirolimus por cm2 da área metálica e nessa formulação a liberação do fármaco é gradual e prolongada (95% liberado em até 28 dias após o implante). O stent Multilink Rx Pixel® é de aço inoxidável, não-recoberto, especificamente desenhado para vasos pequenos, com sistema de entrega do tipo balão-expansível e produzido pela Guidant®. É composto por apenas cinco anéis, tendo hastes com espessura fina (0,05 mm), permitindo completa cobertura circunferencial do vaso com menor quantidade de metal.
A análise angiográfica quantitativa off-line foi realizada utilizando-se o equipamento da CMS® (Medis, Holanda), com os quadros na fase final da diástole, sendo escolhido aquele no qual a lesão exibisse maior gravidade, antes e após o implante do stent. O diâmetro mínimo da luz (DML) e a perda tardia (PT) eram mensurados intra-stent e no segmento do vaso-alvo (intra-stent mais os 5 mm proximais e os 5 mm distais à endoprótese) nos momentos: pré-intervenção, pós-intervenção e na angiografia coronariana de seguimento.
Na avaliação ultra-sonográfica, o equipamento utilizado foi o Clear View® (CVIS, Boston Scientific Corporation) e o cateter de ultra-som utilizado foi o de 40 MHz. Utilizando-se um sistema de tração automática do cateter de ultra-som, a uma velocidade de 0,5 mm/s , a aquisição das imagens era ininterrupta, iniciada pelo menos 10 mm distais à lesão-alvo e progredindo até a junção aorto-ostial. As imagens eram analisadas por meio do programa de computação echoPlaque® 2 (Indec Systems Inc., Estados Unidos). As análises angio- e ultra-sonográficas foram realizadas no Laboratório de Angiografia e Ultra-som do Serviço de Cardiologia Invasiva do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Os volumes do stent, do lúmen arterial e da íntima eram calculados utilizando-se a fórmula de Simpson12. Como este estudo envolvia stents com diferentes extensões, os volumes eram calculados em números absolutos (mm3 por paciente) e relacionados à média das áreas em cada variável (mm2). O porcentual de obstrução do volume do stent (%OVS) era calculado como a razão entre o volume da íntima e o volume do stent multiplicado por 100. A aposição incompleta das hastes dos stents era avaliada e definida pela presença de uma ou mais hastes das endopróteses afastadas e separadas da parede do vaso com evidência de circulação de sangue entre as hastes e a parede do vaso (presença de pontilhados na imagem ultra-sonográfica). Quando mais de uma haste estivesse mal aposta, o ângulo circunferencial de mal aposição era reportado. A extensão da má aposição era também descrita e calculada pela somatória das distâncias entre as áreas com observação de má aposição14.
A reestenose foi definida pelo critério binário clássico (estenose maior que 50% na angiografia de seguimento), tanto intra-stent como no segmento do vaso-alvo. O sucesso foi definido pela presença de estenose residual após o procedimento inferior a 10%, na ausência de complicações maiores (óbito, infarto e cirurgia de emergência).
O objetivo primário foi a avaliação aos oito meses do porcentual de obstrução intra-stent ocupado pela hiperplasia intimal e os secundários: DML e perda tardia intra-stent e no segmento do vaso-alvo; reestenose binária; incidência de eventos cardíacos maiores (óbito, infarto e revascularização da lesão-alvo).
Para o cálculo do tamanho da amostra, assumiu-se para os stents não-recobertos um porcentual de obstrução intra-stent de 40% e para os stents com sirolimus de apenas 10% (DP = 30), ou seja, uma redução relativa de 75%21,22. Com teste de hipótese bicaudal, nível a de 0,05 e poder de 90%, seriam necessários 21 pacientes em cada grupo para demonstrar o objetivo primário. Considerando possíveis perdas e procurando incluir um número maior de pacientes que permitisse uma melhor distribuição das variáveis clínicas, angio- e ultra-sonográficas, planejamos a inclusão de trinta pacientes em cada grupo. Com a disponibilidade na instituição de cinqüenta tratamentos com stents com sirolimus, foram então tratados os primeiros cinqüenta pacientes seqüencialmente com essas endopróteses (stents com sirolimus), e a seguir, seqüencialmente, todos os pacientes com stents não-recobertos.
As variáveis categóricas foram expressas em freqüências absolutas e relativas (porcentagens) e as variáveis quantitativas em médias e erros padrão. Nas comparações entre os grupos, para análise das variáveis categóricas foi utilizado o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, quando necessário. Para as variáveis quantitativas avaliadas em um único momento, utilizou-se o teste t de Student para amostras independentes. As variáveis quantitativas medidas em três momentos (pré-, pós-procedimento e aos oito meses) foram analisadas por Modelos Lineares Generalizados com medidas repetidas. Nesses modelos foram considerados dois fatores: grupo (stents com sirolimus e stents não-recobertos) e tempo (pré-, pós- e tardio) e foram feitas comparações entre os grupos (stents com sirolimus versus stents não-recobertos em cada um dos três momentos) e em cada grupo (pré x pós x tardio em cada um dos grupos). Os programas estatísticos utilizados foram o SPSS versão 11.0 e o SAS versão 8.01. O nível de significância adotado foi 0,05.
RESULTADOS
Oitenta pacientes foram incluídos neste estudo, sendo os primeiros cinqüenta pacientes tratados seqüencialmente com o stent com sirolimus (Cypher®), e os últimos trinta pacientes tratados sequencialmente com o stent Multilink Rx Pixel® (não-recoberto). As características clínicas desses pacientes nos dois grupos de tratamento encontram-se na tabela 1, as angiográficas na tabela 2, assim como as variáveis técnicas do procedimento na tabela 3. No seguimento, o estudo angiográfico foi realizado em 94% dos pacientes. Os resultados da angiografia coronariana quantitativa intra-stent encontram-se na tabela 4. As médias dos diâmetros de referência do vaso-alvo [2,44 mm (EP = 0,02) x 2,37 mm (EP = 0,03), p = 0,075] e das extensões das lesões tratadas [13,75 mm (EP = 0,92) x 12,87 mm (EP = 0,53), p = 0,498] foram similares nos dois grupos. As médias dos diâmetros mínimos da luz não diferiram entre os grupos, quer nos achados pré- (p = 0,926), como no pós-procedimento (p = 0,952), mas aos oito meses de evolução, os vasos tratados com os stents com sirolimus evoluíram com maior DML [2,14 mm (EP = 0,03) x 1,28 mm (EP = 0,13), p < 0,001]. Isso foi devido à perda tardia, que foi significantemente menor no grupo do sirolimus [0,25 mm (EP = 0,03) x 1,11 mm (EP = 0,13), p < 0,001].
Não se observou nenhum caso de reestenose intra-stent após os stents com sirolimus em oposição a 33,3% após os stents não-recobertos (p < 0,001). As variações individuais do DML, assim como as do porcentual de estenose ao longo do tempo, nos dois braços de tratamento, encontram-se na figura 1. Essas medidas angiográficas obtidas pré- e pós-procedimento são muito consistentes nos dois grupos de tratamento, mas na evolução tardia, há maior variabilidade com os stents não-recobertos. Na análise do segmento do vaso-alvo, o tratamento com os stents com sirolimus resultou em menor perda tardia que o com stents não-recobertos [0,30 mm (EP = 0,04) x 0,83 mm (EP = 0,11), p < 0,001, respectivamente], sendo a reestenose no segmento do vaso-alvo significativamente menor no braço dos stents com sirolimus [4% x 36,7%, (p < 0,001)].
Foi realizado estudo ultra-sonográfico completo em 80% dos pacientes. Na análise ultra-sonográfica, a média do volume de hiperplasia intimal foi de 5,0 mm3 (EP=0,77) no grupo dos stents com sirolimus x 27,5 mm3 (EP = 3,60) no dos stents não-recobertos (p < 0,001). A média da área de hiperplasia intimal foi menor com os stents com sirolimus em relação aos stents não-recobertos [0,24 mm2 (EP = 0,03) x 1,62 mm2 (EP = 0,19), p < 0,001], e da mesma forma foi a média do porcentual de obstrução intra-stent [5% (EP = 0,77) x 39% (EP = 4,72), p < 0,001]. Não foi observada má aposição das hastes dos stents em nenhum dos pacientes nos dois grupos de tratamento.
Os stents foram implantados com sucesso em 100% dos pacientes, não ocorrendo complicações maiores (óbito, infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização de emergência) durante a fase hospitalar. Não foi administrado inibidor da glicoproteína IIb/IIIa a nenhum dos casos neste estudo. Não foram observados casos de trombose da prótese, infarto do miocárdio não-fatal ou morte, nem aos trinta dias, nem aos oito meses de evolução. Todos os casos foram avaliados clinicamente durante esse período, e dois pacientes (4%) que receberam os stents com sirolimus necessitaram de nova revascularização da lesão-alvo. Nesses casos, foi realizada nova angioplastia com o implante de um outro stent, com sirolimus. No tratamento com stents não-recobertos, seis casos evoluíram com sintomas de isquemia miocárdica (20,0%), e quatro pacientes (13,3%) necessitaram de nova revascularização da lesão-alvo (RLA): duas angioplastias com balão e duas cirurgias de revascularização miocárdica. Assim, apesar da sobrevivência livre de eventos e a sobrevivência livre de RLA terem sido menores no grupo do sirolimus em comparação ao dos stents não-recobertos, não houve diferença estatisticamente significativa quanto a esses desfechos clínicos entre os grupos (96% x 86,7%; p = 0,190).
DISCUSSÃO
Os resultados deste estudo demonstraram que o implante de stents com sirolimus em pacientes com vasos de pequeno calibre se acompanha de menor grau de hiperplasia intimal em comparação à resposta reparativa pós-stents não-recobertos. Isso resultou em menor incidência de reestenose intra-stent e no segmento do vaso-alvo. As variáveis clínicas dos pacientes deste estudo caracterizaram grupos de pacientes de pelo menos moderada complexidade para a realização de ICP. Dentre todas as características, chama a atenção a elevada prevalência de diabete melito em 40% dos pacientes no grupo dos stents com sirolimus e em 30% no dos stents não-recobertos (p = 0,368). Nos estudos randomizados de balão x stents em pacientes com vasos de pequeno calibre, com exceção dos estudos CHIVAS23 e do RAP24, a prevalência de diabete foi inferior a 30%, situando-se na maioria dos estudos entre 12% e 20%. Mesmo na era dos stents com sirolimus, o estudo SVELT25 foi o que incluiu mais diabéticos (26,7%), e nos estudos RAVEL14, SIRIUS, C-SIRIUS26, E-SIRIUS27 e SES-SMART28, esse subgrupo representou 16%, 25%, 24%, 23% e 19,4%, respectivamente.
O mais importante achado ultra-sonográfico foi a detecção do mecanismo de benefício da prótese com liberação de sirolimus em relação ao stent não-recoberto, ou seja, a inibição (em 87%) da excessiva hiperplasia intimal, avaliada pelo porcentual de obstrução do volume da luz. Esse achado de intensa redução da hiperplasia intimal intra-stent tem sido constante em todos os estudos com stents com sirolimus que utilizaram a ferramenta do ultra-som como avaliação. A média das áreas de hiperplasia intimal obtida nessa investigação (0,24 mm2) foi semelhante às observadas no estudo SVELT25 (0,08 mm2) e também nos estudos com stents com sirolimus em vasos maiores, como o RAVEL14 e o SIRIUS15 (0,11 mm2 e 0,50 mm2, respectivamente), o que significa que a inibição da hiperplasia intimal com esses stents independe do tamanho do vaso. Já o encontro de média da hiperplasia intimal no tratamento com os stents não-recobertos e de hastes finas, que foram aqui empregados (Pixel®), foi de 1,62 mm2, menor que as observadas nos estudos DANTE29 (3,05 mm2) e nos respectivos braços dos estudos RAVEL14 e SIRIUS15 (2,05 mm2 e 2,70 mm2, respectivamente) que utilizaram os stents não-recobertos de hastes mais espessas.
Acrescente-se a isso que também não foram observados fenômenos de aposição incompleta das hastes das próteses, em ambos os tratamentos. Diferentemente do que foi observado em vasos grandes, o implante de stents em vasos pequenos é realizado com maior razão entre o tamanho do stent e o diâmetro do vaso, favorecendo a impactação das hastes na placa de ateroma. Assim, a observação de aposição incompleta dos stents é, geralmente, menos freqüente nos vasos pequenos. No estudo RAVEL14, por exemplo, a média dos diâmetros dos vasos dos dez pacientes que apresentaram aposição incompleta dos stents foi de 3,16 mm (DP = 0,57), enquanto a dos 38 pacientes com stents bem apostos foi de 2,79 mm (DP = 0,43), (p < 0,05).
As recomendações para o implante de stents não-recobertos na última década, enfatizaram a obtenção de maior luz arterial possível para mais bem acomodar a hiperplasia e assim, reduzir a reestenose. Porém, na investigação dos stents liberadores de medicamentos, que apresentaram redução importante da hiperplasia intimal intra-stent, como no estudo SIRIUS15, o achado dos efeitos das bordas chamou a atenção, pois foram os responsáveis pelas recorrências observadas neste estudo. Novas observações de ordem técnica foram então implementadas para orientar o implante da prótese, nessa nova perspectiva.
Um desses aspectos é o da cobertura da lesão pela prótese, pois a cobertura metálica incompleta no implante de stents com sirolimus pode influenciar os resultados tardios. Neste estudo, a razão entre a extensão do stent e a da lesão foi de 1,4, e nos estudos C-SIRIUS 26 e E-SIRIUS 27 foi ainda maior (1,7 e 1,8, respectivamente), da mesma forma que o estudo RAVEL14, que não exibiu reestenose no seguimento de seus pacientes, durante o primeiro ano. Apesar das lesões do C-SIRIUS26 terem sido mais complexas que as randomizadas no estudo RAVEL14, exigindo a utilização de mais de uma prótese por lesão em 48% dos casos (67% destes com sobreposição das hastes), as taxas de reestenose foram muito baixas (0% intra-stent e 2,3% no segmento do vaso-alvo), demonstrando que o emprego de próteses mais longas é melhor, mesmo que se tenha que utilizar mais de uma prótese, o que se deve fazer com sobreposição das hastes em 2 ou 3 mm. Isso evita que os extremos da lesão-alvo sejam expostos ao trauma do balão, e conseqüente, à proliferação intimal.
Entre as limitações deste estudo, a ausência de randomização seria um dos aspectos a ser mencionado. Questões logísticas da época, referentes à disponibilidade limitada das endopróteses com sirolimus, impediram o delineamento deste estudo com previsão de inclusão por um ano. No entanto, ressalta-se que os dois grupos de tratamentos foram bastante homogêneos em todas as variáveis relacionadas à recidiva da lesão, o que ameniza esse aspecto. Além disso, a forma seqüencial de inclusão dos casos e as diferenças estruturais das endopróteses impediram a análise cega dos resultados. Entretanto, a análise dos resultados por meio da angiografia quantitativa e do ultra-som intracoronariano, com medidas quantitativas precisas e objetivas, em um laboratório que exibe experiência reconhecida neste campo, amenizam esse aspecto.
Diante dos nossos achados, entendemos que, na fase atual, o tratamento de vasos com diâmetro de referência inferior a 2,75 mm sofreu profunda modificação com o surgimento dos stents liberadores de sirolimus. Além disso, é possível que em futuro próximo, com a redução dos custos das endopróteses, o emprego dos stents com sirolimus nos pacientes com vasos de pequeno calibre apresente ainda melhor relação de custo-benefício em comparação ao dos stents não-recobertos, por causa da menor revascularização da lesão-alvo, da menor necessidade de internações e da menor prescrição de medicamentos na evolução.
Assim, podemos concluir que o implante de stents com sirolimus em pacientes com vasos de pequeno calibre apresenta menor hiperplasia intimal, avaliada pelo ultra-som intracoronariano, em relação aos stents não-recobertos com estrutura metálica fina. As medidas angiográficas referentes ao resultado tardio (porcentual de estenose, perda tardia e reestenose) são significativamente menores após o implante dos stents com sirolimus. O diâmetro mínimo da luz tardio é maior após os stents com sirolimus em relação aos stents não-recobertos. A revascularização da lesão-alvo é cerca de dez pontos porcentuais menor nos pacientes que receberam stents com sirolimus, ainda que essa diferença não tenha apresentado significância estatística na presente investigação.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Fernando Stuchi Devito
Praça 9 de Julho, 176/111
15800-000 – Catanduva, SP
E-mail:
fdevito@cardiol.br
Recebido em 17/03/05
Aceito em 18/05/05
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OBJECTIVE: This study aimed at evaluating reduction in intimal hyperplasia volume following angioplasty using sirolimus-eluting stents (Cypher™) compared with thin-strut bare-metal stents (Pixel™) in patients with small vessels. METHODS: Eighty patients with coronary artery disease were prospectively included in two consecutive series, the first using sirolimus-eluting stents (50) and the second using bare-metal stents (30). RESULTS: The use of sirolimus-eluting stents reduced: in-stent net volume obstruction [5.0% (SE = 0.77) x 39.0% (SE = 4.72), p < 0.001], in-stent late loss [0.25 mm (SE = 0.03) x 1,11 mm (SE = 0.13), p < 0,001], in-segment late loss [0.30 mm (SE = 0.04) x 0.83 mm (SE = 0.11), p < 0.001], in-stent restenosis (0% x 33.3%, p < 0.001) and in-segment restenosis (4% x 36.7%, p < 0.001). The event-free survival rate was 96% in the sirolimus-eluting stent group versus 86.7% in the bare-metal stent group (BMS) (p = 0.190). CONCLUSION: Sirolimus-eluting stents are superior to thin-strut bare-metal stents in reducing intimal hyperplasia (less in-stent obstruction and less late lumen loss) in patients with small vessels. The use of these stents significantly reduced angiographic restenosis at eight months.
Stentrestenosissmall vessels
ORIGINAL ARTICLE
Comparative analysis of intimal hyperplasia after sirolimus-eluting stent and thin-strut bare-metal stent implantation in small coronary arteries
Fernando Stuchi Devito; Amanda G. M. R. Sousa; Fausto Feres; Alexandre Antonio Cunha Abizaid; Rodolfo Staico; Luis Alberto Piva Mattos; Luis Fernando Leite Tanajura; Andréa C. L. S. Abizaid; Áurea Jacob Chaves; J. Eduardo M. R. Sousa
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP
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ABSTRACT
OBJECTIVE: This study aimed at evaluating reduction in intimal hyperplasia volume following angioplasty using sirolimus-eluting stents (Cypher™) compared with thin-strut bare-metal stents (Pixel™) in patients with small vessels.
METHODS: Eighty patients with coronary artery disease were prospectively included in two consecutive series, the first using sirolimus-eluting stents (50) and the second using bare-metal stents (30).
RESULTS: The use of sirolimus-eluting stents reduced: in-stent net volume obstruction [5.0% (SE = 0.77) x 39.0% (SE = 4.72), p < 0.001], in-stent late loss [0.25 mm (SE = 0.03) x 1,11 mm (SE = 0.13), p < 0,001], in-segment late loss [0.30 mm (SE = 0.04) x 0.83 mm (SE = 0.11), p < 0.001], in-stent restenosis (0% x 33.3%, p < 0.001) and in-segment restenosis (4% x 36.7%, p < 0.001). The event-free survival rate was 96% in the sirolimus-eluting stent group versus 86.7% in the bare-metal stent group (BMS) (p = 0.190).
CONCLUSION: Sirolimus-eluting stents are superior to thin-strut bare-metal stents in reducing intimal hyperplasia (less in-stent obstruction and less late lumen loss) in patients with small vessels. The use of these stents significantly reduced angiographic restenosis at eight months.
Key words: Stent, restenosis, small vessels.
Treatment of patients with coronary artery disease (CAD) in small vessels currently accounts for up to 40% of all percutaneous revascularizations1,2. Restenosis may be as high as 50% after bare-metal stenting in small vessels, depending on lesion length and on the presence of diabetes mellitus3-9. Intimal hyperplasia is the primary mechanism of in-stent restenosis, and therapies focused on inhibiting neointimal growth should reduce restenosis10,11.
In the FIM and RAVEL trials, the use of sirolimus-eluting stents in patients with vessels larger than 3.0 mm, compared with bare-metal stents, resulted in marked reduction in intimal hyperplasia12,14. In the SIRIUS trial, angiographic restenosis was reduced from 36.3% after bare-metal stenting to 8.9% after sirolimus-eluting stenting (p < 0.001). However, in a subanalysis of this same trial, restenosis after sirolimus-eluting stenting in vessels with mean reference diameter of 2.29 mm was higher (18.4%) when compared to large vessels (1.9%), calling into question the role of these endoprostheses in patients with small-vessel disease15.
At the same time, stents have been structurally modified to become thinner, and thin-strut stents were assessed in the ISAR-STEREO-2 trial, the results of which were decreased intimal hyperplasia16,17,18. One study by Garcia et al evaluating these stents in patients with small vessels reported 19.3% of restenosis and only 4.1% of target-vessel revascularization. Since then, these thin-strut stents have been considered the best option among uncoated stents for the treatment of small vessels19,20 .
In this study, we compared intimal hyperplasia in small vessels (reference diameter < 2.75 mm) following either sirolimus-eluting or bare-metal stent implantation based on intimal hyperplasia volume measured by intravascular ultrasound.
METHODS
From December 2002 to December 2003, patients with established diagnosis of coronary artery disease and candidates for elective percutaneous coronary intervention (PCI) were prospectively included in this study according to the following criteria: age equal to or older than 18 years; diagnosis of stable angina defined by the Canadian Society Classification (CSC I, II, III or IV), silent ischemia, unstable angina (Braunwald classification IB, IC, IIB, IIC), or myocardial infarction > seven days; reference vessel diameter between 2.20 mm and 2.75 mm (quantitative coronary angiography); de novo native coronary artery lesion with target-lesion stenosis between 50% and 99% and < 30 mm in length. Exclusion criteria were: presence of cardiogenic shock; serum creatinine > 2.0 mg/dL; peripheral vascular disease; known hypersensitivity or contraindication to heparin, acetylsalicylic acid (ASA), ticlopidine or clopidogrel; end-stage diseases associated with limited life expectancy (less than a year); left ventricular ejection fraction < 30%; excessive target-vessel tortuosity, making intracoronary ultrasound difficult to perform; target-lesion > 50% in unprotected left main coronary artery; ostial lesions; target-lesions located at a bifurcation involving side branches > 2.0 mm in diameter, and the presence of thrombus at the target site. The study protocol was approved by the Institutional Research Ethics Committee of the Hospital.
Patients were nonrandomly assigned to the trial and divided into two sequential treatment groups, the first using the Cypher™ stent (coated with sirolimus) and the other using the Multilink Rx Pixel™ stent (uncoated). According to the standard technique, aspirin 200 mg/day was administered at least 24 hours prior to intervention and a thienopyridine (ticlopidine or clopidogrel), during two months. Ticlopidine dosage was 250 mg twice daily (started at least 48 hours prior to intervention). Clopidogrel was given in a loading dose of 300 mg followed by and 75 mg daily (at least 24 hours prior to intervention). Unfractionated heparin was administered by intravenous bolus of 100 IU/kg. The use of both glycoprotein IIb/IIIa inhibitor and predilation was left to the operators' discretion. Predilation balloons should be undersized at least 0.5 mm to the reference vessel diameter, in addition to being shorter than the chosen stent. Postdilation balloons (pressure > 12 atm) also should be shorter than the implanted stent. When multiple stents were required, they had to overlap by 3 or 4 mm to prevent gaps between the endoprostheses. At the end of the procedure, all patients underwent ultrasound evaluation. Outpatient visits following discharge were made one, three, six, and eight months after PCI, when other coronary angiography and ultrasound examinations were scheduled.
As for the endovascular prostheses used, the Cypher™ stent (with sirolimus) manufactured by Cordis, Johnson & Johnson, is made of 316L stainless steel coated with a 50/50 combination of two non-erodible polymers, polyethylene-co-vinyl acetate (PEVA) and poly n-butyl methacrylate (PBMA), mixed with sirolimus. A topcoat of PBMA polymer is applied to the stent surface. All stents contain 148 µg of sirolimus per cm2 of metal surface area and, in this formulation, the drug is released gradually over a prolonged period (95% is released up to 28 days after implantation). The Multilink Rx Pixel™, manufactured by Guidant™, is a stainless-steel, uncoated, balloon-expandable stent especially designed for small vessels. This thin-strut stent (0.05 mm) is composed of only five rings, allowing complete circumferential coverage with less metal.
Off-line quantitative angiographic analysis was performed using the CMS™ device (Medis, Netherlands) at end-diastolic frames. The frame displaying the most severe lesion, before and after stent implantation, would be chosen for analysis. Minimal lumen diameter (MLD) and late lumen loss (LLL) were measured at the in-stent and in-lesion segments (in-stent plus the 5 mm proximal and distal to the endoprosthesis) at the following time points: preintervention, postintervention, and at follow-up coronary angiography.
Ultrasound assessment was performed using the Clear View™ (CVIS, Boston Scientific Corporation) and a 40-MHz catheter. Using an automated pullback system of the ultrasound catheter at 0.5 mm/s, image acquisition was continuous, starting at least 10 mm distal to the target lesion and advancing up to the aorto-ostial junction. The acquired images were analyzed by the echoPlaque™ 2 software (Indec Systems Inc. U.S). Angiographic and ultrasound images were analyzed at the core lab of the Department of Invasive Cardiology of Institute Dante Pazzanese of Cardiology. Using Simpson's formula, stent, lumen and intimal hyperplasia volumes were calculated12. As this study involved stents of different lengths, these volumes were calculated in absolute numbers (mm3 per patient) and correlated to the mean area for each variable (mm2). In-stent volume obstruction was calculated as the ratio between intimal hyperplasia volume and stent volume x 100.
Incomplete stent apposition was evaluated and defined by the separation of one or more stent strut from the vessel wall with evidence of blood flow between the stent and the vessel wall (seen as blood speckles on the ultrasound image). When more than one incomplete stent apposition was detected, the circumferential angle of malapposition was reported. The degree of malapposition was also described and calculated by the sum of distances between the areas with malapposition14.
In-stent and in-segment restenosis were defined by the classic binary criterion (stenosis > 50% at follow-up angiography). Success was defined by postprocedural residual stenosis lower than 10%, in the absence of major complications (death, infarction, and emergency surgery).
The primary endpoint was to evaluate, at the term of eight months, the in-stent volume obstruction occupied by intimal hyperplasia. Secondary endpoints included: In-stent and in-segment MLD and late loss, binary restenosis, and incidence of major adverse cardiac events (death, infarction, and target-lesion revascularization).
Calculation of sample size was based on the assumption of 40% an in-stent volume obstruction for bare-metal stents and of only 10% for sirolimus-eluting stents (SD = 30), that is, a relative reduction of 75%21,22. With a two-tailed hypothesis test, alpha level of 0.05 and statistical power of 90%, 21 patients would be necessary in each group for the primary endpoint to be demonstrated. Considering possible losses and attempting to include the higher number of patients necessary to achieve better distribution of clinical, angiographic, and IVUS variables, we planned to enroll 30 patients in each group. Owing to the availability of fifty patients who were being treated with sirolimus-eluting stents at that time in the institution, the first fifty patients were sequentially treated with these endoprostheses (sirolimus-eluting stents), and the other patients were treated with bare-metal stents.
Categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies (percentages), and quantitative variables, as means and standard errors. Pearson's chi-square test or Fisher's exact test was used to compare both groups' categorical variables, when necessary. Student's t test for independent samples was used to evaluate quantitative variables in a single time point. Quantitative variables measured at three time points (before, immediately after the procedure and at eight months) were determined by Generalized Linear Models with repeat measurements. Two aspects were considered in these models: group (sirolimus-eluting stents and bare-metal stents) and time point (pre-, post-, and late), and comparisons were made between groups (sirolimus-eluting stents vs. bare-metal stents at each time point) and in each group (pre- x post- x late for each group). Statistical analyses were performed using SPSS version 11.0 and SAS version 8.01. Significance level was set at 0.05.
RESULTS
Eighty patients were included in this study: the first fifty were sequentially treated with sirolimus-eluting stent (Cypher™) and the last thirty, with Multilink Rx Pixel™ (uncoated). Clinical characteristics of patients in both treatment groups are shown in Table 1, angiographic characteristics in Table 2, as well as the technical variables of procedure in Table 3. During follow-up, 94% of the patients underwent angiographic evaluation. Results of in-stent quantitative coronary angiography (QCA) are shown in Table 4. Mean reference vessel diameter [2.44 mm (SE = 0.02) x 2.37 mm (SE = 0.03), p = 0.075] and mean length of treated lesions [13.75 mm (SE = 0.92) x 12.87 mm (SE = 0.53), p = 0.498] were similar in both groups. Mean minimal lumen diameter did not differ between groups, either in the preprocedural (p = 0.926) or in the postprocedural findings (p = 0.952), but at eight months the vessels treated with sirolimus-eluting stents had increased MLD [2.14 mm (SE = 0.03) x 1.28 mm (SE = 0.13), p < 0.001]. This was due to the late lumen loss, which was significantly lower in the sirolimus group [0.25 mm (SE = 0.03) x 1.11 mm (SE = 0.13), p < 0.001].
No in-stent restenosis was found following sirolimus-eluting stenting, contrary to 33.3% of restenosis following bare-metal stenting (p < 0.001). Individual MLD variations , as well as in the stenosis rate over time, in both treatment arms are shown in Figure 1. These angiographic measurements obtained before and after the procedure are quite consistent in both treatment groups, but in late evolution, higher variability is observed with bare-metal stents. In-segment analysis showed less late lumen loss with sirolimus-eluting stents than with bare-metal stents [0.30 mm (SE = 0.04) x 0.83 mm (SE = 0.11), p < 0.001, respectively], in-segment restenosis being significantly lower in the sirolimus arm [4% x 36.7%, (p < 0.001)].
Eighty per cent of the patients underwent intravascular ultrasound examination. Intravascular ultrasound analysis showed that mean intimal hyperplasia volume was 5.0 mm3 (SE = 0.77) in the sirolimus-stent group versus 27.5 mm3 (SE = 3.60) in the BMS-group (p < 0.001). Mean intimal hyperplasia cross-sectional area was smaller in the sirolimus-stent group compared with the BMS-group [0.24 mm2 (SE = 0.03) x 1.62 mm2 (SE = 0.19), p < 0.001], as was mean in-stent volume obstruction [5% (SE = 0.77) x 39% (SE = 4.72), p < 0.001]. No stent malapposition was found in either group.
Stent implantation was successful in all the patients, without major in-hospital complications (death, myocardial infarction, or emergency revascularization surgery). No patient in this study was given glycoprotein IIb/IIIa inhibitor. Moreover, there were no in-stent thromboses, nonfatal myocardial infarctions nor deaths, either at 30 days or at eight months. All patients were clinically evaluated during this period, and two patients (4%) treated with sirolimus-eluting stents required repeat target-lesion revascularization. In these cases, additional angioplasty was performed with the implantation of another sirolimus-eluting stent. Six patients in the BMS-group experienced myocardial ischemia symptoms (20.0%), and four (13.3%) required repeat target-lesion revascularization (TLR): two balloon angioplasty and two coronary artery bypass surgery (CABG). Thus, although event-free survival and TLR-free survival were lower in the sirolimus-stent group when compared with the BMS-group, no statistically significant difference was found regarding these clinical outcomes in either group (96% x 86.7%; p = 0.190).
DISCUSSION
This study showed that sirolimus-eluting stenting in patients with small vessels is associated with a lesser degree of intimal hyperplasia compared with the reparative response following bare-metal stenting, and thus results in a lower rate of in-stent and in-segment restenosis. Clinical variables in this study characterized groups of patients with at least moderate complexity for percutaneous coronary intervention. Among all characteristics, it is worth noting the high prevalence of diabetes mellitus: 40% in the sirolimus-eluting stent group and 30% in the BMS-group (p = 0.368). In most randomized trials comparing ballooning versus stenting in patients with small vessels, with the exception of the CHIVAS23 and RAP24 trials, the prevalence of diabetes was lower than 30%, ranging from 12% and 20%. Even in the era of sirolimus-eluting stents, the SVELT25 was the trial that included the highest number of diabetics (26.7%). In the RAVEL14, SIRIUS, C-SIRIUS26, E-SIRIUS27 and SES-SMART28 trials, this subgroup accounted for 16%, 25%, 24%, 23%, and 19.4%, respectively.
The most relevant IVUS finding was the beneficial mechanism involved with sirolimus-eluting stent compared with bare-metal stent, that is, inhibition (in 87%) of excessive intimal hyperplasia evaluated by in-stent volume obstruction. This finding of marked decrease in in-stent intimal hyperplasia has been consistent in all sirolimus-eluting stent trials that used IVUS as the evaluation tool. Mean intimal hyperplasia cross-sectional area obtained in this investigation (0.24 mm2) was similar to that observed in the SVELT25 trial (0.08 mm2), as well as in trials of sirolimus-eluting stents in larger vessels, such as the RAVEL14 and the SIRIUS15 (0.11 mm2 and 0.50 mm2, respectively), meaning that intimal hyperplasia inhibition with these stents does not depend on vessel diameter. However, mean intimal hyperplasia associated with the thin-strut, bare-metal stents used in this study (Pixel™) was 1.62 mm2, lower than that found in the DANTE29 trial (3.05 mm2) and in the respective arms of the RAVEL14 and SIRIUS15 trials (2.05 mm2 and 2.70 mm2, respectively), which used a thicker strut model.
Moreover, no incomplete apposition of stent struts was found in either group. Unlike in large vessels, stent placement in small vessels is performed with a higher stent-to-vessel diameter ratio, favoring stent strut impaction in the atheromatous plaque. Therefore, incomplete stent apposition is usually less frequent in small vessels. In the RAVEL14 trial, for example, mean vessel diameter in ten patients with incomplete stent apposition was 3.16 mm (SD = 0.57), whereas that of 38 patients with well-apposed stents was 2.79 mm (SD = 0.43), (p < 0.05).
In the last decade, recommendations for bare-metal stenting emphasized the need to obtain as much lumen as possible to accommodate hyperplasia and, thus, reduce restenosis. However, in the investigation of drug-eluting stents showing significant decrease in-stent intimal hyperplasia, as in the SIRIUS15 trial, the finding of border effects attracted special attention, because they accounted for the recurrences in this study. Based on this new perspective, additional technical observations were implemented to guide stent implantation.
One of these aspects is lesion coverage, because an incomplete metallic coverage in sirolimus-eluting stent implantation may affect late results. In this study, stent length–to–lesion length ratio was 1.4, and in the C-SIRIUS26 and E-SIRIUS27 trials was even higher (1.7 and 1.8, respectively), as well as in the RAVEL14 trial, in which no follow-up restenosis was found during the first year. Although lesions were more complex in the C-SIRIUS26 trial than those randomized in the RAVEL14 trial, requiring more than one stent per lesion in 48% of the cases (67% of which with overlapping stents), restenosis rate was very low (0% in-stent and 2.3% in-segment), demonstrating that longer stents are better, even when more than one stent is required. In this case, this should be done with a 2- or 3 mm overlap, to prevent target lesion ends from being exposed to balloon trauma and, thus, to intimal proliferation.
Among the limitations of this study, the lack of rando-mization should be noted. Logistics regarding limited availability of sirolimus-eluting stents prevented inclusion for a one-year period anticipated by the study design. Nevertheless, it must be emphasized that both treatment groups were quite homogeneous with respect to all variables related to lesion recurrence and thus minimized this aspect. In addition, the way patients were sequentially included and also the stents' structural differences prevented a blind analysis of results. However, result analysis by quantitative angiography and intravascular ultrasound, with accurate and objective measurements, performed at a laboratory with large experience in this field, minimizes this aspect.
In view of these findings, we believe that treatment of vessels with reference diameter lower than 2.75 mm changed dramatically with the advent of sirolimus-eluting stents. Moreover, in the near future, as the costs of endoprostheses decrease, the use of sirolimus-eluting stents in patients with small vessels may be even more cost-effective compared with bare-metal stents, owing to a reduction in target-lesion revascularization, hospital admissions, and drug prescriptions.
Therefore, we can conclude that sirolimus-eluting stenting in patients with small vessels leads to reduced intimal hyperplasia, as evaluated by intravascular ultrasound, compared with thin-strut, bare-metal stenting. Angiographic measurements related to late results (degree of stenosis, late lumen loss, and restenosis) are significantly lower after sirolimus-eluting stent implantation. Late minimal lumen diameter is greater following sirolimus-eluting stenting compared with bare-metal stenting. Target-lesion revascularization is about 10% lower in patients treated with sirolimus-eluting stents, even though this difference was not statistically significant in the present study.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.