Perfil da pressão arterial ao longo da árvore arterial e genética da hipertensão
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP e Diagnosis Center, Hotel-Dieu Hospital - Paris, France
A conformação da curva de pressão arterial varia bastante a partir das artérias de maior diâmetro para as artérias de menor diâmetro, em virtude das diferenças estruturais e propriedades funcionais da parede dos vasos ao longo do sistema arterial. A maioria dos estudos epidemiológicos e genéticos sobre hipertensão baseou-se na simples determinação de dois pontos da curva de pressão arterial, as pressões sistólica e diastólica, sem levar em consideração o diferente perfil da curva da pressão ao longo da árvore arterial. Recentemente, uma análise não-invasiva da onda de pulso identificou a medida da rigidez arterial como um fator independente de risco cardiovascular em hipertensos. Os diferentes determinantes da rigidez arterial parecem ter bases genéticas. Os futuros estudos sobre genética da hipertensão deverão levar em consideração o perfil da pressão arterial e seus principais determinantes.
A hipertensão é um importante fator de risco para complicações cardiovasculares, como doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral. As relações de risco da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) são consideradas contínuas, graduais, fortes e independentes de outros fatores de risco. Entretanto, as medidas da PAS e PAD estão associadas ao componente fixo do perfil da curva de pressão arterial. O componente pulsátil da curva depende da rigidez arterial das grandes artérias e das reflexões da onda1. Esses componentes não foram levados em consideração nos estudos epidemiológicos sobre risco cardiovascular em pacientes hipertensos.
Mais recentemente, diversos estudos epidemiológicos relataram que a pressão de pulso (PP), a diferença entre a PAS e a PAD, constitui um preditor útil de doença arterial coronariana (DAC) ou doença cardiovascular total, sobretudo em pessoas de meia-idade ou idosas2-5. A pressão de pulso é conseqüência do caráter episódico da contração cardíaca, bem como da estrutura e da função da circulação arterial (
A perda de elasticidade da artéria, sem dilatação compensatória, aumenta a rigidez arterial e a velocidade de transmissão da onda, uma vez que essa última depende das propriedades da parede do vaso. O aumento da velocidade de transmissão da onda acarreta um retorno mais rápido da onda de pulso refletida. Ocorre, assim, uma sobreposição precoce da onda refletida durante a sístole, levando à amplificação da pressão sistólica e, conseqüentemente, também à elevação da PP central. Essas características costumam ser observadas em pessoas idosas com hipertensão sistólica isolada, que apresentam maior rigidez arterial em decorrência de quebra de elastina, proliferação de colágeno e deposição de cálcio, fatores freqüentemente associados a uma aorta alargada e tortuosa7.
Esses determinantes de maior rigidez arterial e da elevação da PP aparentemente são influenciados por fatores genéticos independentes de outros fatores clássicos de risco cardiovascular8,9. A influência mais importante parece ser sobre as propriedades estruturais e funcionais das grandes artérias. Já foi demonstrado que os fatores genéticos afetam diretamente a estrutura da parede arterial ou atuam indiretamente por meio de fatores como idade, pressão arterial, tabagismo, níveis de colesterol e glicemia, culminando num aumento da rigidez arterial9-11. Nesta revisão, discutimos os principais mecanismos fisiológicos envolvidos na configuração da pressão arterial ao longo da árvore arterial. Dessa forma, caracterizamos as propriedades mecânicas das artérias de grande e pequeno calibre e os principais determinantes das pressões sistólica, diastólica e de pulso em diferentes sítios arteriais. Esses aspectos deverão ser levados em consideração nas pesquisas futuras sobre genética da hipertensão.
A aorta emerge do ventrículo esquerdo e, quase imediatamente, curva-se de uma maneira complexa tridimensional, emitindo ramos para o coração, para o cérebro e para os membros superiores e inferiores1,12,13. Em geral, o diâmetro dos ramos individuais corresponde ao volume de sangue por eles transportado, mesmo quando existem variações consideráveis. Não resta dúvida de que, depois dos primeiros ramos, a área total de secção transversal da árvore arterial começa a se expandir acentuadamente. Enquanto a área transversal aumenta, o diâmetro médio é reduzido, refletindo no maior número de bifurcações para arteríolas1,12,13.
Quando as forças que regem o fluxo sangüíneo são levadas em consideração ao longo da árvore arterial e arteriolar, elas estão exclusivamente envolvidas na pressão gerada pelo coração. Esse valor representa a diferença entre a pressão real e o seu componente hidrostático, e é comumente chamado de "pressão arterial" (PA). O que propulsiona o fluxo sangüíneo é o gradiente do excesso de pressão. A distribuição do excesso de pressão através da circulação, ilustrada na
No início da sístole, a pressão no ventrículo esquerdo sobe rapidamente, logo excedendo a pressão aórtica. A valva aórtica então se abre, o sangue é ejetado e a pressão aórtica sobe. Durante a primeira parte da fase de ejeção, a pressão ventricular é maior que a pressão aórtica. Aproximadamente na metade da fase de ejeção, os dois traços de pressão se cruzam, e ocorre um gradiente de pressão adverso na valva aórtica, que é mantido quando ambas as pressões começam a cair (incisura dicrótica)13. Nesse ponto, a redução da pressão aórtica é muito mais lenta que a do ventrículo, porque as grandes artérias centrais, sobretudo a aorta, são elásticas e, portanto, atuam como um reservatório durante a sístole, armazenando um pouco do sangue ejetado que, em seguida, é expulso para os vasos periféricos durante a diástole (efeito de Windkessel)1,12,13.
Mas, quando a PA é aferida em dois pontos sobre o eixo da aorta, pode-se observar que os registros da pressão têm uma forma quase idêntica nos dois locais, mas no ponto da vertente descendente é ligeiramente retardado. Em outras palavras, a pressão de pulso gerada pela contração ventricular percorre a aorta como uma onda. Conhecendo a distância entre os dois locais de mensuração, é possível calcular a velocidade da onda (velocidade da onda de pulso, VOP) com base nesse atraso (
Quando medidas simultâneas são aferidas em diversos pontos da aorta, a onda da pressão muda de forma ao longo desse vaso. A onda é progressivamente retardada, mas também mais acentuada e mais ampla, enquanto, ao mesmo tempo, perde a incisura dicrótica aguda (
Diversos estudos realizados com animais analisaram o perfil da pressão hidrostática ao longo dos elementos vasculares entre o coração e os capilares. O consenso geral é de que a redução da PA ocorre predominantemente nos vasos pré-capilares com 10 a 300 µm (
Nos artigos tradicionais sobre genética da hipertensão arterial humana, a hipótese de que a variabilidade genética poderia acarretar a elevação da pressão arterial foi testada sobretudo com base na comparação dos valores médios da PAD braquial em pais com genótipos distintos9,14. Nesses estudos, a classificação dos sujeitos hipertensos baseava-se constantemente num único ponto da curva cíclica da PA, isto é, a PAD braquial. Os resultados obtidos nesses estudos foram relativamente limitados, uma vez que excluíram a PAS braquial e a PP, principais fatores preditivos de risco cardiovascular (CV)1. Além disso, nos seres humanos, a PA central, que difere acentuadamente da PA braquial ou radial, nunca tinha sido investigada de forma sistemática.
Como mostramos anteriormente, a curva da PA aórtica é conseqüência de uma interação entre dois componentes distintos: um componente fixo, que corresponde à PAM, e um componente pulsátil, que corresponde à PP. Enquanto a PAM, que é influenciada pelo débito cardíaco e pela resistência vascular, refere-se às pequenas artérias, a PP refere-se às grandes artérias e é determinada pela ejeção ventricular, pela rigidez das grandes artérias e, por fim, pela amplitude e pelo tempo certo das reflexões da onda1,12,13 (
Estudos realizados com camundongos geneticamente modificados (
Um dos mais importantes achados em sujeitos hipertensos foi obtido em estudos recentes sobre o polimorfismo de inserção/deleção do gene da ECA. Staessen e cols.18,19 foram os primeiros a demonstrar que o genótipo DD estava significativamente associado com hipertensão, mas principalmente com hipertensão sistólica isolada em idosos. Nessa população, o genótipo DD estava associado à maior rigidez arterial, resultado observado tanto em sujeitos diabéticos quanto em não-diabéticos, sobretudo acima dos cinqüenta anos de idade10,11.
Idosos hipertensos com genótipo DD apresentam um aumento acelerado da PP com a idade em conseqüência de uma diminuição acelerada da PAD, e não de um aumento acelerado da PAS que ocorre com o aumento da idade. Além disso, pesquisas recentes mostram que, em sujeitos idosos com hipertensão sistólica, a combinação de polimorfismos de dois ou três genes específicos (polimorfismos dos genes da ECA, da aldosterona sintetase e da alfa-aducina) afeta mais profundamente as propriedades mecânicas das paredes dos vasos que o polimorfismo de um único gene18,19. Outros polimorfismos também foram associados ao aumento da rigidez arterial e à hipertrofia vascular, como os relacionados aos genes da elastina e da proteína G20,21.
Essas considerações indicam que os fenótipos da curva de PA variam bastante das grandes artérias para as pequenas artérias, e que a idade pode acentuar sobremaneira as diferenças entre esses fenótipos. Essa observação simples mostra claramente que as descrições genéticas tradicionais de seres humanos hipertensos a partir de dois pontos da curva de PA, a PAS e a PAD, são demasiadamente simplificadas.
Esses achados foram corroborados por uma análise não-invasiva da onda de pulso que, recentemente, salientou o papel da VOP e das reflexões da onda como fatores independentes de risco cardiovascular em sujeitos hipertensos22-25. A idade exerce uma grande influência em todas essas modificações. Além disso, tende a aumentar a PP mais rapidamente no compartimento central, e não no compartimento distal, da árvore arterial, resultando numa redução da amplificação da PP. Essa redução associada à idade constitui um preditor independente de mortalidade por causas cardiovasculares em sujeitos hipertensos26.
Resumindo, esta atualização mostrou que, no sistema cardiovascular, as artérias elásticas amortecem as pulsações, as artérias musculares alteram ativamente a velocidade da propagação e as arteríolas servem como locais de maior reflexão para amplificar as alterações da PA. Qualquer perturbação dessas mudanças pode acarretar um aumento predominante ou seletivo da PAS e da PP, como o observado nas populações idosas e/ou hipertensas com alto risco cardiovascular. As conseqüências desses conhecimentos sobre as bases genéticas da hipertensão deverão ser levadas em consideração no futuro.
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Luiz Aparecido Bortolotto Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 30/06/05
Aceito em 01/07/05
Blood pressure profile along the arterial tree and genetics of hypertension
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP - Brazil and Diagnosis Center, Hotel-Dieu Hospital - Paris, France
The conformation of blood pressure curve varies extremely from larger to smaller arteries due to different predominant structure and functional properties of the arterial wall along the arterial system. The simple determination of two points of the blood pressure curve, systolic and diastolic blood pressure, has been used in most of epidemiologic and genetic studies on hypertension, without taken into account the difference profile of blood pressure curve along the arterial tree. Recently, non-invasive pulse wave analysis has identified measurements of arterial stiffness as an independent factor of cardiovascular risk in hypertensives. Different determinants of arterial stiffness seem to be genetically determined. Future studies on the genetics of hypertension should consider the blood pressure profile and its main determinants.
High blood pressure is a major risk factor for cardiovascular complications as coronary heart disease and stroke. Risk relations for both systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure are generally regarded as continuous, graded, strong and independent of other risk factors. However measurements of both SBP and DBP are related to the steady component of blood pressure curve profile. The pulsatile component of blood pressure curve is dependent on arterial stiffness of large arteries and on wave reflections1. These components have not been taken into account in the epidemiologic studies regarding cardiovascular risk in hypertensive patients.
More recently, several epidemiological studies reported that pulse pressure (PP), the difference between SBP and DBP, is a useful predictor for coronary artery disease or total cardiovascular disease, especially in middle-aged or older persons2-5. Pulse pressure arises as a consequence of the episodic nature of cardiac contraction and the structure and function of the arterial circulation (
These determinants of increased arterial stiffness and increased PP seems to be influenced by genetic factors independent of other classical cardiovascular risk factors8,9. The most important influence seems to be on the structural and functional properties of the large arteries. It has been previously demonstrated that genetic factors directly influence the structure of the arterial wall or act indirectly through age, blood pressure, smoking, cholesterol levels, and glycemia, finally resulting in an increase in arterial stiffness9-11. In this review we discuss the main physiological mechanisms that are involved in the blood pressure configuration along the arterial tree. Thus, we characterize the mechanical properties of large and small arteries and the main determinants of systolic, diastolic and pulse pressure in different arterial sites. These considerations have to be taken into account for future investigation on genetics of hypertension.
The aorta takes origin from the left ventricle and almost immediately curves, in a complicated three-dimensional way, giving off branches to the heart, head, and upper and lower limbs1,12,13. In general the size of individual branches corresponds well to the amount of flow they conduct, even if there are considerable variations. There is no doubt that, beyond the early branches, the total cross-sectional area of the arterial tree begins to expand dramatically. Whereas total cross-sectional increases, the average diameter is reduced, reflecting the increased number of bifurcations toward arterioles 1,12,13.
When along the arterial and the arteriolar tree, the forces governing flow are considered, they are exclusively interested in the pressure generated by the heart. This quantity is the difference between the actual pressure and its hydrostatic component, and is commonly referred to as "blood pressure" (BP). It is the gradient of excess pressure, which drives the flow. The distribution of excess pressure through the circulation, which is illustrated in
Pressure rises rapidly in the left ventricle at the beginning of the systole, and soon exceeds that in aorta. Thus the aortic valve opens, blood is ejected, and aortic pressure rises. During the early part of the ejection phase, ventricular pressure exceeds aortic pressure. About half way through ejection, the two pressure traces cross, and there is now an adverse pressure gradient across the aortic valve, which is maintained as both pressures start to fall (dichrotic notch)13. At this point the pressure in the aorta falls much more slowly than in the ventricle because the large central arteries, and particularly the aorta, are elastic, and thus act as a reservoir during systole, storing some of the ejected blood, which is then forced out into the peripheral vessels during diastole (Windkessel effect) 1,12,13. Now, if BP is examined at two points on the axis of aorta, it can be seen that the pressure records are almost identical in shape at the two sites, but the one at the downstream point is slightly delayed (
If simultaneous measurements are done at several points all along the aorta, the pressure wave changes shape as it travels down the aorta. It is progressively delayed, but also steeping and increases in amplitude, whilst at the same time losing the sharp dichrotic notch (
Several animal studies have examined the hydrostatic pressure profile along the vascular elements between the heart and capillaries. The general consensus is that the BP decrease occurs predominantly in precapillary vessels ranging from 10 to 300 µm (
In traditional reports on genetics of human hypertension, the hypothesis that genetic variability could lead to high BP has been mainly tested on the basis of comparison of mean values of brachial DBP in parents with different genotypes9,14. In these studies, the classification of hypertensive subjects was constantly based on a single point of the cyclic BP curve, namely brachial DBP. The results were relatively limited since they excluded brachial SBP and PP, the major predictors of cardiovascular (CV) risk1. Furthermore, in humans, central BP, which differs markedly from brachial or radial BP, has never been systematically investigated in the past. As we have shown earlier, the aortic BP curve is the consequence of an interaction between two different components: a steady component, corresponding to MAP, and a pulsatile component, corresponding to PP. Whereas MAP, which is influenced by cardiac output and vascular resistance, refers to small arteries, PP refers to large arteries and is determined by ventricular ejection, the stiffness of large arteries, and finally the amplitude and timing of wave reflections1,12,13 (
Studies of knock-out mice have indicated that the two components of the aortic BP curve may be analyzed separately15. Genome-wide linkage analysis of PP have shown the importance of identifying genetic factors in subjects with high16,17. Evaluation of the totality of the BP curve, mainly of the aortic BP curve, is necessary for estimation of genetics of hypertension and arterial stiffness, since changes in one of the components may lead to different phenotypes of the BP curve. For instance, from the gene polymorphisms related to the renin-angiotensin system, those related to angiotensinogen rather reflect MAP whereas those related to angiotensin II-AT1 receptors or to angiotensin converting enzyme (ACE D/I) reflect rather PP and arterial stiffness9,18.
One of the most important finding in subjects with hypertension results from recent studies on the ACE I/D gene polymorphism. Staessen et al18,19 were the first to show that the DD genotype was significantly associated with hypertension, but mostly with isolated systolic hypertension in the elderly. In this population, the DD genotype was associated with increased arterial stiffness, a result observed both in diabetic and non-diabetic subjects, particularly above 50 years of age10,11. In old hypertensive subjects, those with DD genotype have an accelerated increase of PP with age, as a consequence of an accelerated lowering of DBP with age, and not of an accelerated increase of SBP with age10,11. Furthermore, in old subjects with systolic hypertension, recent research suggests that the combination of 2 or 3 specific gene polymorphism (ACE, aldosterone synthase and alpha-adducin gene polymorphisms) affect vessel wall mechanical properties more profoundly than a simple gene polymorphism9,18,19. Also, other polymorphisms have been associated to increased arterial stiffness and vascular hypertrophy, as those related to elastin and G protein genes20,21.
The present considerations indicate that the phenotypes of BP curve vary greatly from larger to smaller arteries and that age may greatly accentuate the differences between such phenotypes. This simple observation clearly shows that the traditional genetic descriptions obtained in hypertensive humans from two points of the BP curve, SBP and DBP, are oversimplified.
Further evidences for these finding result from non-invasive pulse wave analysis which has recently highlighted the role of PWV and wave reflections as independent factors of CV risk in subjects with hypertension22-25. Age influences greatly all these modifications and tends to increase PP more rapidly in the central than in the distal compartment of the arterial tree, resulting in an age-dependent reduction of PP amplification. This age-dependent reduction has been shown also to be an independent predictor of CV mortality in hypertensive subjects26.
In summary, this description has shown that, in the CV system, elastic arteries buffer the pulsations, muscular arteries actively alter propagation velocity and arterioles serve as major reflection sites to amplify BP changes. Any disturbance of such alterations may cause a predominant or selective increase of SBP and PP as observed in aged and/or hypertensive populations with high CV risk. Consequences of this knowledge on the genetics of hypertension should have to be taken into consideration in the future.
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Luiz Aparecido Bortolotto Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 06/30/05
Accepted on 07/01/05
17. DeStefano AL, Larson MG, Mitchell GF et al. Genome-wide scan for pulse pressure in the National Heart, Lung and Blood Institute’s Framingham Heart Study. Hypertension 2004; 44: 152-5.