OBJETIVOS: Analisar ocorrência e tipos de neoplasias que se desenvolveram em pacientes submetidos a transplante cardíaco ortotópico, no Programa de Transplante Cardíaco da Escola de Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. MÉTODOS: O presente estudo apresenta uma análise observacional de 106 pacientes submetidos a transplante cardíaco ortotópico, no período de novembro de 1986 a setembro de 2002, que sobreviveram por período superior a trinta dias após o procedimento. O regime de imunossupressão consistiu de terapia tríplice com ciclosporina A, azatioprina e corticosteróide. Apenas dois pacientes receberam, além da terapia tríplice, a adição de ortoclone OKT-3. O período médio de acompanhamento foi de 61,4 meses. (variação de dois meses a 192 meses). RESULTADOS: Vinte e três pacientes (21,3%) desenvolveram neoplasias, dos quais 56,5% apresentaram neoplasia de pele, 30,1% apresentaram tumores sólidos e 13,4%, doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT). O intervalo médio entre o transplante e o diagnóstico de neoplasia foi: pele - 54,9 meses, tumores sólidos - 24,8 meses e DLPT - 70,3 meses. CONCLUSÕES: A ocorrência de neoplasias malignas foi relativamente comum na população analisada. O câncer de pele prevaleceu em relação às demais neoplasias e os tumores sólidos foram mais diagnosticados do que as doenças linfoproliferativas nessa série de pacientes.
Transplante cardíaco e neoplasias: experiência na Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
Universidade Federal de São Paulo - São Paulo, SP
Progressivamente, centros de cirurgia cardíaca têm incorporado o transplante ortotópico de coração em suas atividades como opção terapêutica para pacientes portadores de cardiopatias em fases terminais. Avanços nas técnicas cirúrgicas e nas técnicas de preservação miocárdica, seleção rigorosa de receptores, grandes progressos no controle da rejeição e a habilidade de prevenir e tratar diversos tipos de infecções contribuíram para o aumento da sobrevida de receptores de transplantes de órgãos1,2. Apesar desses avanços, a ocorrência de complicações tardias, como doença vascular do enxerto e neoplasias, afetam a sobrevivência desses pacientes.
Um dos primeiros estudos relacionando neoplasias, transplantes e imunossupressão foi publicado por Penn e cols. em 19693. Posteriormente, várias publicações confirmaram o aumento de incidência de neoplasias na população transplantada4-9. Se, por um lado, os avanços farmacológicos na terapia imunossupressora garantiram um controle mais efetivo da rejeição aguda e ampliaram a sobrevivência dos pacientes a curto prazo, por outro, as incidências de certas neoplasias constituíram um dos principais fatores limitantes a longo prazo, desses pacientes2,10.
Em pacientes transplantados, o risco de desenvolver neoplasias é cerca de três a quatro vezes maior que a população geral, porém para certos tipos de neoplasias esse risco aumenta até várias centenas de vezes2,7. O tempo médio de aparecimento de neoplasias pós-transplante varia de doze a dezoito meses, sendo estimada a incidência de 1% a 2% dessas doenças a cada ano1. Os tumores de pele e lábios são os que predominam nos pacientes com transplantes. Muitas das neoplasias malignas encontradas na população geral (pulmão, próstata, mama, cólon), contudo, não apresentam aumento de incidência na população transplantada submetida a imunossupressão2.
Nos transplantados observa-se aumento da freqüência de alguns tumores relativamente raros na população geral, incluindo linfomas não Hodgkin e distúrbios linfoproliferativos, atualmente agrupados sob a denominação de distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (DLPT). A origem dos DLPT é incerta, porém acredita-se que possa depender de proliferação monoclonal ou policlonal de linfócitos B, com a participação de infecção pelo vírus Esptein-Barr. Outras neoplasias além das citadas têm incidência aumentada nos transplantados, como o sarcoma de Kaposi, carcinomas renais, carcinomas
Com relação aos tumores de pele e lábios, em pacientes submetidos a transplante, características incomuns à população geral são observadas, como maior proporção de carcinomas espinocelulares com relação aos carcinomas basocelulares11. Outras características incomuns são ocorrência de tumores em múltiplas topografias, freqüente associação com sarcoma de Kaposi e incidência em pacientes mais jovens12,13. Ocorrência em idades mais precoces do que na população geral também se verificam com neoplasias anogenitais2. Em relação aos DLPT, associação com infecções pelo vírus Epstein-Barr, foram observados: envolvimento de sítios extraganglionares e acentuada predileção para o envolvimento cerebral e do órgão transplantado12-18.
Foi realizado um estudo descritivo observacional de uma série de 129 pacientes submetidos a transplante cardíaco ortotópico no Programa de Transplante Cardíaco da disciplina de cirurgia cardiovascular da Escola Paulista de Medicina, da Universidade Federal de São Paulo, no período compreendido entre novembro de 1986 e setembro de 2002. Desse total de pacientes inicialmente considerados, 23 deles morreram por diferentes causas antes de completar um mês de pós-operatório, sendo por isso excluídos do estudo. Os 106 pacientes que efetivamente fizeram parte do estudo eram: 87 masculinos e dezenove femininos, com idade média à época do transplante de 43,7 anos (com amplitude de doze a 64 anos).
O transplante foi indicado para o tratamento das seguintes cardiopatias em fases terminais: cardiomiopatia dilatada idiopática - 44 (41,5%) pacientes; cardiomiopatia chagásica - 31 (29,2%); cardiomiopatia isquêmica - 23 (21,6%); cardiomiopatia periparto 3 (2,8%); outras cardiomiopatias cinco (4,7%) (um cardiomiopatia hipertrófica; um cardiomiopatia congênita; um cardiomiopatia valvular; um cardiomiopatia virótica; um cardiomiopatia pós-radioterapia). Em cinco pacientes havia história de tabagismo importante. Todos os pacientes foram submetidos à terapia imunossupressora de manutenção com esquema tríplice, ciclosporina A, azatioprina e corticosteróide. Durante esse período, dois pacientes receberam ortoclone (OKT-3) para tratamento de rejeição. O tempo médio de acompanhamento pós-transplante foi de 62,5 meses (amplitude de dois meses a 192 meses).
Terapia imunossupressora - O protocolo de imunossupressores utilizado consistiu na administração de esquema tríplice com ciclosporina A, azatioprina e corticosteróide, conforme mostra a
Monitorização da rejeição - Os pacientes foram rotineiramente submetidos a biópsias endomiocárdicas, realizadas de acordo com o seguinte esquema: uma vez por semana no primeiro mês; de quinze em quinze dias no segundo mês; uma vez por mês até completar seis meses, e a cada dois meses até completar um ano. Biópsias adicionais foram realizadas quando alterações clínicas ou achados em testes objetivos (exame físico, eletrocardiograma e ecocardiograma) sugerissem rejeição do órgão.
Características dos pacientes - O perfil clínico dos pacientes que desenvolveram neoplasias é mostrado na
Dos 106 pacientes analisados, 23 pacientes (21,6%) desenvolveram neoplasias. O tempo médio de acompanhamento desses últimos foi de 73,1 meses (amplitude de onze e 192 meses).
A média de idade dos pacientes à época do transplante foi de 52,04 anos (intervalo de 29 a 62 anos). Entre os pacientes que desenvolveram neoplasias, 22 (95,6%) eram do sexo masculino e apenas um paciente (4,4%) pertencia ao sexo feminino. As indicações para o transplante nos pacientes que desenvolveram neoplasias foram para o tratamento das seguintes cardiopatias: cardiomiopatia dilatada idiopática, doze pacientes (52,1%); cardiomiopatia isquêmica, sete pacientes (30,4%); cardiomiopatia chagásica, dois pacientes (8,6%); cardiomiopatia pós-radioterapia, um paciente (4,3%); e cardiomiopatia hipertrófica, um paciente (4,3%). O tempo médio entre os transplantes e a detecção da neoplasia foi de 44,9 meses (intervalo de dois a 116 meses).
A distribuição de freqüências e os tipos de neoplasias encontradas são mostradas na
Sobrevivência dos pacientes - A sobrevida dos pacientes transplantados é analisada através da função de sobrevivência obtida pelo estimador de Kaplan-Meier. Na
Estimativas pontuais e intervalares do tempo médio de vida (em meses) após os transplantes cardíacos, calculados utilizando o estimador Kaplan-Meier, encontram-se na
Pelos relatos da literatura médica, a incidência de neoplasias malignas que surgem em pacientes submetidos a transplantes cardíacos situa-se entre 1% e 2% ao ano. Os tumores cutâneos são os que se desenvolvem com maior freqüência em pacientes portadores de órgãos transplantados e incluem os carcinomas espinocelulares (de células escamosas), carcinomas de células basais, melanomas e carcinomas de células de Merkel19-22. Em segundo lugar em termos de freqüência vêm as doenças linfoproliferativas pós-transplante, DLPT. Seguindo esses dois tipos de tumores, que constituem a maioria dos tumores malignos de novo vistos em receptores de transplantes, estão os tumores de órgãos sólidos23-28. As neoplasias de órgãos sólidos são classificadas em dois grupos: neoplasias que são encontradas com freqüência similar àquelas de grupos comparáveis da população geral, que incluem carcinoma de pulmão, carcinoma da mama, câncer de próstata e do cérebro, e neoplasias encontradas com maior incidência, que incluem carcinoma de células renais (em receptores de transplantes renais) e neoplasias genitais em pacientes do sexo feminino como câncer do colo de útero, carcinomas perianais/anais e carcinomas da vulva2. Dados estatísticos mais recentes mostram que o carcinoma do cólon ocorre com freqüência maior em receptores de órgãos transplantados do que na população geral29, e o câncer de ovário é a única neoplasia identificada em menor incidência na população de pacientes transplantados em relação à população geral30-33.
Nesta pequena série de 106 pacientes submetidos a transplante cardíaco, a incidência de neoplasias malignas foi de 1,35% ao ano, e predominaram em freqüência os carcinomas de pele do tipo não-melanomas que corresponderam a 56,5% dos casos de neoplasias encontradas, que coincidem com os relatados na literatura médica internacional. A exposição excessiva à luz solar é um fator de risco para desenvolvimento de câncer de pele, como demonstrado em diversos estudos que apontam um incremento de cerca de 21 vezes no risco de câncer em áreas da pele excessivamente expostas ao sol12,16,17,21-23. Essa freqüência de carcinomas de pele nesta série pode ter ligação com as características climáticas do Brasil, onde observamos dias ensolarados a maior parte do ano. De fato, os dados estatísticos do Ministério da Saúde informam que o câncer de pele é o tipo de tumor de maior incidência no Brasil, com risco estimado em 2005 de 62 casos a cada cem mil homens, e de sessenta a cada cem mil mulheres33.
As doenças linfoproliferativas pós-transplante, DLPT, são o segundo tipo de neoplasia que mais se desenvolvem em receptores de transplantes34-36. A maioria dos casos de DLPT se apresenta durante o primeiro ano após o transplante e parece estar relacionada ao vírus Epstein-Barr (EBV). A minoria dos casos de DLPT que são soronegativo para EBV apresenta-se igualmente distribuída em um período de dez anos após o transplante37-40. Na apresentação da DLPT pode haver predominância de células T ou células B com padrão monomórfico ou polimórfico36. A forma mais benigna, freqüentemente descoberta de modo incidental em pacientes transplantados pediátricos, se apresenta na forma de hiperplasia das amídalas. A DLPT pode se desenvolver em um único sítio anatômico ou em múltiplos sítios, podendo envolver órgãos sólidos ou linfonodos, ou ainda variar histologicamente de lesões hiperplásicas a linfomas36,41-44.
Alguns fatores associados a um melhor prognóstico são: pacientes mais jovens na apresentação da doença, DLPT localizada em um único sítio anatômico, acometimento limitado ao enxerto e pacientes nos quais possam ser reduzidas as doses de imunossupressores45. A presença de envolvimento do sistema nervoso central, por outro lado, comporta prognóstico reservado46,47. Alguns estudos demonstram que pacientes soronegativos para EBV nos quais se utilizou OKT-3 como terapia imunossupressora de indução possam correr maior risco para desenvolvimento de DLPT45,48,49.
Em nosso estudo, três pacientes desenvolveram DLPT (13,04% de todas as neoplasias diagnosticadas). Em um paciente que evoluiu para óbito por outras complicações (rejeição aguda, infecção por
Outro paciente que evoluiu para o óbito enquanto se elaborava o diagnóstico teve confirmação de DLPT obtida por necropsia, que constatou o envolvimento do fígado, com pesquisa de EBV positiva. Um terceiro paciente apresentou quadro de extensa infiltração da mucosa anorretal cuja biópsia com estudos histopatológico e imuno-histoquímico resultou no diagnóstico de DLPT com padrão de linfoma B polimorfo. Esse paciente também apresentou pesquisa positiva para vírus Epstein-Barr.
Com relação aos tumores sólidos, esses foram mais freqüentes do que as DLPT, correspondendo a 30,1% das neoplasias diagnosticadas. Dentre os sete tipos de neoplasias que se desenvolveram nessa população submetida a transplante cardíaco, dois foram adenocarcinoma de próstata, um carcinoma epidermóide de pulmão, um adenocarcinoma de mama, um carcinoma de esôfago e dois pacientes se apresentaram com neoplasia metastática disseminada (adenocarcinoma) cujo sítio primário não foi detectado. Fatos relevantes nos pacientes que desenvolveram câncer de próstata foram o surgimento em período relativamente precoce após o transplante (intervalo médio de 19,5 meses); média de idade inferior (52 anos) aos pacientes com câncer de próstata da população geral (72 anos)26 e baixa sobrevida após o diagnóstico (média de 36,5 meses).
O câncer de próstata é a segunda neoplasia mais freqüente em homens da população geral e a terceira mais freqüente em homens da população de transplantados. Os carcinomas de pulmão e do esôfago encontravam-se em estágio avançado quando foram diagnosticados. Em pacientes transplantados, o câncer de pulmão possui comportamento biológico agressivo, com disseminação metastática precoce e conseqüente estágio avançado por ocasião do diagnóstico5,9,24. O câncer de mama, de forma semelhante a outras neoplasias observadas em transplantados, ocorre em pacientes com idade inferior à da população geral e possui um comportamento biológico mais agressivo. Além disso, uma porcentagem maior de homens com câncer de mama tem sido identificada na população de transplantados do que na população geral50,51.
Candidatos a transplantes com história pregressa de câncer de mama ou com câncer de mama ativo são comumente encontrados52,53. Um estudo recente examinou pacientes candidatos a transplantes que foram portadores de câncer de mama e submetidos a intervenções curativas apropriadas, tendo como base o estágio do tumor53. Todos os pacientes aguardaram cinco ou mais anos antes de serem submetidos ao transplante. Os pacientes com neoplasias em estágio I ou II demonstraram taxa de recorrência de 5% a 8%, enquanto os de estágio III exibiram taxa de recorrência de 64%53. Os resultados desse estudo sugerem que na presença de estágio III ou maior de câncer de mama há contra-indicação absoluta para transplante, enquanto pacientes com história pregressa de câncer de mama com estágio I ou II submetidos a tratamento curativo apropriado e um prolongado período de espera podem ser candidatos a transplante.
Em nosso estudo houve um caso de adenocarcinoma de mama em paciente do sexo masculino com história pregressa de câncer de mama tratado com ressecção cirúrgica associado a radioterapia. A neoplasia foi considerada curada e o transplante cardíaco foi indicado para tratamento de cardiomiopatia pós-radioterapia em fase terminal. Houve recorrência do tumor de mama nove meses após o transplante. Todos os pacientes que desenvolveram tumores em órgãos sólidos faleceram em decorrência das neoplasias.
É importante fazer menção a um estudo de autores nacionais que examinou a incidência e características de neoplasias após transplante cardíaco indicado para o tratamento da doença de Chagas crônica, comparado a transplante cardíaco realizado em decorrência de outras miocardiopatias54. Nesse estudo abrangendo 91 pacientes, dezesseis eram portadores de miocardiopatia chagásica. Seis desses dezesseis pacientes (37,5%) desenvolveram neoplasias malignas (três casos de doença linfoproliferativa pós-transplante, sarcoma de Kaposi em dois e um carcinoma de células escamosas), detectadas durante o seguimento clínico pós-transplante por um período de 25,3 ± 2,1 meses, em contraste com dois dos 75 pacientes (2,7%) do grupo de miocardiopatia não-chagásica que apresentaram neoplasias (um caso de doença linfoproliferativa pós-transplante e um caso de shwannoma afetando a pele), após um seguimento clínico pós-transplante de 34,6 ± 3,6 meses, concluindo que há maior incidência de neoplasias malignas em pacientes com miocardiopatia chagásica submetidos a transplante cardíaco.
No presente estudo de 106 pacientes submetidos a transplante cardíaco, em 31 (29,2%) a indicação do transplante se deu por miocardiopatia chagásica crônica, e desses, apenas dois (6,4%) desenvolveram neoplasia (um câncer de pele e um câncer de esôfago).
Um consenso sobre vigilância de neoplasias em pacientes portadores de órgãos transplantados foi recentemente publicado no
Com base na série de pacientes estudada conclui-se: A incidência de neoplasias em pacientes transplantados cardíacos é alta, comparada à população geral.
As neoplasias de pele nesse grupo são as mais freqüentes e, ao contrário do que se observa na população geral, predomina o carcinoma espinocelular.
A incidência de doenças linfoproliferativas no grupo analisado não foi tão predominante como os relatados na literatura médica.
Ao contrário das neoplasias de pele, os tumores sólidos e as doenças linfoproliferativas pos transplante podem ser importantes causas de óbito nesse grupo de pacientes.
35. Buell JF, Hanaway MJ, Thomas M, Rudich SR, Woodle ES. Malignancies associated with liver transplantation. In: Busuttil RW, Klintmalm GB (eds). Transplantation of the liver. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co., 2004. In press.
41. Aull M, Trofe J, Alloway RR et al. Experience with 274 cardiac transplant recipients post-transplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israek Penn Transplant Tumor Registry. Transplantation 2004; in press.
Walter Teixeira de Mello Junior Rua Napoleão de Barros, 715, 3º andar 04023-062 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 11/08/04
Aceito em 01/07/05
OBJECTIVE: To study the occurrence and types of neoplasms developed by patients who underwent an orthotopic cardiac transplantation under the Program of Cardiac Transplantation of Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo. METHODS: This is an observational study of 106 patients who underwent orthotopic cardiac transplantation from November 1986 to September 2002 and survived at least thirty days following the procedure. The triple immunosuppressive regimen given included cyclosporin A, azathioprine and a corticosteroid agent. Only two patients received OKT3 in addition to the regimen established. Mean follow-up was 61.4 months (ranging from two months to 192 months). RESULTS: Twenty-three patients (21.3%) developed neoplasms - 56.5% of these were skin neoplasm, 30.1%, solid tumors, and 13.4% of post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD). Mean interval between transplantation and diagnosis of neoplasm was: 54.9 months for skin neoplasm; 24.8 months for solid tumors and 70.3 months for PTLD. CONCLUSION: Malignant neoplasms are relatively common in the population studied. Skin cancer was the most common type compared to the other types of neoplasms. Solid tumors were more frequently diagnosed than the lymphoproliferative diseases in the population examined.
Cardiac transplantation and neoplasms: experiences at Escola Paulista de Medicina of the Federal University of São Paulo
Universidade Federal de São Paulo - São Paulo, SP - Brazil
Heart surgery centers have progressively included orthotopic heart transplantation in their activities as a therapeutical option for managing patients with end-stage cardiac diseases. Advances in surgical and in myocardial preservation techniques, severe selection of receptors, major progress in rejection control and ability to prevent and to treat several types of infections contributed to increase the survival of organ recipients1,2. In spite of this progress, the occurrence of late complications such as graft vascular disease and neoplasm affect the survival of these patients.
One of the first studies linking neoplasms, transplantation and immunosuppression was published by Penn et al in 19693. Later several papers confirmed the increase of the incidence of neoplasms in individuals who underwent transplantation4-9. If on the one hand the pharmacological advances in immunosuppressive therapy ensured a more effective control of acute rejection and increased the survival of patients in the short term, on the other the incidence of certain types of neoplasms is one of the main limiting factors in the long term for these patients2,10.
Patients who have undergone transplantation present a three to four-fold increased risk of developing a neoplasm compared to the general population; however this risk can be higher than a hundred-fold for certain types of neoplasms2,7. Mean length of time for post-transplant neoplasm to arise ranges from twelve to eighteen months. The estimate incidence of this type of disease is 1%-2% per year1. Skin and lip tumors are the most common in patients who undergo transplantation. However the incidence of many of the malignant neoplasms found in the general population (lungs, prostate, breast and colon) is not increased in the transplant population submitted to immunosuppression2.
Some tumors that are rarely observed in the general population are more common in patients who underwent transplantation, including non-Hodgkin lymphomas and lymphoproliferative disorders, currently gathered under the term Post-transplant lymphoproliferative Disorders (PTLD). The origin of PTLD is unclear but it is believed that it may depend on the monoclonal or polyclonal proliferation of B-lymphocytes infected with the Epstein-Barr virus. In addition to the neoplasms already mentioned, other types such as Kaposi’s sarcoma, renal carcinomas,
Skin and lip tumors in patients who undergo transplantation present some features that are rarely observed in the general population such as higher rate of squamous cell carcinomas compared to basal cell carcinomas11. Other unusual characteristics are the presence of tumors in several sites, frequent association with Kaposi’s sarcoma and increased incidence in younger patients12,13. Presence of anogenital neoplasms in patients younger than the general population is also observed2. In regard to PTLD, associations with the Epstein-Barr virus were observed: involvement of extranodal sites and marked preference for the brain and the transplanted organ12-17.
An observational descriptive study of 129 patients who underwent orthotopic heart transplantation from November 1986 to September 2002 under the Heart Transplantation Program of Cardiovascular Surgery at the Escola Paulista de Medicina of the Federal University of São Paulo was conducted. Twenty-three patients out of the 129 died from different causes within a month following surgery and were therefore excluded from the study. The sample consisted of 106 patients: 87 men and 19 women. At the time of transplantation the mean age was 43.7 years (ranging from 12 to 64 years).
Transplantation was indicated to treat the following heart conditions at their end-stage: idiopathic dilated cardiomyopathy: 44 patients (41.5%); Chagas’ cardiomyopathy: 31 patients (29.2%); ischemic cardiomyopathy: 23 patients (21.6%), peripartum cardiomyopathy: three patients (2.8%), other cardiomyopathies: five (4.7%) (a hypertrophic, a congenital, a valvular, a viral and a post-radiotherapy cardiomyopathies). Significant history of smoking was present in five patients. All patients were submitted to immunosuppressive therapy with cyclosporine A, azathioprine and a cortiscosteroid agent. During that period, two patients also received orthoclone (OKT3) for treating rejection. Mean follow-up after the transplantation was 62.5 months (ranging from 2 to 192 months).
Immunosuppressive therapy - The protocol of the immunosuppressive regimen consisted of cyclosporine A, azathioprine and corticosteroid as shown in
Monitoring rejection - Patients were routinely submitted to endomyocardial biopsies performed based on the following schedule: once a week in the first month; once a fortnight in the second month; once a month for the next four months, and every two months during the first year. Additional biopsies were performed when clinical changes or findings suggested organ rejection according to objective procedures (physical examination, electrocardiogram and echocardiogram)
Characteristics of the patients - The clinical profile of patients who developed neoplasms is shown in
Twenty-three patients out of the 106 (21.6%) studied developed neoplasms. Mean follow-up of these 23 patients was 73.1 months (ranging from 11 to 192 months).
Mean age of patients at the time of transplantation was 52.04 years (ranging from 29 to 62 years). Out of the patients who developed cancer, 22 were male (95.6%) and only one patient (4.4%) was a female. Patients who developed neoplasms had undergone transplantation for treating the following heart conditions: idiopathic dilated cardiomyopathy – 12 patients (52.1%); ischemic cardiomyopathy – 7 patients (30.4%); Chagas’ cardiomyopathy – 2 patients (8.6%); post-radiotherapy cardiomyopathy: 1 patient (4.3%) and hypertrophic cardiomyopathy: 1 patient (4.3%). Mean time between transplantations and detection of the neoplasm was 44.9 months (ranging from two to 116 months).
Patients’ survival - Survival of heart transplant patients is examined based on the survival function provided by the Kaplan-Meier analysis.
Point and interval estimates of mean survival (in months) after heart transplantation applying the Kaplan-Meier analysis are shown in
According to the literature, the incidence of malignant neoplasms is approximately 1-2% a year in patients who undergo heart transplantation. Skin tumors are the most frequent type observed in organ transplant recipients and include squamous cell carcinomas, basal cell carcinomas, melanomas and Merkel’s cell carcinoma19-22. Post-transplant lymphoproliferative diseases (PTLD) ranks second.
Solid tumors ranks third following those two types of tumors that make up most of de novo malignant tumors observed in organ transplant recipients. Solid tumor cancers are classified in two groups: those whose incidence is similar to that found in comparable groups from the general population – they include lung carcinoma, breast carcinoma, prostate cancer and brain cancer – and those whose incidence in organ transplant recipients is higher – they include renal cancer (in renal transplant recipients) and genital cancer in women who present uterine cervix carcinomas, perianal/anal carcinomas and vulvar carcinomas2. Recent statistical data show that colon carcinoma has a higher incidence in transplant recipients than in the general population29 and that cancer of the ovary is the only neoplasm with lower incidence in the population of transplant patients compared to the general population 30-33.
The incidence of malignant cancer in this small sample of 106 patients submitted to heart transplantation was 1.35% per year. Nonmelanoma skin carcinoma was the most common type. It was observed in 56.5% of the subjects with neoplasms, in accordance to rates described by the international literature. Excessive sun exposure is a risk factor for developing skin cancer as shown by several studies that indicate an increased risk of approximately 21 fold in areas overexposed to sunlight12.16.17.21-23. The frequency observed in this sample may be related to climate conditions in Brazil, where most of the days are sunny. Actually, statistical data from the Ministy of Health show that the incidence of skin cancer is the highest amongst different types of tumor in this country and the estimate risk for developing it in 2005 is 62 cases for each 100,000 men and 60 for each 100,000 women33.
Post-transplant lymphoproliferative diseases, PTLD, represent the second most common type of neoplasm developed by transplant recipients34-36. Most cases of PTLD develop within the first year post-transplant and it seems to be related to the Epstein-Barr virus (EBV). A minority of patients with EBV-negative PTLD present the same distribution over a period of ten years after transplantation37-40. There may be a predominance of T or B cells with monomorphic or polymorphic standard in PTLD 36. The most benign form often incidentally found in transplant pediatric recipients is hyperplasia of the tonsils. PTLD can develop in single or multiple anatomical sites. It may involve solid organs or lymphonodes or it may histologically vary from hyperplasic lesions to lymphomas36,41-44.
Some factors associated with better prognosis are: to be younger at the time that the disease arises; to be located in a single anatomical site; involvement limited to the graft and to be a patient who may have the doses of immunosuppressive agents reduced45. On the other hand, involvement of the central nervous system is related to a poorer prognosis46,47. Some studies show that patients with EBV-negative neoplasm that received OKT3 as induction immunosuppressive therapy may present a higher risk for developing PTPD45,48,49.
In this study, three patients developed PTPD (13.04% of all types of neoplasm diagnosed). One of them eventually died because of other complications (acute rejection, infection by
The necropsy of another patient who eventually died while studies were being performed to reach a diagnosis confirmed PTPD. It also showed liver involvement and the Epstein-Barr virus infection. The biopsy of a third patient revealed a comprehensive infiltration of the anorectal mucosa, histopathological and immunohistochemical studies resulted in diagnosis of PTLD with pattern of polymorphic B-cell lymphoma. The neoplasm was also EBV-positive.
Solid tumors were more commonly found than PTLD and represented 30.1% of the neoplasms diagnosed. The seven types of neoplasm developed by this population submitted to cardiac transplantation were: prostate adenocarcinoma: 02 patients, lung squamous cell carcinoma: 01 patient, breast adenocarcinoma: 01 patient, esophagus carcinoma: 01 patient and disseminated metastatic neoplasm (adenocarcinoma) with unknown primary site: 02 patients. Relevant facts observed in patients with prostate cancer were the relative early development of the disease after the transplantation (mean interval of 19.5 months), mean age (52 years) below that presented by subjects in the general population that develop cancer (72 years) 26 and short survival after diagnosis (mean of 36.5 months).
Prostate cancer is the second most common neoplasm in men from the general population and the third in the population submitted to transplantation. At the time of diagnosis, lung and esophagus carcinomas were in advanced stage. In transplant patients, lung cancer is biologically aggressive – it presents early metastatic dissemination and results in advanced stage at the time of diagnosis5,9,24. Breast cancer, similarly to what is observed regarding neoplasms in transplant recipients, affects these patients at age below to that presented by the general population for the same disease and is more aggressive. Furthermore, a higher percentage of men with breast cancer has been identified in the transplant recipients compared to its incidence in the general population50,51.
It is common to have transplant candidates with previous history of breast cancer or active breast cancer52,53. A recent study examined possible transplant recipients who had had breast cancer and that had been submitted to appropriate interventions with intention to cure based on tumor staging53. All patients had to wait five years or more before transplantation. The recurrence rate for patients with stage I or II neoplasms ranged from 5 to 8% but it increased to 64% in patients with stage III disease53. Results of that study suggest that in the presence of stage III breast cancer or further there is absolute contraindication for transplantation whereas patients with previous history of stage I or II breast cancer submitted to adequate curative treatment and prolonged transplant waiting time can be transplant candidates.
In our study there was a male patient with breast adenocarcinoma with previous history of breast cancer that had been treated with surgery associated with radiotherapy. The neoplasm was considered cured and the heart transplantation was indicated for treating an end-stage post-radiotherapy cardiomyopathy. Nine months after the transplant we observed a recurrence of the breast tumor. All patients who developed tumors in solid organs died because of the neoplasm.
Worth of mention is a study carried out by Brazilian researchers that examined the incidence and the characteristics of neoplasms following a heart transplantation for treating chronic Chagas’ disease compared to heart transplantation for treating other cardiomyopathies54. Ninety-one patients were studied and 16 presented Chagas’ cardiomyopathy. Six out of the 16 patients (37.5%) developed malignant neoplasms (post-transplant lymphoproliferative disease: 03 patients, Kaposi’s sarcoma: two patients, squamous cell carcinoma: 01 patient) detected during post-transplant clinical follow-up that lasted 25.3 ± 2.1 months compared to two out of the 75 patients (2.7%) from the group that presented cardiomyopathy non-related to Chagas’ disease. These latter ones presented neoplasms (post-transplant lymphoproliferative disease and a schwannoma affecting the skin) during a 34.6 ± 3.6 months of clinical post-transplant follow-up. The study concludes that the incidence of malignant neoplasms is higher in patients with Chagas’ cardiomyopathy submitted to cardiac transplantation.
In our study, chronic Chagas’ cardiomyopathy was the reason for indication of heart transplant in 31 patients (29.2% or 31 out of 106 patients). Only two out of the 31 (6.4%) developed a neoplasm (skin cancer and esophagus cancer).
A consensus for surveillance of neoplasms in transplant recipients was recently published at the
With base on the patients studied, it is concluded that:
The incidence of neoplasms in patients who undergo heart transplantation is high compared to the general population.
Skin neoplasms are the most frequent type found in these patients, differently from what is observed in the general population in which the squamous cell carcinoma is more common.
The incidence of lymphoproliferative diseases in the group studied was not as predominant as reported in the literature.
Differently from skin neoplasms, solid tumors and lymphoproliferative diseases in the population that underwent transplant may be important causes of death in this group of patients.
35. Buell JF, Hanaway MJ, Thomas M, Rudich SR, Woodle ES. Malignancies associated with liver transplantation. In: Busuttil RW, Klintmalm GB (eds). Transplantation of the liver. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co., 2004. In press.
41. Aull M, Trofe J, Alloway RR et al. Experience with 274 cardiac transplant recipients post-transplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israek Penn Transplant Tumor Registry. Transplantation 2004; in press.
Walter Teixeira de Mello Junior Rua Napoleão de Barros, 715, 3º andar 04023-062 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 08/11/04
Accepted on 07/01/05