OBJETIVO: Investigar associação entre marcadores bioquímicos (TN-I, PCRt e fibrinogênio) e achados cineangiocoronariográficos em portadores de síndrome isquêmica aguda sem supradesnivelamento de segmento ST (SIA sem supra ST). MÉTODOS: Obtida amostra sangüínea única para dosagem dos marcadores, e cineangiocoronariografia (CINE) realizada até 72 horas da internação. Análise univariada para investigar relação dos três marcadores com os achados na CINE, no grupo com artéria responsável pela isquemia (ARI) identificada, e análise multivariada para investigar relação desses marcadores com a presença de lesão aterosclerótica instável, apenas no grupo com obstrução coronariana >50%. RESULTADOS: Estudo prospectivo, com 84 pacientes, 65,5% do sexo masculino. No grupo onde identificou-se a ARI, os valores séricos dos três marcadores foram superiores, quando comparados aos grupos sem ARI identificada ou com coronárias normais. No grupo com ARI identificada, houve correlação entre fluxo TIMI e TN-I (p = 0,006), lesão aterosclerótica instável e TN-I e fibrinogênio (p = 0,02 e p = 0,01, respectivamente) e doença multiarterial e PCRt (p = 0,0005). Na análise multivariada, os três marcadores foram preditores independentes da presença de lesão aterosclerótica instável (p = 0,002, p = 0,003 e p = 0,007, respectivamente, para PCR, fibrinogênio e TN-I). CONCLUSÃO: Em portadores de SIA sem supra ST, a dosagem sérica de TN-I, PCR e fibrinogênio nas primeiras dez horas da internação se correlacionou a achados angiográficos.
Correlação entre marcadores bioquímicos e a cineangiocoronariografia em portadores de síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de segmento ST
Universidade Federal do Rio de Janeiro e Cardiobarra Clínicas - Rio de Janeiro, RJ
A detecção de marcadores de atividade infamatória em nível elevado no sangue de pacientes com síndrome coronariana aguda tem comprovado o valor do componente inflamatório no processo de instabilização da placa de ateroma.
Existe evidência na literatura sobre a correlação entre apresentação clínica e elevação sérica de marcadores bioquímicos (de inflamação, trombose e injúria miocárdica) em pacientes portadores de síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de segmento ST (SIA sem supra ST). Da mesma forma, também já foi demonstrada relação entre aspectos clínicos e anatomia coronariana no referido grupo de pacientes1.
O objetivo do presente estudo é investigar relação entre níveis séricos de marcadores bioquímicos de inflamação,trombose e injúria miocárdica (proteína C reativa titulada, fibrinogênio e troponina I, respectivamente) e os achados anatômicos à cineangiocoronariografia, em grupo de pacientes admitidos na unidade de emergência com SIA sem supra ST.
Após aprovação pelo Comitê de Ética em pesquisa, foram incluídos, de forma prospectiva, pacientes consecutivos internados no setor de emergência, no período de novembro de 1999 a julho de 2001, com o diagnóstico de angina instável (AI) ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (IAM sem supra ST), que preencheram os seguintes critérios de inclusão: 1) Idade mínima de dezoito anos, ambos os sexos; mulheres em idade fértil deveriam ter um exame de beta HCG sangüíneo negativo antes da inclusão no estudo. 2) Dor torácica sugestiva de isquemia miocárdica, com até 24 horas de evolução, sendo: a) em repouso ou com mínimo esforço, prolongada (> 20 minutos) ou recorrente (> dois episódios durando pelo menos cinco minutos nas últimas 24 horas) ou b) do tipo progressiva (episódios de angina que são cada vez mais freqüentes, mais graves, mais duradouros e/ou precipitados por menos exercício).
1) Os sintomas de angina eram associados a pelo menos uma das condições a seguir: a) eletrocardiograma mostrando depressão do segmento ST maior ou igual a meio milímetro, em pelo menos duas derivações consecutivas; ou elevação transitória (< 20 minutos) do segmento ST, não excedendo 1 milímetro, em pelo menos duas derivações consecutivas; ou ainda, inversão de onda T maior ou igual a três milímetros (ou pseudonormalização > 1 milímetro da linha isoelétrica) em no mínimo três derivações consecutivas; ou b) evidência de infarto do miocárdio prévio documentado por meio de eletrocardiograma; ou c) angiografia coronariana prévia mostrando no mínimo 50% de obstrução do diâmetro luminal em pelo menos uma grande artéria coronária; ou d) revascularização miocárdica prévia documentada com angioplastia transluminal coronária (balão, aterectomia direcional coronária, ou
Foram excluídos os pacientes portadores de condições que interferem na interpretação do segmento ST ao eletrocardiograma, como ritmo de marcapasso. Foram também excluídos pacientes com angina secundária a causas não-cardíacas, processos inflamatórios sistêmicos e usuários de antiinflamatórios regulares.
Realizou-se coleta única de sangue venoso periférico para testes laboratoriais através de venopunção em um dos membros superiores, de acordo com os padrões normativos internacionais2, entre 6 e 10 horas (média de 8 horas) após a internação hospitalar, para a dosagem de: a) PCR titulada (nefelometria), valor de referência (VR) até 0,5 mg/dl; b) TN-I (imunofluorimetria – Opus Bhering) VR até 0,5 ng/ml; c) fibrinogênio (método de CLAUSS – metodologia automatizada baseada no consumo de trombina) VR 200 a 400 mg/dl.
Na mesma amostra foram dosados creatinofosfoquinase fração MB de massa (CKMB massa - VR até 5,3 ng/ml) e mioglobina (VR até 70 ng/ml), ambos pelo método de quimiluminescência. Tais enzimas foram também dosadas na internação hospitalar como parte do protocolo do setor de emergência.
A cineangiocoronariografia (CINE) foi realizada em todos os pacientes, durante a internação e invariavelmente até 72 horas (média 24 horas) após a internação hospitalar.
Cada estudo angiográfico foi avaliado por dois examinadores experientes, de forma independente entre si e cega em relação aos outros parâmetros analisados, à exceção do eletrocardiograma e do ecocardiograma, ferramentas de auxílio na identificação da artéria responsável pela isquemia. Em dez pacientes houve discordância entre os dois examinadores na definição do grupo angiográfico (ver descrição a seguir), e foi então realizada análise por um terceiro examinador para a determinação do referido parâmetro. As demais discordâncias angiográficas foram resolvidas entre os dois examinadores, em consenso.
Foi definida artéria responsável pela isquemia miocárdica (ARI) aquela com lesão maior ou igual a 90% da luz vascular, com correspondência de alteração segmentar ao ecocardiograma ou eletrocardiograma relacionada a esse vaso e/ou presença de instabilidade de lesão aterosclerótica.
Foi definida a presença de instabilidade da lesão aterosclerótica em face do preenchimento de no mínimo um dos três critérios a seguir: a) fluxo TIMI <3, na ARI; b) presença de trombo intracoronário na ARI (definido como defeito de enchimento vascular intracoronário); c) lesão aterosclerótica tipo Ambrose II excêntrica na ARI (esse critério isoladamente só era considerado se a obstrução fosse igual ou superior a 90% da luz vascular).
Com base na CINE, os pacientes foram divididos em três grupos: l) Grupo I: com artéria responsável pela isquemia miocárdica identificada; 2) Grupo II: sem artéria responsável pela isquemia miocárdica identificada; 3) Grupo III: coronárias normais ou obstrução aterosclerótica < 50 % da luz vascular.
No Grupo I angiográfico foram analisados os seguintes parâmetros: identificação de ARI e fluxo distal (TIMI); presença de trombo intracoronário; presença de oclusão da ARI; presença de lesão aterosclerótica instável; número de artérias com obstrução superior a 75% da luz vascular; e classificação da lesão responsável pela isquemia, segundo Ambrose e cols.3.
No Grupo II angiográfico foram analisados o número de artérias com obstrução superior a 75% da luz vascular e a presença de lesão aterosclerótica instável.
Realizou-se avaliação dos valores séricos de TN-I, PCRt e fibrinogênio nos três grupos angiográficos e infarto foi definido laboratorialmente por mioglobina > 70 ng/ml e/ou CKMB massa > 5,3 ng/ml na internação ou na segunda dosagem (média 8 horas após internação). Vale ressaltar que neste trabalho não foi utilizada a definição laboratorial de infarto agudo do miocárdio com base na elevação isolada da troponina sérica, pois o início da inclusão de pacientes antecedeu a publicação do documento de consenso das sociedades americana e européia de cardiologia referente à redefinição dessa doença. Optou-se por não alterar o diagnóstico dos pacientes cuja alteração enzimática se restringia exclusivamente a TN-I > 0,5 ng/ml, pois dessa maneira entendeu-se que a metodologia original estaria sendo preservada.
No grupo com ARI identificada (Grupo I), foram correlacionados os valores de TN-I, PCRt e fibrinogênio com o tipo de artéria responsável pela isquemia, o fluxo TIMI, presença de trombo e/ou oclusão na artéria responsável pela isquemia, presença de instabilidade de lesão aterosclerótica e o número de vasos com lesão > 75% da luz.
Para finalizar, foi realizada análise multivariada com a intenção de investigar os três marcadores bioquímicos (TN-I,PCRt e fibrinogênio), como preditores independentes de lesão aterosclerótica instável.
Nesse sentido, foram excluídos os pacientes do Grupo III angiográfico (coronárias normais ou obstrução aterosclerótica < 50% da luz vascular), e os pacientes pertencentes aos grupos angiográficos I e II foram analisados em conjunto e subdivididos em dois subgrupos segundo a presença ou ausência de lesão aterosclerótica instável.
Vale ressaltar que para análise considerou-se TN-I positiva quando os valores eram superiores a 0,5 ng/ml e TN-I negativa para valores menores ou iguais a 0,5 ng/ml.
A análise estatística seguiu o seguinte plano: 1) descrição da amostra com apresentação da distribuição das variáveis categóricas e apresentação das variáveis contínuas por meio das suas medidas de tendência central e dispersão. 2) Representação gráfica das variáveis contínuas e de sua distribuição pelos grupos utilizando gráficos de box plot. 3) Análise univariada por meio dos testes de Mann – Whithney e Kruskal – Wallis, de acordo com a indicação. 4) Modelo linear generalizado sobre distribuição binomial com função de link logito para avaliar multivariadamente os três marcadores, com validação cruzada e
O presente estudo foi conduzido com 84 pacientes. A
Em relação aos marcadores bioquímicos estudados, a sua distribuição está descrita na
Nos três grupos angiográficos predominou o diagnóstico de angina instável e a maior proporção de IAM sem supra ST foi encontrada no Grupo I, conforme ilustrado no quadro IV. As características angiográficas dos grupos I e II estão listadas no quadro V.
Quando comparados os grupos angiográficos entre si, foram observadas algumas diferenças significativas. Em relação à troponina I, é importante ressaltar que o Grupo I apresentou valor médio de TN-I superior aos demais grupos (p = 0,03). Além disso, os grupos II e III apresentaram valores médios semelhantes (p = 0,47). Em relação à PCRt, os valores encontrados obedeceram à ordem decrescente nos grupos I, II e III, respectivamente, com significância estatística (p = 0,001), e a mesma distribuição decrescente foi evidenciada na análise dos valores de fibrinogênio entre os três grupos angiográficos também com significância estatística (p < 0,0001).
Quando pesquisada correlação estatística entre as variáveis angiográficas do Grupo I e os valores séricos dos marcadores bioquímicos, foram encontrados os seguintes resultados: não houve correlação estatística entre o tipo de artéria responsável pela isquemia e os valores séricos dos marcadores bioquímicos analisados, nem mesmo quando os pacientes foram alocados em apenas dois subgrupos (coronária direita e esquerda) p = 0,36; p = 0,10 e p = 0,10 para TN-I,PCRt e fibrinogênio, respectivamente.
Quando subdivididos os pacientes do Grupo I em dois subgrupos de acordo com o fluxo TIMI na artéria responsável pela isquemia (TIMI 3 ou TIMI < 3), foram encontrados valores significativamente mais elevados de TN-I no subgrupo com fluxo TIMI < 3 na ARI (p = 0,006). Tal diferença não foi reproduzida para os valores de PCRt e fibrinogênio (p = 0,09 e p = 0,20, respectivamente).
Considerando-se a presença ou ausência de trombo na artéria responsável pela isquemia, não houve diferença estatisticamente significativa para TN-I, PCRt e fibrinogênio (p = 0,08; p = 0,20 e p = 0,08, respectivamente).
Em relação à presença ou ausência de oclusão da artéria responsável pela isquemia, também não foi observada diferença significativa nos níveis de TN-I, PCRt e fibrinogênio (p = 0,37; p = 0,36 e p = 0,28, respectivamente).
No subgrupo de pacientes portadores de lesão aterosclerótica instável demonstrou-se diferença significativa para os valores de TN-I e fibrinogênio (valores superiores) quando comparados aos pacientes do mesmo Grupo I angiográfico, porém sem instabilidade de lesão (p = 0,02 e p = 0,01 respectivamente). Entretanto, não se observou diferença significativa entre os subgrupos para os valores de PCRt (p = 0,38).
Com relação à presença de lesão multiarterial (três ou mais artérias ou TCE com lesão > 75% da luz), foram evidenciados valores de PCRt significativamente mais elevados que aqueles do subgrupo de pacientes com menos de três artérias com lesão > 75% da luz (p = 0,0005). Para a TN-I e o fibrinogênio não houve diferença significativa entre esses dois subgrupos (p = 0,8176 e p = 0,6911, respectivamente).
Foram reunidos os pacientes dos grupos angiográficos I e II e classificados segundo a presença de lesão aterosclerótica instável, e encontrou-se 67,1% de portadores da referida instabilidade de lesão, cabendo ressaltar que os pacientes do Grupo III angiográfico não foram incluídos nessa análise por possuírem coronárias normais (
Vale lembrar que o grupo sem lesão instável foi composto pelos quinze pacientes do Grupo II angiográfico e nove pacientes do Grupo I que não possuíam lesão aterosclerótica instável. Os 49 pacientes portadores de lesão instável faziam parte do grupo com ARI identificada.
Para verificar quais os marcadores preditores de lesão aterosclerótica instável, procedeu-se a análise multivariada, quando foram analisados a PCRt, o fibrinogênio e a TN-I.
Na análise multivariada foi observado que são fatores independentes de lesão aterosclerótica instável o nível sérico de PCRt, o nível sérico de fibrinogênio e a informação se a TNI é positiva ou não, ou seja, quanto maiores os níveis de PCRt e fibrinogênio, maior a probabilidade de presença de lesão aterosclerótica instável e quando a TN-I é positiva (> 0,5 ng/ml), é maior a probabilidade de presença de lesão instável, quando comparada a TN-I negativa (menor ou igual a 0,5 ng/ml) (p = 0,002; 0,003 e 0,007, respectivamente).
No presente trabalho, o diagnóstico de internação de angina instável (AI) foi mais freqüente que o de infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (IAM sem supra ST), dado concordante com os achados de Zebrack e cols.4, que encontraram 58% de pacientes com AI e 42% com IAM sem supra ST, ao analisarem 1.360 portadores de SIA sem supra ST. Tais porcentuais são semelhantes, uma vez que as casuísticas descritas antecedem o ano 2000, data em que houve a redefinição do infarto agudo do miocárdio e pacientes com valores de TN-I acima da referência, anteriormente denominados como portadores de AI de alto risco, passaram a ser diagnosticados como IAM sem supra ST, o que tornou esse último mais prevalente5,6.
Berk e cols.7 ao analisarem 37 pacientes portadores de AI, encontraram 90% com nível sérico de PCRt dosada na admissão hospitalar superior a 0,6 mg/dl. Outro autor, ao analisar portadores de AI, também descreveu 73% com PCRt superior a 0,3 mg/dl7. No presente estudo, 53 pacientes (63%) apresentaram nível sérico desse marcador superior a 0,5 mg/dl. A média e a mediana de PCRt e fibrinogênio também foram semelhantes aos resultados encontrados por outros autores na análise de pacientes portadores de SIA sem supra ST4,7,8,9,10,11.
Na análise da cineangiocoronariografia (CINE), mais especificamente o porcentual de pacientes em que foi possível identificar a ARI, houve discordância entre o presente estudo e os resultados encontrados por Benamer e cols.6 e Ambrose e cols.3, cujos porcentuais foram 53 e 60, respectivamente. Todavia, tais autores só incluíram pacientes portadores de angina instável, o que justifica o maior valor encontrado no atual trabalho (69%), no qual foram também incluídos pacientes com o diagnóstico de IAM sem supra ST, entidade nosológica com maior prevalência de identificação da artéria responsável pela isquemia12,13.
Nos pacientes do Grupo I angiográfico observou-se trombo intracoronário em 50%, porcentual superior ao encontrado por Benamer e cols.6 e Dangas e cols.14 (18% e 14%, respectivamente). Conforme mencionado anteriormente, esses autores analisaram apenas pacientes portadores de AI, enquanto no presente estudo 34,5% da amostra são compostos de pacientes com o diagnóstico de IAM sem supra ST. É descrito na literatura que o achado de trombo coronariano à CINE é mais freqüente no IAM sem supra ST, quando comparado a AI, assim como nos estudos coronariográficos precoces (dentro das primeiras 24 horas da internação hospitalar), o que justifica o alto porcentual encontrado na casuística de pacientes aqui analisada, uma vez que a CINE foi realizada em média 24 horas após a admissão hospitalar15 . Na casuística de Benamer e cols.6, todas as coronariografias foram realizadas após 24 horas da internação hospitalar (média de cinco dias pós-internação), por isso foi encontrado porcentual de 18% de trombo intracoronário.
Heeschen e cols.16, ao analisarem 853 pacientes portadores de AI refratária por meio de CINE realizada nas primeiras 24 horas após o início do tratamento, descreveram maior prevalência de trombo intracoronário (14,6%) nos pacientes com nível sérico de troponina T (TN-T) superior a 0,1 mcg/l (definidos como TN-T positivos) (30,9% da amostra). No presente estudo, o alto porcentual de trombo encontrado (50%) parece estar também relacionado à alta prevalência de pacientes com TN-I positiva (51%) da amostra.
A definição de lesão aterosclerótica instável utilizada na presente casuística se baseou na presença de trombo intracoronário, lesão tipo Ambrose II excêntrica ou fluxo TIMI < 3 na ARI. Outros autores também levaram em consideração dados como a presença de trombo, oclusão coronariana, fluxo TIMI e lesão tipo II excêntrica pela classificação de Ambrose, para caracterizar instabilidade de lesão aterosclerótica3,6,8,17. Vale ressaltar que a distribuição dos pacientes aqui analisados segundo o tipo de estenose baseado na referida classificação obedeceu a distribuição semelhante àquela descrita pelos referidos autores em 1985, quando 54% das estenoses foram do tipo II excêntrica, em grupo de pacientes com angina instável11. Outro autor descreveu porcentual de 66% de estenose tipo II excêntrica ao analisar 88 pacientes portadores de AI, valor mais próximo ao aqui encontrado (68%)18.
Chen e cols.19, em 1996, pesquisaram a presença e a progressão de lesões angiograficamente complexas (bordos irregulares, lesões ulceradas e presença de trombo) em pacientes portadores de angina do peito instável e estável. Esses autores encontraram 64% e 32% de lesões complexas nos dois grupos, respectivamente. Além disso, evidenciaram maior prevalência de progressão dessas lesões no grupo com angina instável, num período de oito meses. É descrito na literatura que estenoses complexas encontradas em pacientes com angina estável, apesar de semelhantes angiograficamente àquelas do grupo com AI, parecem diferir em "atividade", com base multifatorial que inclui inflamação, atividade trombogênica e vasoreatividade20, corroborando os achados de Chen e cols.19.
Outros autores relatam presença de lesões instáveis em mais de 70% dos pacientes com síndromes coronarianas agudas21, atingindo 80% no estudo de Benamer e cols.6. Esses dados estão de acordo com os aqui descritos, documentando-se 84,5% de lesão aterosclerótica instável no grupo onde foi possível identificar a artéria responsável pela isquemia, e em 67,1% dos pacientes dos grupos angiográficos I e II em conjunto, ou seja, naqueles portadores de coronariopatia definida como obstrução superior a 50% da luz vascular. Cabe ressaltar que nenhum paciente do Grupo II angiográfico apresentou lesão aterosclerótica instável, porque tal característica foi um dos critérios utilizados para identificar a ARI.
Na presente amostra encontrou-se o maior valor médio de TN-I no Grupo I angiográfico, em relação aos demais grupos. Esse dado reforça o de Benamer e cols.6, em que a elevação sérica da TN-I nas primeiras doze horas da internação hospitalar foi preditora independente de identificação da ARI à CINE. Além disso, os pacientes com níveis elevados de TN-I apresentaram maior prevalência de estenoses coronarianas complexas, traduzidas pela presença de trombo ou oclusão vascular, quando comparados àqueles com nível sérico de TN-I normal22,23,24.
Os valores de PCR-t também foram significativamente mais elevados no Grupo I angiográfico quando comparado aos demais. No trabalho de Benamer e cols.6 não se notou diferença significativa da PCRt entre os grupos com e sem ARI identificada à CINE; entretanto, esses autores excluíram em sua análise os pacientes com coronárias sem lesão aterosclerótica significativa e, conseqüentemente, com menor potencial de inflamação a nível coronariano.
Os valores de fibrinogênio também foram significativamente superiores no Grupo I. Tal achado pode estar relacionado à elevada prevalência de trombo intracoronário no referido grupo angiográfico (50%), uma vez que esse marcador bioquímico está relacionado a fenômenos inflamatório-trombóticos11. Além disso, conforme mencionado anteriormente, o Grupo I angiográfico é composto de maior porcentual de pacientes portadores de IAM sem supra ST em relação aos outros dois grupos, em que os valores de fibrinogênio sérico são maiores quando comparados àqueles de pacientes portadores de AI, conforme demonstrado no estudo TIMI IIIB11.
Não foi encontrada correlação estatisticamente significativa entre os valores de TNI, PCRt e fibrinogênio e o tipo de artéria responsável pela isquemia no Grupo I angiográfico. Esse achado é concordante com duas publicações da literatura que analisaram pacientes com o diagnóstico de SIA sem supra ST6,11. Da mesma forma, também não houve correlação significativa entre os marcadores bioquímicos e o fluxo pela classificação TIMI, à exceção dos valores de TN-I que foram superiores no subgrupo com TIMI menor que três, reforçando o conceito de que a elevação sérica dessa enzima se relaciona ao fluxo arterial insuficiente para evitar a injúria miocárdica6,23,25. Lindhal e cols.24 demonstraram em grupo de 1.161 pacientes com SIA sem supra ST relação inversa entre os níveis de TN-T e o fluxo TIMI na ARI; ou seja, os maiores níveis de TN-T foram detectados nos pacientes com menor fluxo TIMI na ARI.
Não se observou correlação significativa entre os marcadores bioquímicos e a presença de trombo na ARI. Entretanto, quando essa variável foi analisada em conjunto com outras que faziam parte da definição de lesão aterosclerótica instável, como lesão tipo Ambrose II excêntrica e fluxo TIMI < 3, demonstrou-se correlação significativa com os níveis séricos de TN-I e fibrinogênio, na análise univariada. É possível que com a inclusão de número maior de pacientes tal variável se torne isoladamente significativa.
Antman e cols.26 também não observaram correlação entre a presença de trombo coronariano e elevação sérica de TN-I, ao analisarem 1.150 portadores de AI e IAM sem supra ST, no período de outubro de 1989 a junho de 1992.
Lindhal e cols.24, contudo, demonstraram relação direta entre a elevação dos níveis séricos de TN-I e a presença de trombo intracoronário, lesões angiograficamente complexas e fluxo desfavorável pela classificação TIMI, em pacientes com SIA sem supra ST.
A correlação entre a elevação sérica de PCRt e a presença de trombo à CINE, em pacientes portadores de SIA sem supra ST, ainda não foi demonstrada. Sabe-se que a elevação desse marcador se associa a pior evolução clínica dos pacientes, mas não necessariamente à complexidade anatômica no nível coronariano6. Em estudo com cem portadores de AI não foi encontrada associação entre inflamação sistêmica (elevação de PCR plasmática) e complexidade anatômica de lesão aterosclerótica na ARI6.
Da mesma forma, estudos clínicos com portadores de SIA sem supra ST sugerem associação entre nível sérico de fibrinogênio e eventos cardiovasculares isquêmicos, uma vez que esse marcador está diretamente envolvido no processo trombótico. Entretanto, ainda não foi demonstrada relação entre elevação do fibrinogênio plasmático e presença de trombo intracoronário à CINE11.
Não foi identificada, no presente estudo, correlação entre os valores de TN-I, PCRt e fibrinogênio e a presença de oclusão da ARI . Benamer e cols.6 também não notaram associação entre elevação de TN-I e oclusão do referido vaso. Conforme citado anteriormente, esses mesmos autores também não demonstraram correlação entre elevação sérica de PCRt e oclusão da ARI. No que se refere ao fibrinogênio, um marcador de trombose recente, a ausência de correlação pode estar relacionada à presença de circulação colateral, ou oclusão não-trombótica
Correia e cols.10 descreveram maiores valores de PCRt em pacientes portadores de coronariopatia multiarterial internados com o diagnóstico de AI ou IAM sem supra ST. Esse achado é compatível com os resultados aqui demonstrados, no qual apenas a PCRt se mostrou significativamente mais elevada nos pacientes do Grupo I angiográfico, portadores de coronariopatia multiarterial, reforçando o conceito de que a TN-I é marcador da presença de vaso responsável pela isquemia, e não do número de vasos com doença aterosclerótica visualizado à cineangiocoronariografia6.
Os pacientes portadores de lesão aterosclerótica instável foram analisados de duas formas diferentes no presente estudo.
Na análise univariada, avaliou-se a correlação entre o nível sérico dos marcadores bioquímicos e a presença de instabilidade de lesão, apenas no grupo em que havia ARI identificada (Grupo I angiográfico). Nessa análise foram encontrados valores significativamente mais elevados de TN-I e fibrinogênio nos pacientes portadores da referida instabilidade, achado semelhante ao de outros autores, em que a elevação desses dois marcadores bioquímicos também se correlacionou com alta complexidade angiográfica e sinais de instabilidade na ARI (baseado na classificação de Ambrose, na presença de trombo e no fluxo TIMI anormal)6,21,25. Já na análise da PCRt, não houve diferença nos valores encontrados entre os subgrupos com e sem lesão instável.
A precisa relação entre inflamação e aterosclerose ainda não é totalmente conhecida e há pouca informação disponível para determinar se a doença coronária instável representa uma única placa vulnerável ou inflamação vascular difusa. O recente trabalho de Buffon e cols.5 sugere que indivíduos com risco aumentado de eventos coronarianos agudos, traduzido pela elevação sérica da PCRt, supostamente possuem múltiplas lesões vulneráveis em sua anatomia coronariana, ou seja, lesões vulneráveis em outras artérias que não aquela responsável pela isquemia, reafirmando a associação entre nível sérico desse marcador de inflamação e a coronariopatia difusa9,10.
Na análise multivariada investigou-se a relação entre o nível sérico dos três marcadores bioquímicos e a presença de instabilidade de lesão aterosclerótica, nos pacientes dos grupos angiográficos I e II em conjunto, ou seja, em todos os pacientes com coronariopatia obstrutiva superior a 50% da luz vascular, subdivididos conforme a presença ou ausência de lesão instável. Nessa análise, além da TN-I e do fibrinogênio, também PCRt foi preditora independente da presença de lesão aterosclerótica instável.
Goldstein e cols.28, em 2000, estudaram 253 pacientes com o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio, submetidos a CINE, e identificaram placa aterosclerótica complexa (com trombo, ulceração, superfície irregular, fluxo insatisfatório e obstrução superior a 50% da luz vascular) e única em 60,5% e múltiplas placas complexas em 39,5% dos pacientes, reforçando o recente conceito de que existe inflamação difusa coronariana em portadores de SIA, gerando elevação dos níveis sangüíneos de PCRt. Arroyo e cols.29, no Congresso Europeu de 2003, descreveram correlação entre nível sérico de PCR dosada na internação hospitalar e número de estenoses coronarianas complexas, ao estudarem 125 pacientes com AI. Logo, a correlação encontrada no presente estudo entre nível sérico de PCRt e presença de lesão instável pode ser justificada pela existência de mais de uma placa complexa, aliada a extenso e difuso processo inflamatório coronariano no grupo de pacientes com lesão instável na ARI, uma vez que nenhum paciente do Grupo II angiográfico possuía lesão instável, e apenas nove pacientes (15,5%) do Grupo I também não eram portadores de instabilidade de lesão.
Sano e cols.30 recentemente analisaram noventa pacientes infartados, submetidos a ultra-sonografia intravascular coronariana nas primeiras seis horas do início dos sintomas, e sugeriram que a elevação sérica da PCR pode estar relacionada a ruptura de placa aterosclerótica, em que há intensa atividade inflamatória. Esse achado também justifica maiores valores de PCRt no grupo portador de lesão instável.
Dessa forma, a diferença entre os resultados encontrados nas análises uni- e multivariada pode ter duas explicações:
A) As populações estudadas foram diferentes, com possibilidade de reflexo na significância das variáveis pesquisadas.
B) Os pacientes do Grupo I angiográfico, a despeito de terem ARI identificada à CINE, possivelmente possuíam processo inflamatório coronariano difuso em sua anatomia, gerando elevação sérica da PCRt, inclusive nos nove pacientes desse grupo angiográfico que não eram portadores de lesão instável, mas possuíam alta prevalência de doença triarterial (34%), e no qual nenhum era portador de obstrução inferior a 75% da luz vascular.
Já nos pacientes do Grupo II angiográfico (que constituíam 62,5% do subgrupo sem lesão instável na análise multivariada), o processo de inflamação no nível coronariano não era tão exuberante, uma vez que 60% dos pacientes desse grupo possuíam obstrução aterosclerótica apenas moderada (entre 50% e 75% da luz vascular) e nenhum apresentava lesão instável, justificando menor nível sérico de PCRt.
Lagrand e cols.31, em 1999, descreveram que a PCRt é marcador que reflete inflamação relacionada não só à extensão como à severidade da obstrução aterosclerótica, reforçando com isso os achados aqui relatados.
É importante ressaltar que a precisa relação entre nível sérico de marcadores bioquímicos e os achados coronariográficos em portadores de SIA sem supra ainda será motivo de investigação em muitos outros estudos clínicos, e ainda hoje permanece como um desafio a ser documentado e acompanhado de mudanças de paradigmas.
Cynthia Karla Magalhães Av. Prefeito Dulcídio Cardoso, 1350/2201 Bloco 2 22620-311 – Rio de Janeiro, RJ E-mail:
Recebido em 14/01/05
Aceito em 01/06/05
OBJECTIVE: Investigate the correlation between biochemical markers (TNI, CRP and fibrinogen) and anatomical coronary angiographic findings in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes (NSTE-ACS). METHODS: One blood sample was obtained to test for markers, and coronary angiography was performed within the first 72 hours after hospitalization. Univariate analysis was used to search for correlations between the 3 markers and the angiographic findings in the group of patients with an identified ischemia-related artery (IRA), and multivariate analysis was performed to investigate the correlation between these markers and the presence of unstable atherosclerotic lesions solely in the group with a coronary obstruction >50%. RESULTS: Prospective study conducted with 84 patients, 65.5% of whom were men. In the IRA-identified group, blood levels of the three markers were higher than in the groups with no IRA-identified or with normal coronary arteries. The analysis used to evaluate the IRA-identified group showed significant correlations between TIMI flow and TN-I (p = 0.006), unstable atherosclerotic lesions and TN-I and fibrinogen (p = 0.02 and p = 0.01, respectively), and multivessel disease and CRP (p = 0.0005). The multivariate analysis showed that CRP, fibrinogen and TN-I were independent predictors of unstable atherosclerotic lesions (p = 0.002; p = 0.003 and p = 0.007, respectively). CONCLUSION: In NSTE-ACS patients, TN-I, CRP and fibrinogen blood levels within the first 10 hours after hospitalization correlated with coronary angiographic findings.
Correlation between biochemical markers and coronary angiography in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes
Universidade Federal do Rio de Janeiro e Cardiobarra Clínicas - Rio de Janeiro, RJ - Brazil
The detection of high blood levels of inflammatory-activity markers in patients with acute coronary syndrome has confirmed the importance of inflammation in the process of atheroma plaque destabilization.
There is evidence in medical literature of a correlation between clinical presentation and serum elevation of biochemical markers (of inflammation, thrombosis and myocardial injury) in patients with non-ST acute coronary syndromes. Likewise, a relationship has also been demonstrated between clinical aspects and coronary anatomy in this group of patients1.
The objective of this study is to investigate the correlation between serum levels of inflammation, thrombosis and myocardial biochemical markers (titrated C-reactive protein, fibrinogen and troponin I, respectively) and anatomical findings on coronary angiography in a group of non-ST ACS patients admitted to the emergency department.
After approval by the Research Ethics Committee, consecutive patients with unstable angina (UA) or non-ST acute myocardial infarction (non-ST AMI) admitted to the emergency department were prospectively enrolled from November 1999 to July 2001. Patients fulfilled the following criteria for inclusion: 1) Male or female, 18 years of age, minimum; fertile women should have a negative HCG blood test before being enrolled in the study. 2) Chest pain suggestive of myocardial ischemia, with up to 24 hours of progression that: a) occurs at rest or with minimum exertion, is prolonged (> 20 minutes) or recurrent (> two episodes of at least five minutes each during the last 24 hours); or b) is progressive (angina episodes that become more frequent, more severe, last longer and/or are precipitated by minimum effort).
1) Angina symptoms associated with at least one of the following conditions: a) electrocardiogram showing ST segment depression greater than or equal to 0.5 mm, in at least two consecutive leads; or transient ST segment elevation (< 20 minutes) of no more than 1 mm in at least two consecutive leads; or T-wave inversion greater than or equal to 3 mm (or pseudonormalization > 1 mm above or below the isoelectric line) in at least three consecutive leads; or b) evidence of previous myocardial infarction documented by electrocardiogram; or c) previous coronary angiography showing at least one large coronary artery with a minimal occlusion of 50% of the luminal diameter; or d) previous myocardial revascularization documented with transluminal coronary angioplasty (balloon, directional coronary atherectomy or stent) or coronary artery bypass graft (CABG); or e) increase in enzyme levels: creatine kinase MB fraction (CK-MB mass) > 5.3 ng/mL and/or myoglobin > 70 ng/mL.
Patients with conditions that interfere with the interpretation of the ST segment on the electrocardiogram, such as a pacemaker rhythm, were excluded. Likewise, patients with angina secondary to non-cardiac causes, systemic inflammatory processes and regular users of anti-inflammatory drugs were excluded.
Patients underwent one single peripheral venous blood sampling for laboratory tests. Venipuncture was performed in one of the upper extremities, according to international standard guidelines2, between 6 and 10 hours (average 8 hours) after hospital admission to determine: a) concentrations of titrated CRP (by nephelometry), reference value up to 0.5 mg/dL; b) TN-I (by immunofluorometry – Opus Bhering), reference value up to 0.5 ng/mL; c) Fibrinogen (CLAUSS – automated methodology that measures thrombin consumption), reference value 200 to 400 mg/dL.
Creatine kinase MB (CK-MB mass - reference value up to 5.3 ng/mL) and myoglobin (reference value up to 70 ng/mL) were also measured in the same sample using the automated chemiluminescence method. Such enzymes were also measured at hospital admission as part of the emergency room protocol.
All patients underwent coronary angiography during hospitalization and, invariably, up to 72 hours (average 24 hours) after hospital admission.
Each angiography was analyzed by two separate experienced examiners blinded as to the other parameters analyzed, with the exception of the electrocardiogram and the echocardiogram, tools used to help identify the ischemia-related artery. The two examiners disagreed as to which angiographic group ten patients should be assigned (see description below), so a third examiner analyzed the angiographies in order to determine the parameter. The two examiners reached a consensus about the other angiographic differences.
The ischemia-related artery (IRA) was defined as the one with a lesion greater than or equal to 90% of the vessel lumen, with corresponding segment alteration on echocardiogram or electrocardiogram related to this vessel and/or instability of the atherosclerotic lesion.
To define the presence of an unstable atherosclerotic lesion at least one of the following three criteria had to be fulfilled: a) IRA TIMI flow <3; b) IRA intracoronary thrombus (defined as intracoronary vascular filling defect); c) Ambrose type II eccentric atherosclerotic lesion in IRA (this isolated criterion was used only if the occlusion was greater than or equal to 90% of the vessel lumen).
Patients were broken down into three groups, according to coronary angiographic findings: l) Group I: patients with identification of the ischemia-related artery; 2) Group II: patients without identification of the ischemia-related artery; 3) Group III: patients with normal coronaries or an atherosclerotic occlusion < 50 % of the vessel lumen.
The following parameters were analyzed for Group I: identification of IRA and distal flow (TIMI); presence of an intracoronary thrombus; presence of IRA occlusion; presence of an unstable atherosclerotic lesion; number of arteries with an occlusion greater than 75% of the vessel lumen; and classification of the lesion responsible for the ischemia, according to Ambrose et al3.
For Group II, the number of arteries with an occlusion greater than 75% of the vessel lumen and the presence of an unstable atherosclerotic lesion were analyzed.
TN-I, CRP and fibrinogen serum values were measured for the three angiographic groups, and the laboratorial definition for infarction was characterized by myoglobin > 70 ng/mL and/or CK-MB mass > 5.3 ng/mL at hospital admission or at the second measurement (on average 8 hours after admission). It is worth mentioning that for this paper the laboratory definition of acute myocardial infarction based solely on the increase of serum troponin levels was not used, as patients started to be enrolled before the American and European Heart Associations had published their agreement about the redefinition of the disease. We chose not to alter the diagnoses of patients whose changes in enzyme levels were restricted exclusively to TN-I > 0.5 ng/mL, in order to preserve the original methodology.
For the IRA-identified group (Group I), values for TN-I, CRP and fibrinogen correlated with the type of ischemia-related artery, TIMI flow, presence of thrombus and/or occlusion in the ischemia-related artery, presence of an unstable atherosclerotic lesion and the number of vessels with lesions > 75% of the lumen.
Finally, a multivariate analysis was conducted aiming to investigate the three biochemical markers (TN-I, CRP and fibrinogen) as independent predictors of unstable atherosclerotic lesions.
As such, Group III patients (normal coronaries or atherosclerotic occlusion < 50% of the vessel lumen) were excluded, and patients belonging to Groups I and II were analyzed as a whole and subdivided into two subgroups according to whether or not they had unstable atherosclerotic lesions.
It should be mentioned that, for the purpose of this analysis, positive TN-I values were considered as those greater than 0.5 ng/mL, and negative TN-I values were those smaller than or equal to 0.5 ng/mL.
The statistical analysis was done according to the following design: 1) Sample description with presentation of categorical and continuous variables distribution by means of central tendency and dispersion measurements. 2) Graphic representation of the continuous variables and their distribution in the groups using box plots. 3) Univariate analysis using Mann–Whitney and Kruskal–Wallis tests, as needed. 4) A generalized linear model with binomial distribution and a logit link function was used for the multivariate evaluation of the three markers, with cross validation and forward stepwise regression for the selection of variables according to the likelihood ratio. 5) The whole statistical analysis was planned with a 5% significance level and 80% statistical power.
This study was carried out with eighty-four patients.
In all three angiographic groups the main diagnosis was unstable angina and Group I had the largest proportion of non-ST AMI patients, as shown in
When comparing the three groups, a few significant differences were observed. As to troponin I, it is important to note that Group I had a mean TN-I value greater than the other two groups (p = 0.03). Moreover, Groups II and III had similar mean values (p = 0.47). CRP values appeared in decreasing order in Groups I, II and III, respectively, with statistical significance (p = 0.001), and the same decreasing distribution was observed in the analysis of fibrinogen values among the three groups, also statistically significant (p < 0.0001).
The analysis of the statistical correlation between angiographic variables and serum values of biochemical markers in Group I showed the following results: there was no correlation between the type of ischemia-related artery and the serum values of the biochemical markers analyzed, not even when patients were allocated to only two subgroups, right and left coronaries (p = 0.36; p = 0.10 and p = 0.10 for TN-I, CRP and fibrinogen, respectively).
When Group I patients were subdivided into two subgroups according to TIMI flow in the ischemia-related artery (TIMI 3 or TIMI <3), significantly greater TN-1 values were observed in the subgroup with IRA TIMI flow < 3 (p = 0.006). Such a difference was not observed for CRP and fibrinogen values (p = 0.09 and p = 0.20, respectively).
Considering the presence or absence of a thrombus in the ischemia-related artery, no statistically significant difference was observed for TN-I, CRP and fibrinogen (p = 0.08; p = 0.20 and p = 0.08, respectively).
As to the presence or absence of occlusion in the ischemia-related artery, no statistically significant difference was observed either for levels of TN-I, CRP, and fibrinogen (p = 0.37; p = 0.36 and p = 0.28, respectively).
In the subgroup of patients with unstable atherosclerotic lesions, a significant difference for TN-I and fibrinogen values (greater values) was observed as compared to patients in Group I with no unstable lesion (p = 0.02 and p = 0.01, respectively). However, no significant difference was observed among the subgroups as to CRP values (p = 0.38).
Regarding the presence of multiarterial lesions (three or more arteries or LCB with lesions > 75% of vessel lumen), the CRP values observed were significantly greater than those for the subgroup of patients with less than three arteries with lesions > 75% of the vessel lumen (p = 0.0005). For TN-I and fibrinogen, there was no significant difference between these two subgroups (p = 0.8176 and p = 0.6911, respectively).
Group I and II patients were pooled and classified according to the presence of an unstable atherosclerotic lesion, and 67.1% of them were found to have such a lesion instability. Group III patients were not included in this analysis since they had normal coronaries (
It should be mentioned that the group with no unstable atherosclerotic lesions consisted of the fifteen Group II patients and nine Group I patients who did not have unstable atherosclerotic lesions. The 49 patients with unstable atherosclerotic lesions were part of the group with an identified IRA.
Multivariate analysis was used to examine CRP, fibrinogen and TN-I in order to identify which were prognostic markers of unstable atherosclerotic lesions.
This multivariate analysis showed that serum levels of CRP and fibrinogen, and whether or not TNI is positive, are independent factors of atherosclerotic lesion, i.e., the greater the levels of CRP and fibrinogen, the greater the probability of unstable atherosclerotic lesions; and when TN-I is positive (> 0.5 ng/mL), there is a greater probability of unstable atherosclerotic lesions as compared to a negative TN-I (less than or equal to 0.5 ng/mL) (p = 0.002; 0.003, and 0.007, respectively).
In this paper, the diagnosis of unstable angina (UA) at hospital admission was more frequent than that of non-ST elevation acute myocardial infarction (non-ST AMI); this data are consistent with the findings of a study by Zebrack et al4, who observed 58% of patients with UA and 42% with non-ST AMI from a total of 1,360 patients with non-ST ACS. Such percentages are similar, since the cases described are prior to the year 2000 when acute myocardial infarction was redefined, and patients with TN-I values greater than the reference value, formerly seen as high-risk UA patients, started to be diagnosed as having a non-ST AMI, making this diagnosis more prevalent5,6.
Berk et al7, observed in their study that 90% of 37 patients with UA had CRP levels greater than 0.6 mg/dL at hospital admission. Another author conducting a study of patients with UA also described that 73% of them had serum CRP levels greater than 0.3 mg/dL7. In the present study, 53 patients (63%) had serum levels of this marker greater than 0.5 mg/dL. The mean and median values for CRP and fibrinogen were also similar to the results observed by other authors in their analyses of patients with non-ST ACS4,7,8,9,10,11.
In the coronary angiographic analysis, specifically the percentage of patients with an identifi able IRA, there were differences between this study and the results observed by Benamer et al6 and Ambrose et al3, whose percentages were 53 % and 60 %, respectively. However, those authors enrolled only patients with unstable angina which would explain the greater value observed in the present paper (69%) that also enrolled patients diagnosed with non-ST AMI, an illness with a higher prevalence of identifi cation of the ischemia-related artery12,13.
Fifty percent of Group I patients had an intracoronary thrombus, a percentage higher than that observed by Benamer et al6 and Dangas et al14 (18% and 14%, respectively). As mentioned earlier, those authors analyzed only UA patients, whereas in this study, 34.5% of the sample consisted of patients diagnosed with non- ST AMI. Literature reports that angiographic fi ndings of intracoronary thrombus are more frequent among non-ST AMI patients, compared to UA, as well as in early coronary angiographic studies performed within the fi rst 24 hours of hospitalization. This would explain the high percentage found in the cases of patients here analyzed, as coronary angiography was performed on average within 24 hours after hospital admission15. In the cases described by Benamer et al6, all coronary angiographies were performed after 24 hours of hospitalization (on average, fi ve days post-admission), which might explain the 18% percentage of intracoronary thrombus observed.
Heeschen et al16, when analyzing 853 patients with refractory UA by coronary angiography within the first 24 hours after treatment onset, observed a higher prevalence of intracoronary thrombus (14.6%) in patients with a serum T troponin level (TN-T) greater than 0.1 mcg/L defined as TN-T positive (30.9% of the sample). In the present study, the high percentage of thrombi (50%) observed seems to be also associated with the high prevalence of TN-I positive patients (51%) in the sample.
The definition of an unstable atherosclerotic lesion in these cases was based on the presence of an intracoronary thrombus, Ambrose II type eccentric lesion or IRA TIMI flow < 3. Other authors have also taken into consideration data such as the presence of a thrombus, coronary occlusion, TIMI flow and type II lesion eccentric as per Ambrose’s classification to characterize atherosclerotic lesion instability3,6,8,17. It is worth mentioning that the distribution of the patients analyzed in the present study according to the type of stenosis based on such a classification followed a distribution similar to that described by the authors in 1985, when 54% of the stenoses were Ambrose type II eccentric lesions in groups of patients with unstable angina11. Another author described a 66% percentage of Ambrose type II eccentric stenoses among 88 patients with UA, which is a value similar to the one found here (68%)18.
In 1996, Chen et al19, investigated the presence and progression of angiographically complex lesions (irregular borders, ulcerated lesions and presence of a thrombus) in patients with stable and unstable angina pectoris. These authors observed 64% and 32% of complex lesions in the two groups, respectively. Moreover, they observed that the progression of these lesions had a greater prevalence in the unstable angina group, within a period of eight months. Medical literature reports that the complex stenoses observed in patients with stable angina, although angiographically similar to those of the unstable angina group, seem to differ in "activity", according to a multifactor parameter that includes inflammation, thrombogenic activity and vessel-reactivity20, corroborating the conclusions of Chen et al19.
Other authors report the presence of unstable lesions in more than 70% of patients with acute coronary syndromes21, reaching 80% in the study by Benamer et al6. Such data are consistent with those described here: 84.5% of unstable atherosclerotic lesions in the group with ischemia-related artery identified, and in 67.1% of Groups I and II combined, i.e., in those patients with a coronaropathy defined as an occlusion greater than 50% of the vessel lumen. It should be mentioned that no patient in Group II had an unstable atherosclerotic lesion, since this characteristic was one of the criteria used to identify the IRA.
In the present sample, the TN-I highest mean value was observed in Group I, as compared to the other groups. Such data reinforce the results by Benamer et al6, in which serum TN-I elevation within the first twelve hours of hospital admission was an independent predictor of IRA identification on coronary angiography. Moreover, patients with high TN-I levels had a higher prevalence of complex coronary stenoses (presence of thrombi or vessel occlusion) as compared to those with normal serum TN-I levels22,23,24.
CRP values were also significantly higher in Group I patients compared to the other groups. In the study by Benamer et al6 there was no significant difference in CRP values among the groups with and without an identified IRA on coronary angiography; however, the authors did not include in their analysis patients whose coronaries had no significant atherosclerotic lesions and, consequently, with a smaller potential for coronary inflammation.
Fibrinogen values were also significantly higher in Group I patients. Such finding may be correlated with the high prevalence of intracoronary thrombi in this group (50%), as this biochemical marker is associated with inflammatory-thrombotic phenomena11. Also, as mentioned previously, Group I consists of a higher percentage of patients with non-ST AMI as compared to the other two groups in which serum fibrinogen values are greater than those of UA patients, as shown in the TIMI IIIb study11.
No statistically significant correlation was found between the TNI, CRP and fibrinogen values and the type of artery responsible for the ischemia in Group I. This finding is consistent with two articles published that analyzed patients with non-ST ACS6,11. Likewise, there was no significant correlation between biochemical markers and TIMI flow, except the TN-I values that were greater in the subgroup with a TIMI of less than three, reinforcing the concept that the serum elevation of this enzyme is related to an arterial flow not sufficient enough to prevent myocardial injury6,23,25. In a group of 1,161 patients with non-ST ACS, Lindhal et al24 demonstrated an inverse relation between TN-T levels and IRA TIMI flow, i.e., the highest TN-T levels were detected in those patients with the smallest IRA TIMI flow.
No significant correlation was observed between biochemical markers and the presence of thrombi in the IRA. However, when this variable was analyzed together with others that were part of the definition of an unstable atherosclerotic lesion, such as type II Ambrose eccentric lesion and TIMI flow < 3, a significant association with TN-I and fibrinogen serum levels was observed in the univariate analysis. It is possible that, with the inclusion of a greater number of patients, this variable may have isolated significance.
Furthermore, in a study conducted with 1,150 non-ST UA and AMI patients during the period from October 1989 to June 1992, Antman et al26, did not detect a correlation between the presence of a coronary thrombus and TN-I serum elevation either.
Lindhal et al24, however, demonstrated a direct relationship between TN-I serum elevation and the presence of intracoronary thrombi, angiographically complex lesions and unfavorable TIMI flow in non-ST ACS patients.
The connection between the CRP serum level and the presence of thrombi on coronary angiography in patients with non-ST ACS has not yet been demonstrated. It is known that the elevation of this marker is associated with the worst clinical progression for patients, but is not necessarily correlated with anatomical complexity at the coronary level6. In a study conducted with one hundred patients with UA, no association was found between systemic inflammation (elevation of plasma CRP) and the anatomical complexity of an atherosclerotic lesion in the IRA6.
Similarly, clinical studies with non-ST ACS patients suggest a connection between serum fibrinogen level and ischemic cardiovascular events since this marker is directly involved in the thrombotic process. However, no relationship between elevation of plasma fibrinogen and the presence of intracoronary thrombus has yet been demonstrated by coronary angiography11.
In the present study, no correlation was found between TN-I, CRP, and fibrinogen values and the presence of occlusion in the IRA. Benamer et al6 did not observe either any association between TN-I elevation and occlusion of the vessel mentioned. As mentioned before, these authors have not demonstrated a correlation between serum CRP elevation and occlusion of the IRA either. As to fibrinogen, a marker for recent thrombosis, the lack of correlation may be associated with the presence of collateral circulation or non-thrombotic occlusion.
Correia et al10 described greater values of CRP in patients with multiarterial coronariopathy hospitalized with diagnoses of UA or non-ST AMI. This finding is consistent with the results of this study in which merely the CRP value was significantly higher in Group I patients with multiarterial coronariopathy, supporting the concept that TN-I is a marker of the presence of a vessel responsible for the ischemia and not of the number of vessels with atherosclerotic disease observed on coronary angiography6.
In the present study, patients with unstable atherosclerotic lesion were analyzed according to two different approaches.
Univariate analysis evaluated the correlation between serum levels of biochemical markers and the presence of lesion instability only for the group with identified IRA (Group I). The analysis detected significantly higher values of TN-I and fibrinogen in patients with lesion instability, a result similar to that of other authors for whom the elevation of these two biochemical markers was also associated with high angiographic complexity and signs of instability in the IRA (based on the Ambrose classification, in the presence of thrombi and with abnormal TIMI flow)6,21,25. The analysis of CRP values, however, did not show any difference between the values detected in groups with and without unstable lesions.
The exact relationship between inflammation and atherosclerosis has yet to be fully defined, and there is not enough information available to determine if unstable coronary disease is due to a single vulnerable plaque or to diffuse vascular inflammation. The recent work by Buffon et al27 suggests that individuals at increased risk of acute coronary events, indicated by serum CRP elevation, supposedly have multiple vulnerable lesions in their coronary anatomy, i.e., vulnerable lesions in arteries other than those responsible for the ischemia, confirming the association between the serum levels of this inflammation marker and diffuse coronariopathy9,10.
Multivariate analysis investigated the relationship between the serum level of the three biochemical markers and the presence of atherosclerotic lesion instability in patients from Groups I and II combined, i.e., in all patients with obstructive coronariopathy with a block greater than 50% of the vessel lumen, subdivided according to the presence or absence of unstable lesions. In this analysis, besides TN-I and fibrinogen, CRP was also an independent predictor of the presence of unstable atherosclerotic lesions.
In 2000, Goldstein et al28, analyzed 253 patients diagnosed with acute myocardial infarction who had undergone coronary angiography, and observed that 60.5% of them had one single complex atherosclerotic plaque (with thrombus, ulceration, irregular surface, insufficient flow and an obstruction of more than 50% of the vessel lumen), whereas 39.5% had multiple complex plaques, supporting the recent concept that ACS patients have diffuse coronary inflammation that generates higher blood CRP levels. At the European Congress in 2003, Arroyo et al29 described a correlation between the serum level of CRP measured at admission and the number of complex coronary stenoses in 125 UA patients. Thus, the association found in this study between the serum CRP level and the presence of unstable lesions can be justified by the existence of more than one complex plaque, added to an extensive and diffuse coronary inflammatory process in the group of patients with unstable lesions in the IRA, since none of the patients from Group II had unstable lesions and only nine patients (15.5%) from Group I did not have unstable lesions.
Sano et al30 recently analyzed ninety patients with infarction who had undergone coronary intravascular ultrasound during the first six hours of the onset of symptoms, and suggested that the elevation of serum CRP may be linked with atherosclerotic plaque rupture when there is intense inflammatory activity. This conclusion also justifies the greater CRP values in the group of patients with unstable lesions.
Therefore, differences in the results of the uni- and multivariate analyses can have two explanations: A) The populations studied were different, with possible reflections on the significance of the variables analyzed. B) Group I patients, despite having an IRA identified on coronary angiography, possibly had anatomical diffuse coronary inflammatory processes which led to the elevation of serum CRP, including the nine patients of this angiographic group who did not have unstable lesions but had a high prevalence of three-artery disease (34%), and none of which had an obstruction of less than 75% of the vessel lumen.
On the other hand, in patients from Group II (comprising 62.5% of the subgroup without an unstable lesion in the multivariate analysis), the inflammatory process at the coronary level was not as exuberant, since 60% of patients in this group had merely moderate atherosclerotic occlusions (between 50% and 75% of the vessel lumen) and none of them had unstable lesions, which explained the smaller serum CRP level.
In 1999, Lagrand et al31 described CRP as a marker that reflects inflammation associated not only with the extension but also with the severity of the atherosclerotic occlusion, corroborating the results reported here.
It is important to emphasize that the precise relationship between serum levels of biochemical markers and coronary angiographic findings in patients with non-ST ACS will still be the subject of investigation in many other clinical studies, and continue today as a challenge to be documented and accompanied by paradigm changes.
Cynthia Karla Magalhães Av. Prefeito Dulcídio Cardoso, 1350/2201 Bloco 2 22620-311 – Rio de Janeiro, RJ - Brazil E-mail:
Received on 01/14/05
Accepted on 06/01/05