OBJETIVO: O estudo LOTHAR avaliou a eficácia, tolerabilidade e os efeitos metabólicos em médio e longo prazo (um ano) da combinação fixa de anlodipino e losartana versus anlodipino e losartana isoladamente. MÉTODOS: Estudo multicêntrico brasileiro, randomizado, duplo-cego e comparativo realizado com 198 pacientes com hipertensão arterial primária em estágios 1 e 2. RESULTADOS: A combinação fixa apresenta alta eficácia anti-hipertensiva que se mantém em longo prazo com percentual reduzido de escape do controle pressórico, inferior a dos dois regimes monoterápicos de comparação. Em longo prazo, mais de 60% dos pacientes tratados com a combinação fixa permaneceram com níveis da PAD < 85 mmHg e o efeito anti-hipertensivo quando avaliado pela MAPA persistiu nas 24 horas com relação vale-pico de 76,7%. A freqüência de eventos adversos foi bastante reduzida neste grupo sendo a incidência em longo prazo de edema de membros inferiores cerca de quatro vezes menor que a observada com o anlodipino isolado. A combinação fixa não alterou os metabolismos da glicose e dos lípides tanto em médio quanto em longo prazos. CONCLUSÃO: Estes resultados nos permitem afirmar que a combinação de anlodipino e losartana, a primeira combinação fixa de um antagonista dos canais de cálcio e um bloqueador do receptor da angiotensina II disponível no mercado farmacêutico constitui-se em excelente opção para o tratamento da hipertensão arterial em larga gama de pacientes hipertensos.
Estudo "LOTHAR": avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e losartana no tratamento da hipertensão arterial primária
IUniversidade Federal de São Paulo
IIUniversidade do Estado do Rio de Janeiro
IIIUniversidade de São Paulo
IVUniversidade Estadual de Campinas-UNICAMP
VEscola de Ciências Médicas de Alagoas
VIUniversidade Federal do Maranhão
VIIEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública
VIIIDepartamento Médico – Biosintética Farmacêutica Ltda - São Paulo, SP
A hipertensão arterial é reconhecidamente o principal risco cardiovascular, e o seu tratamento com o adequado controle da pressão reduz consideravelmente o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular1-5.
Mais recentemente, também tem sido apontada a necessidade de um controle da pressão arterial mais rigoroso, uma vez que redução da pressão arterial para níveis inferiores a 130/85 mmHg proporciona benefícios adicionais, tanto no que se refere à proteção de órgãos-alvo (morbidade) quanto na mortalidade cardiovascular6. Desse modo, órgãos científico-normativos, tais como o Joint National Committee americano, a Organização Mundial da Saúde, a Sociedade Internacional de Hipertensão e a Sociedade Brasileira de Hipertensão, na reedição de seus guias normativos para o tratamento da hipertensão arterial apontam enfaticamente para a necessidade da obtenção de um rigoroso controle da pressão arterial, e mesmo estabelecem um novo limite superior para a normalidade da pressão arterial, isto é 130/85 mmHg, significativamente inferior ao limite anterior que era de 140/90 mmHg3-5.
A experiência clínica, entretanto, tem demonstrado que a obtenção de níveis pressóricos inferiores a esses novos limites de normalidade é muito difícil quando se emprega a monoterapia. Grandes estudos populacionais têm demonstrado que para a obtenção de pressão arterial abaixo de 130/85 mmHg torna-se necessário o emprego da associação de anti-hipertensivos em cerca de 70% da população com hipertensão arterial leve a moderada6.
Entre os anti-hipertensivos atualmente disponíveis, os antagonistas dos canais de cálcio diidropiridínicos (ACC-DHP) e os bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA) ocupam lugar de destaque, pois além de eficazes têm capacidade de proteção dos órgãos-alvo e apresentam baixa incidência de eventos adversos7-11. Aliás, tem sido descrito que com os bloqueadores do receptor da angiotensina II a incidência de eventos adversos assemelha-se àquela que se observa com o uso de placebo e que não aumenta com o uso de doses mais elevadas11. Além disso, são medicamentos que apresentam um bom perfil metabólico11-14.
A experiência clínica demonstra sinergia na redução da pressão arterial quando essas duas classes de anti-hipertensivos são utilizadas em associação, permitindo um mais adequado controle da pressão arterial, mesmo quando cada um dos fármacos é utilizado em doses baixas15.
O anlodipino, um antagonista dos canais de cálcio, um derivado diidropiridínico, é um importante hipotensor graças à sua potente ação vasodilatadora arterial; tem efeitos natriurético, antiproliferativos e antiateroscleróticos7,8,12.
Essa classe de anti-hipertensivos, entretanto, não promove vasodilatação venosa, equiparável ao efeito arterial, gera um desequilíbrio de forças hidrostáticas no capilar periférico, facilita o extravasamento de líquidos para o espaço intersticial, o que possibilita, em razão da força gravitacional, a formação de edema de membros inferiores7,8,12,15. Edema de membros inferiores tem sido descrito como um efeito adverso freqüente dessa classe de anti-hipertensivos e que por muitas vezes é tido como causa de abandono de tratamento.
Uma maneira de se minimizar esse efeito é o emprego de doses menores desse antagonista de cálcio, uma vez que existe relação entre a dose empregada e a freqüência e intensidade dos eventos adversos15. Entretanto, a experiência clínica demonstra que redução da dose desse hipotensor para metade acarreta perda de pelos menos 20% do efeito hipotensor proporcionado pela dose plena, dificultando assim a obtenção da meta de controle da pressão arterial15.
Uma alternativa para reduzir ou mesmo prevenir o edema de membros inferiores induzido pelo antagonista dos canais de cálcio é a utilização associada de um medicamento que também promova venodilatação. À semelhança dos inibidores da ECA, os bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II como a losartana promovem vasodilatação tanto arterial quanto venosa, equilibrando a pressão hidrostática no capilar periférico e, desse modo, diminuindo o extravasamento de líquidos para o interstício11.
Desse modo, o emprego associado desses dois anti-hipertensivos pode, além de potencializar a redução da pressão arterial, proporcionar menor incidência de edema de membros inferiores decorrente da menor dose de anlodipino empregada e do efeito venodilatador da losartana11,15,16,17.
Sabemos, ainda, que tratamento hipotensor deve como norma, sempre que possível, ser simples, pois é conhecido que o emprego de dois ou mais agentes influencia negativamente a adesão ao tratamento crônico do estado hipertensivo. Assim, o emprego de combinações fixas de anti-hipertensivos tem a vantagem de tornar a terapêutica mais simples, permitindo, dessa maneira, uma maior adesão do paciente ao tratamento hipotensor crônico15,18,19.
Apenas recentemente tornou-se disponível no mercado farmacêutico brasileiro uma combinação fixa de um antagonista dos canais de cálcio diidropiridínico, o anlodipino com o bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II, losartana.
Finalmente, sabemos que para a obtenção dos benefícios cardiovasculares e renais do tratamento anti-hipertensivo, o adequado controle da pressão arterial deve ser mantido em muito longo prazo. Entretanto, a prática clínica nos ensina que essa tarefa nem sempre é muito fácil de ser alcançada15. Assim, com certa freqüência o esquema terapêutico tem de ser reajustado, quer na sua dose, na classe de fármacos ou não progressiva associação de medicamentos anti-hipertensivos15.
Várias são as razões para essa necessidade de freqüentes ajustes na terapêutica, como a mudança no mecanismo primordial da elevação pressórica. Desse modo, torna-se importante a análise da eficácia anti-hipertensiva e da tolerabilidade de um esquema terapêutico em longo prazo.
Assim, o objetivo deste estudo foi o de avaliar, mediante estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e comparativo a eficácia e a tolerabilidade, em médio e longo prazos, da primeira combinação fixa de um ACC-DHP com um BRA (anlodipino + losartana) disponível no mercado farmacêutico para o tratamento de pacientes hipertensos primários estágios 1 e 2, comparando-a com esquemas terapêuticos em monoterapia do antagonista dos canais de cálcio (anlodipino) e do bloqueador do receptor da angiotensina II (losartana).
A eficácia anti-hipertensiva desses esquemas terapêuticos foi avaliada de acordo com normas internacionais para estabelecimento da eficácia de um fármaco anti-hipertensivo que se baseia no grau de redução da pressão arterial diastólica e na capacidade de alcance da meta de normalidade desse parâmetro pressórico. Cabe ressaltar que todos os fármacos disponíveis atualmente para tratamento da hipertensão arterial tiveram sua taxa de eficácia estabelecida com base nessa norma internacional.
Neste estudo, avaliamos a eficácia anti-hipertensiva para dois critérios diferentes de normalidade da pressão arterial: PAD
O LOTHAR (combinação de An
Após um período de três semanas de suspensão da medicação anti-hipertensiva prévia (semana 0), pacientes hipertensos primários estágio 1 e 2, de ambos os sexos, com idade entre 21 e setenta anos de idade, que obedeciam aos critérios de inclusão e exclusão do estudo, foram alocados de forma randomizada e duplo-cega para tratamento com a combinação fixa de anlodipino e losartana na dose inicial de 2,5/50 mg /uma vez ao dia ou anlodipino 5 mg/dia, ou ainda losartana 50 mg/dia durante seis semanas.
Ao final da sexta semana de tratamento, os pacientes que haviam alcançado a meta de redução da pressão arterial (PAD
Nesse período inicial de tratamento durante doze semanas, os pacientes foram avaliados a cada três semanas com determinação dos valores da pressão arterial no consultório e freqüência cardíaca nas posições sentada e ortostática. A pressão arterial registrada representa a média de três medidas consecutivas obtidas através de esfigmomanômetro de mercúrio após cinco minutos de repouso na posição sentada e dois minutos após assumir a posição ortostática. O efeito hipotensor dos três regimes terapêuticos foi também avaliado por meio de monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA, equipamento SpaceLabs) realizada em todos os pacientes na semana 0 (basal) e ao final da 12ª semana de tratamento.
Para caracterizar a eficácia anti-hipertensiva utilizamos dois índices: taxa de normalização pressórica (em porcentual) com dois pontos de corte, PAD < 90 mmHg e PAD
Foram avaliados também em cada visita o peso corporal e a análise de tolerabilidade pela freqüência de eventos adversos, complementados com a medida no período basal e após seis e doze semanas de tratamento do volume da perna (um índice objetivo da formação de edema de membros inferiores) avaliado pelo volume de líquido deslocado de um recipiente repleto ao se introduzir a perna nele (princípio físico de Arquimedes).
Parâmetros bioquímicos de segurança (hematológico completo, função renal, função hepática, eletrólitos, proteinograma e enzimas) e eletrocardiograma de repouso foram determinados também em todos os pacientes no período basal (semana 0) e na 12ª semana de tratamento anti-hipertensivo. Nos mesmos momentos, registramos ainda os valores de parâmetros do metabolismo da glicose (glicemia e insulinemia de jejum e 120 minutos após sobrecarga de 75 gramas de glicose por via oral, com cálculo do índice de sensibilidade a insulina) e dos lípides plasmáticos (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicérides). Os parâmetros bioquímicos foram determinados por método automatizado e a insulinemia, por radioimunoensaio. O índice de sensibilidade a insulina foi calculado pela formula ISI= 100000/ACGxACI, em que ACG e ACI representam, respectivamente, as áreas da curvas de glicose e de insulina determinadas durante a sobrecarga de glicose.
Ao final da 12ª semana de tratamento, por razões de ética médica, boa prática clínica e observância às orientações da IV Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial, somente os pacientes que se beneficiaram do esquema terapêutico a que estavam submetidos (obtiveram normalização pressórica definida como PAD
Esse critério de inclusão na fase de extensão justifica-se pelo fato de os pacientes considerados não-respondedores já estarem recebendo a dose máxima permitida do medicamento a que haviam sido alocados há pelo menos seis semanas; e como o delineamento do protocolo não permitia a adição de outros medicamentos ao regime terapêutico, não seria boa prática clínica a manutenção deles no estudo por nove meses adicionais com o mesmo esquema medicamentoso. No período de extensão obtivemos em todos os pacientes incluídos os registros de MAPA e eletrocardiográfico nas semanas 36 e 52 (final do estudo). Além disso, foram determinados novamente ao final do estudo (52ª semana) os parâmetros bioquímicos de segurança já descritos anteriormente, bem como os parâmetros do metabolismo da glicose e lípides. Do mesmo modo registramos na 36ª e 52ª semanas o volume da perna dos pacientes.
Não foram incluídos neste estudo pacientes com hipertensão arterial grave ou maligna; hipertensão arterial secundária; síndrome do avental branco, insuficiência cardíaca clinicamente manifesta; infarto do miocárdio; revascularização coronariana ou acidente vascular encefálico nos últimos doze meses; pacientes com angina instável; arritmias cardíacas ou bloqueio atrioventricular; pacientes diabéticos; hepatopatas; com insuficiência renal; além de pacientes com discrasias sangüíneas e história de alergia aos agentes em estudo, uso de medicamentos que pudessem interferir com os medicamentos em estudo e uso nos últimos trinta dias de medicamento em investigação Foram também excluídas as mulheres em idade fértil que não faziam uso de método anticoncepcional medicamente aceitável.
O protocolo da pesquisa foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa das respectivas instituições a que pertencia cada centro envolvido e pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento pós-informado.
Para a análise estatística dos resultados foi utilizada a análise de variância para medidas repetidas complementada com os testes de qui-quadrado. A prova não-paramétrica de Kruskal-Wallis foi aplicada na avaliação dos efeitos dos diferentes tratamentos sobre parâmetros bioquímicos.
As características basais da população incluída no estudo estão apresentadas na
Efeitos sobre a pressão arterial - Eficácia anti-hipertensiva -
Já nos pacientes tratados somente com a losartana, a redução da pressão arterial, embora significante, foi menor, atingindo ao final das doze semanas de tratamento valores de 143,1 ± 15,3 / 91,3 ± 9,7 mmHg (p < 0,04
Para a obtenção desses resultados houve necessidade de titulação da dose para a maior parte dos pacientes dos três regimes terapêuticos. Assim, ao final das doze semanas de tratamento, 76,2% dos pacientes tratados com o anlodipino estavam recebendo a dose máxima (10 mg/dia), 82,3% dos tratados com a losartana (100 mg/dia) e um porcentual um pouco menor (68,2%) dos pacientes tratados com combinação fixa de anlodipino e losartana (5+100 mg/dia). Desse modo, na 12ª semana de tratamento, a média das doses de cada regime terapêutico era: 8,8 mg/dia; 91,1 mg/dia e 4,1+86,2 mg/dia, respectivamente, para os grupos anlodipino, losartana e combinação fixa de anlodipino e losartana.
Dos 66 pacientes tratados com a combinação fixa de anlodipino e losartana, 48 (72,7%) alcançaram PAD < 90 mmHg ao final da 12ª semana do estudo, e desses em 35 (53%) a PAD foi inferior ou igual a 85 mmHg. Resultados semelhantes foram obtidos no grupo tratado com anlodipino isolado 77,3% com PAD < 90 mmHg e em 50% PAD
A análise alternativa da eficácia anti-hipertensiva dos três esquemas terapêuticos com base na resposta da pressão arterial sistólica, considerando como critério de normalização os valores de 140 mmHg e 130 mmHg, revelou para os três esquemas terapêuticos taxas de eficácia anti-hipertensiva menores que as descritas para a pressão diastólica. Além disso, observamos novamente a maior taxa de eficácia no grupo da combinação fixa de anlodipino + losartana que, entretanto, não diferiu estatisticamente daquela do anlodipino isolado. A menor taxa de eficácia para a sistólica foi novamente observada no grupo losartana isolada.
Assim, observamos PAD < 140 mmHg em 68,2%; 63,6% e 41,5% dos pacientes tratados, respectivamente, com a combinação fixa; anlodipino isolado e losartana isolada. PAD < 130 mmHg foi observado em apenas 33,8% dos pacientes tratados com a combinação, 31,8% dos que receberam anlodipino isolado e 18,5% dos tratados somente com a losartana. A taxa de normalização de ambas PAS e PAD foi ainda menor para os três tratamentos e seguiu o mesmo padrão descrito para cada componente isolado da pressão arterial. Assim, as freqüências relativas de pacientes com PA < 140/90 mmHg e < 130/85 mmHg foram, respectivamente, 59,1% e 27,3% no grupo anlodipino + losartana; 53,0% e 22,7% no grupo anlodipino isolado; e apenas 33,8% e 13,8% entre os pacientes tratados somente com losartana.
O efeito anti-hipertensivo dos três regimes terapêuticos, descrito pela medida da pressão arterial no consultório, foi confirmado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Como pode ser observada na
Um reduzido número de pacientes dos três grupos de estudo teve a dose da medicação aumentada durante a fase de extensão. Assim, a média das dosagens ao final da 12ª e da 52ª semanas foi, respectivamente: anlodipino isolado (8,9 e 9,2 mg/dia); losartana isolada (83,3 e 88,9 mg/dia) e anlodipino combinado a losartana (4,1+81,4 mg/dia e 4,2+ 84,9 mg/dia).
A
A
Observa-se na
A eficácia anti-hipertensiva em longo prazo da combinação fixa de anlodipino e losartana foi confirmada através dos repetidos registros de MAPA, realizados durante o seguimento de um ano. Como podemos observar na
Não foram observadas variações significativas da freqüência cardíaca com os diferentes esquemas terapêuticos, tanto em médio quanto em longo prazos.
Tolerabilidade: eventos adversos - A
A medida do volume da perna não demonstrou variações significativas desse parâmetro entre os grupos estudados nas doze semanas iniciais do tratamento.
Quando avaliamos a tolerabilidade dos três regimes de anti-hipertensivos em longo prazo, observamos que no grupo de pacientes tratado com o anlodipino isolado houve um aumento progressivo tanto do número de eventos adversos quanto do número de pacientes que apresentavam pelo menos um evento adverso. Diferentemente, no grupo que recebeu a combinação fixa, e especialmente naquele tratado somente com a losartana, observamos manutenção ou mesmo redução tanto no número de eventos quanto de pacientes com eventos adversos. Assim, ao final do tratamento no grupo anlodipino, foram relatados dezenove eventos adversos por treze pacientes, representando uma incidência de 29,5% pacientes com eventos adversos. Já no grupo losartana isolada foram registrados na última visita apenas dois pacientes (6,9%) com eventos adversos (um evento por paciente). No grupo tratado com a combinação fixa de anlodipino e losartana apenas sete eventos adversos foram relatados por 10,6% dos pacientes (n = 5).
A
Assim, vemos que a partir da 20ª semana do estudo a freqüência relativa de edema de membros inferiores oscilou entre 15,9% e 18,2% dos pacientes tratados com o anlodipino isolado. Diferentemente no grupo tratado com a combinação fixa de anlodipino e losartana, a incidência desse evento adverso foi quatro a cinco vezes menor que a observada nos pacientes tratados somente com o anlodipino, oscilando entre 2,1% e 4,3% da população desse grupo. Nenhum paciente do grupo tratado somente com a losartana apresentou edema de membros inferiores.
Novamente, também na fase de extensão, não observamos variações significativas ou diferentes entre os grupos de estudo no tocante à medida do volume da perna.
Efeitos sobre metabolismos da glicose e lípides - A
Como pode ser constatado, não foram observadas variações significantes da glicemia e insulinemia de jejum e pós-sobrecarga de glicose nos três grupos. O índice de sensibilidade a insulina também não foi influenciado por nenhum dos tratamentos anti-hipertensivos. Do mesmo modo, os diferentes parâmetros do perfil lipídico não sofreram alteração significativa durante as doze semanas de tratamento com qualquer dos três esquemas de anti-hipertensivos utilizados.
Desse modo, os esquemas medicamentosos utilizados podem ser considerados neutros diante dos metabolismos da glicose e dos lípides plasmáticos.
A neutralidade metabólica da combinação fixa de anlodipino e losartana manteve-se em longo prazo, como pode ser observado na
Os resultados deste estudo multicêntrico demonstram que a combinação fixa de anlodipino e losartana apresenta alta eficácia anti-hipertensiva que se mantém em longo prazo com porcentual bastante reduzido de escape do controle pressórico. Nossos resultados nos permitem afirmar que a eficácia anti-hipertensiva em longo prazo da combinação fixa de baixas doses de anlodipino com doses mais elevadas de losartana foi superior àquela dos dois regimes monoterápicos de comparação com emprego de altas doses desses fármacos. Assim, embora com emprego do anlodipino em altas doses (mais que o dobro da utilizada na combinação fixa) tenhamos logrado a obtenção de níveis pressóricos semelhantes aos observados com a combinação fixa, detectamos em longo prazo um significativo índice de escape com perda da meta de eficácia e normalização da pressão arterial em boa parte dos pacientes tratados com essa monoterapia, fato esse relevante, pois implica manutenção do risco cardiovascular nesses pacientes e freqüentes ajustes no esquema terapêutico.
A alta taxa de eficácia anti-hipertensiva do anlodipino isolado em dosagem elevada observada em nosso estudo, que foi semelhante à da combinação fixa, já havia sido descrita anteriormente em estudos comparativos com outras combinações fixas de anti-hipertensivos, porém sempre com o emprego de dosagem elevada desse antagonista dos canais de cálcio20,21. Em relação à losartana utilizada isoladamente, a superioridade de eficácia da combinação fixa foi ainda mais evidente. Assim, não só os níveis pressóricos permaneceram em patamares superiores durante o tratamento com a losartana, como as taxas de normalização da pressão arterial em médio e longo prazos foram bastante inferiores entre os pacientes que receberam esse tratamento monoterápico. Também observamos com a losartana isolada significativo índice de escape do controle pressórico ao longo do tempo.
Observamos que, em longo prazo, mais de 60% dos pacientes tratados com a combinação fixa de anlodipino e losartana permaneceram com níveis da pressão arterial diastólica iguais ou inferiores a 85 mmHg, atingindo, desse modo, as metas preconizadas pelas diretrizes atuais para o tratamento da hipertensão arterial3-5. Ainda no que se refere à eficácia anti-hipertensiva, vimos que quando a avaliamos da taxa de normalização da pressão sistólica isoladamente ou de forma combinada com a pressão arterial diastólica, os percentuais obtidos foram menores que aqueles relatados quando consideramos somente a pressão diastólica para os três regimes terapêuticos, refletindo a baixa capacidade de redução e controle da pressão arterial sistólica dos fármacos disponíveis no tratamento da hipertensão arterial. Novamente, os pacientes tratados com a combinação fixa de anlodipino e losartana apresentaram as maiores taxas, que diferiram estatisticamente daquela observada com a losartana, mas não da relatada para pacientes que receberam somente o anlodipino.
A dificuldade de controle da pressão arterial sistólica observada em nosso estudo encontra apoio em revisão recentemente publicada pelo professor Guiseppe Mancia22, na qual ele relata que na quase totalidade dos estudos de desfecho em hipertensão arterial isolada ou associada a diabetes não se logrou atingir a meta-alvo da pressão arterial sistólica, apesar do uso de múltiplos fármacos anti-hipertensivos. Mais ainda, essa dificuldade de alcance da meta de controle da pressão arterial sistólica explica por que, ainda hoje, as normas internacionais de estudos com anti-hipertensivos utilizam critérios com base na pressão arterial diastólica para descrever a eficácia anti-hipertensiva de um fármaco, apesar de as diretrizes indicarem a real necessidade de controle também da pressão arterial sistólica.
Modernamente, sabemos que a eficácia anti-hipertensiva de um fármaco deve ser avaliada não só pela pressão de consultório, mas também por seus efeitos sobre a pressão arterial nas 24 horas, avaliada por meio da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Nossos resultados demonstram que o efeito anti-hipertensivo da combinação fixa, assim como das monoterapias, persiste nas 24 horas. Observamos com a combinação fixa de anlodipino e losartana relação vale-pico de 76,7%, o que permite o uso desse medicamento em uma tomada diária, o que é benéfico para a adesão crônica ao tratamento, uma vez que estudos demonstram que quanto maior o número de doses diárias, maior a taxa de abandono do tratamento23.
É importante ressaltar que a redução pressórica proporcionada pelo tratamento com combinação fixa de anlodipino e losartana não acarretou aumento secundário da atividade simpática, uma vez que não ocorreram variações significativas da freqüência cardíaca. Esse fato é benéfico e também ajuda a explicar a manutenção em longo prazo da eficácia anti-hipertensiva com baixo índice de escape do controle pressórico.
Ao lado de uma alta capacidade de reduzir a pressão arterial mantendo-a em níveis controlados, um fármaco anti-hipertensivo deve ter um bom perfil de tolerabilidade, uma vez que a presença de efeitos adversos pode diminuir o grau de adesão do paciente ao regime terapêutico, levando, inclusive, ao abandono do tratamento24. Nossos resultados demonstram que a combinação fixa de anlodipino em baixas doses e losartana em doses mais elevadas apresenta perfil de tolerabilidade muito bom, com pequena incidência de eventos adversos. Mais ainda, quando presentes, esses eventos adversos foram, na sua grande maioria, de intensidade leve, visto que em apenas uma parcela muito pequena daqueles que apresentaram eventos adversos houve a necessidade de interrupção do tratamento. A freqüência de eventos adversos foi significativamente maior especialmente em longo prazo entre os pacientes tratados com o anlodipino em monoterapia. Já no grupo da losartana isolada, como era esperado24, observamos a menor incidência de eventos adversos, confirmando a excelente tolerabilidade dessa classe de anti-hipertensivos.
Os eventos adversos mais freqüentes neste estudo multicêntrico com a combinação fixa de anlodipino e losartana e com as monoterapias foram o edema de membros inferiores e cefaléia7,8,25. A incidência de edema de membros inferiores foi particularmente importante entre os pacientes tratados com o anlodipino isolado, chegando a taxas superiores a 18% em longo prazo. Já com a combinação fixa de anlodipino e losartana, a incidência desse evento foi muito menor, cerca de quatro vezes menos freqüente que no grupo anlodipino isolado.
Por um lado, a boa tolerabilidade da combinação pode ser explicada pela utilização de menores doses de cada um dos hipotensores, uma vez que é conhecida a existência de forte relação entre a dose utilizada de um hipotensor e a freqüência de eventos adversos15,23. Por outro, a menor incidência de edema de membros inferiores observada com a combinação, cerca de um quarto daquela observada no grupo anlodipino, deve-se não somente ao uso de menor dose desse antagonista dos canais de cálcio, mas também de interação sinérgica dele com a losartana.
Assim, sabe-se que os antagonistas do cálcio diidropiridínicos são potentes vasodilatadores arteriais, sem, no entanto, dilatarem na mesma proporção o território venoso. Mais ainda, tem sido demonstrado que esses agentes podem acarretar em graus variáveis estimulação simpática secundária, aumentando a liberação de catecolaminas que, por fim, promoveriam venoconstrição7,8,16,25. Desse modo, em pacientes tratados com diidropiridínicos haveria um aumento da pressão hidráulica no território capilar, sobrepujando a pressão oncótica com conseqüente extravasamento de líquidos para o espaço intersticial e, portanto, com a formação de edema. Por ação gravitacional esse edema tende a se localizar nos membros inferiores, especialmente na região maleolar, embora mesmo anasarca já tenha sido descrita em pacientes em uso de antagonistas de cálcio diidropiridínicos. Esse evento adverso dos antagonistas de cálcio diidropiridínicos em geral é de aparecimento tardio (após seis a oito semanas de tratamento), e se intensifica durante o dia e no período do verão.
De outro modo, conhecemos a capacidade de dilatação tanto do território arterial quanto venoso dos bloqueadores do receptor da angiotensina II11. Assim, quando associamos um BRA ao antagonista de cálcio, facilitamos a dilatação venular e diminuímos a pressão hidráulica do capilar e, conseqüentemente, a chance de aparecimento do edema. A melhor tolerabilidade da associação, como já comentado anteriormente, com certeza terá influência benéfica à adesão ao tratamento24.
Sabemos também, contudo, que a adesão do paciente ao tratamento é influenciada por inúmeros fatores, tais como relação médico–paciente, conhecimento da doença, ausência de sintomas; desenvolvimento de efeitos adversos com a medicação hipotensora e número de comprimidos a serem ingeridos, dentre outros15,17-19,23. Desse modo, a associação fixa de anlodipino e losartana avaliada neste estudo apresenta um segundo ponto positivo em relação à adesão do paciente ao tratamento, que é a sua comodidade posológica; isto é, os dois hipotensores estarem acondicionados na mesma formulação galênica e com duração de ação em 24 horas, permitindo a ingestão diária única da medicação.
Sabemos que, ao lado dos aspectos eficácia e tolerabilidade de um fármaco anti-hipertensivo, devemos também avaliar seus efeitos sobre parâmetros metabólicos, especialmente da glicose e de lipídios, pois, como muita freqüência, esses se encontram alterados em pacientes hipertensos Aliás, hipertensão arterial está freqüentemente associada à síndrome metabólica e a freqüência dessa associação aumenta com a idade26-30.
Sabemos, entretanto, que alguns fármacos utilizados no tratamento da hipertensão arterial, como os diuréticos e betabloqueadores, podem promover alterações deletérias do metabolismo de lípides, e especialmente do metabolismo da glicose13,14,28-30. Já os agentes farmacológicos da classe dos antagonistas do canal de cálcio apresentam perfil metabólico neutro, e em alguns estudos que utilizaram bloqueadores do receptor da angiotensina II para tratamento de pacientes hipertensos foi relatado impacto positivo sobre o metabolismo da glicose, com melhora inclusive da sensibilidade a insulina11,13 e significativa diminuição do risco de desenvolvimento de novos casos de diabetes9,10,13.
Em nosso estudo observamos que o uso da combinação fixa de anlodipino e losartana não alterou os parâmetros do metabolismo glicídico nem dos lípides plasmáticos, possuindo, desse modo, um perfil metabólico neutro, mesmo quando utilizada em longo prazo. Com base nesses resultados podemos inferir que essa modalidade terapêutica é segura e adequada para o tratamento da hipertensão arterial de pacientes com síndrome metabólica, diabete melito e dislipidemias.
Em resumo, os resultados deste estudo multicêntrico demonstram que a combinação fixa de anlodipino e losartana, a primeira combinação galênica dessas duas classes de anti-hipertensivos disponível no mercado farmacêutico, apresenta alta eficácia anti-hipertensiva, permitindo que cerca de 60% dos pacientes tratados atinjam e mantenham, em longo prazo, a nova meta de controle da pressão arterial. O efeito anti-hipertensivo da combinação é mantido nas 24 horas, permitindo, desse modo, sua utilização em única tomada diária, o que beneficia adesão ao tratamento. A tolerabilidade dessa combinação fixa de anti-hipertensivos também é muito boa, com baixa incidência de eventos adversos facilitando ainda mais a adesão.
Com base em nossos resultados, podemos sugerir que pela alta eficácia anti-hipertensiva mantida em longo prazo e pelo perfil de tolerabilidade muito bom, somado ao adequado perfil metabólico, a combinação fixa de anlodipino e losartana constitui-se em excelente opção para o tratamento da hipertensão arterial em larga gama de pacientes hipertensos, com alto potencial de redução do risco cardiovascular, uma vez que importantes benefícios cardiovasculares já foram demonstrados com o uso de cada componente dessa combinação fixa de anti-hipertensivos.
Os autores agradecem à Financiadora Nacional de Estudos e Pesquisas (FINEP) pelo apoio e financiamento de parte deste projeto de pesquisa (Projeto LOTHAR Cód 01.03.0002.00), e a todos os investigadores que participaram deste projeto.
Osvaldo Kohlmann Jr Hospital do Rim e Hipertensão Rua Leandro Dupret, 365 04025-011 - São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 02/09/05
Aceito em 13/10/05
OBJECTIVE: The LOTHAR study evaluated medium and long term (one year) efficacy, tolerability and metabolic effects of the fixed combination of amlodipine and losartan compared to amlodipine or losartan alone. METHODS: Brazilian multicenter, randomized, double-blind and comparative trial performed with 198 patients in stage 1 and 2 essential hypertension. RESULTS: The fixed combination has a high antihypertensive efficacy that is sustained in the long term with very low percentage of loss of blood pressure control. This percentage is incidentally lower than that of the two monotherapy comparative regimens. In the long term, more than 60% of the patients treated with the fixed combination remained with DBP < 85 mmHg, and the antihypertensive effect, when assessed by ABPM persisted for 24 hours with a trough-to-peak ratio of 76.7%. The frequency of adverse events was quite low in this group, and the long-term incidence of leg edema was approximately four-fold lower than that observed with amlodipine alone. The fixed combination did not change glucose and lipid metabolism in the medium or in the long term. CONCLUSION: Based on these results, we can say that the combination of amlodipine and losartan - the first fixed combination of a calcium channel blocker and an angiotensin II receptor blocker available in the pharmaceutical market, is an excellent option for the treatment of a wide range of hypertensive patients.
The "LOTHAR" study: evaluation of efficacy and tolerability of the fixed combination of amlodipine and losartan in the treatment of essential hypertension
IUniversidade Federal de São Paulo
IIUniversidade do Estado do Rio de Janeiro
IIIUniversidade de São Paulo
IVUniversidade Estadual de Campinas-UNICAMP
VEscola de Ciências Médicas de Alagoas
VIUniversidade Federal do Maranhão
VIIEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública
VIIIDepartamento Médico – Biosintética Farmacêutica Ltda - São Paulo, SP - Brazil
Hypertension is known to be the major cardiovascular risk, and its treatment with an adequate blood pressure control significantly reduces the risk of cardiovascular morbidity and mortality1-5.
More recently, the need for a more strict control of blood pressure has been suggested since the reduction of blood pressure to levels lower than 130/85 mmHg provides additional benefits regarding both the protection of target organs (morbidity) and cardiovascular mortality6. Thus, scientific normative agencies such as the American Joint National Committee, the World Health Organization, the International Society of Hypertension, and the Brazilian Society of Hypertension emphasize the need of achieving a strict control of blood pressure in the new edition of their guidelines for the treatment of hypertension, and establish a new upper limit for normal blood pressure, that is, 130/85 mmHg, which is significantly lower than the previous limit of 140/90 mmHg3-5.
Clinical practice, however, has demonstrated that pressure levels lower than these new normal limits are very difficult to achieve through monotherapy. Large population-based studies have demonstrated that to achieve pressure levels lower than 130/85 mmHg the use of the combination of antihypertensive drugs is necessary in approximately 70% of the population with mild to moderate hypertension6.
Among the antihypertensive drugs currently available, dihydropyridine calcium channel antagonists (DHP-CCA) and angiotensin II AT1 receptor blockers (ARB) play an important role because in addition to being efficient they also have the ability to protect target organs and are associated to a low incidence of adverse events7-11. Incidentally, angiotensin II receptor blockers have been described to be associated to an incidence of adverse events similar to that observed with the use of placebo and which does not increase with the use of higher doses11. Additionally, these drugs have a favorable metabolic profile11-14.
Clinical practice shows synergy in the reduction of blood pressure when these two classes of antihypertensive drugs are used in combination, allowing for a more adequate control of blood pressure, even when each one of the drugs is used at low doses15.
Amlodipide – a calcium channel antagonist dihydropyridine derivative, is a potent antihypertensive drug thanks to its potent action as an arterial vasodilator; it also has natriuretic, antiproliferative, and antisclerotic effects7,8,12.
However, this antihypertensive drug class does not promote a venodilation comparable to the arterial effect; it creates an imbalance of hydrostatic forces in peripheral capillaries, and facilitates fluid extravasation into the interstitial space, which enables the formation of lower extremity edema due to the gravity force7,8,12,15. Lower extremity edema has been described as a frequent adverse effect of this antihypertensive drug class, and is frequently regarded as the cause of treatment dropout.
The use of lower doses of this calcium antagonist is a way to minimize this effect, since there is a relation between dose used and frequency and intensity of adverse events15. However, clinical practice shows that a 50% reduction in the dose of this antihypertensive drug results in the loss of at least 20% of the hypotensive effect provided by the full dose, thus making the goal of controlling blood pressure difficult to achieve15.
An alternative to reduce or even to prevent calcium channel antagonist-induced lower extremity edema is to combine a drug that also promotes venodilation. Similarly to ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors, angiotensin II AT1 receptor blockers such as losartan promote both arterial and venous vasodilation, balancing hydrostatic pressure in peripheral capillaries, and thus reducing fluid extravasation into the interstitium11.
We also know that, as a guideline, antihypertensive treatments should be simple whenever possible because the use of two or more agents is known to have a negative influence on the compliance to the long-term treatment of hypertension. Therefore, the use of fixed combinations of antihypertensive drugs has the advantage of simplifying the treatment, thus allowing a better patient compliance to the long-term hypotensive treatment15,18,19.
Only recently has a fixed combination of a dihydropyridyne calcium channel antagonist – amlodipine, plus an angiotensin II AT1 receptor blocker – losartan, become available in the Brazilian pharmaceutical market.
Finally, we know that to obtain renal and cardiovascular benefits from the antihypertensive treatment the adequate control of blood pressure should be sustained in the long term. However, clinical practice shows that this is not an easy task15. Thus, adjustments in the therapeutic regimen have to be made from time to time, be it in the dose, in the class of drugs, or in the progressive combination of antihypertensive drugs15.
Many are the reasons for the need of frequent adjustments in the therapeutic regimen, such as the change in the fundamental mechanism of blood pressure increase. Thus, the analysis of the antihypertensive efficacy and of the tolerability of a therapeutic regimen in the long term becomes important.
Therefore, the objective of this multicenter, randomized, double-blind, comparative study was to evaluate the medium and long-term efficacy and tolerability of the first fixed combination of a DHP-CCA with an ARB (amlodipine + losartan) available in the pharmaceutical market for the treatment of patients with stage 1 and 2 essential hypertension in comparison with monotherapy regimens of a calcium channel antagonist (amlodipine) or an angiotensin II receptor blocker (losartan).
The antihypertensive efficacy of these therapeutic regimens was evaluated according to international guidelines for the establishment of the efficacy of an antihypertensive drug, which is based on the degree of reduction of diastolic blood pressure and on the ability to achieve the normal levels of this blood pressure parameter. It is worth pointing out that all drugs currently available for the treatment of hypertension have had their efficacy rate established according to this international guideline.
In this study, we evaluated the antihypertensive efficacy for two different criteria of normal blood pressure: DBP
LOTHAR (standing for "Am
Following a three-week period of discontinuation of the previous antihypertensive drug (week 0), stage 1 and 2 essential hypertension patients of both genders aged between 21 and 70 years who met study inclusion and exclusion criteria were randomly and double-blindly assigned for treatment with the fi xed combination of amlodipine and losartan at the initial dose of 2.5/50 mg once daily, or amlodipine 5 mg/day, or losartan 50 mg/day for six weeks.
By the end of the sixth week of treatment patients who had achieved the goal of blood pressure reduction (DBP
In the initial twelve-week study period, patients were evaluated every three weeks at the doctor’s office for measurements of blood pressure and heart rate in the sitting and standing positions. The blood pressure recorded represents the mean of three consecutive measurements obtained with a mercury sphygmomanometer following a five-minute rest in the sitting position, and two minutes after assuming the standing position. The hypotensive effect of the three therapeutic regimens was also assessed using ambulatory blood pressure monitoring (ABPM, SpaceLabs equipment) performed in all patients at week O (baseline) and at the end of the 12th week of treatment.
To characterize the antihypertensive efficacy, two indexes were used: the blood pressure normalization rate (in percentage) with two cut-off points – DBP < 90 mmHg and DBP
At each visit, we also evaluated body weight and analysis of tolerability based on the frequency of adverse events, complemented by measurement of leg volume at the baseline period, and after six and twelve weeks of treatment (an objective index of lower extremity edema formation) assessed by the volume of fluid displaced from a full vessel when the leg was placed inside it (Archimedes’ principle).
Safety biochemical parameters (complete blood count, renal function, liver function, electrolytes, protein profile, and enzymes) and electrocardiogram at rest were also determined in all patients at the baseline (week O) and at the 12th week of antihypertensive treatment. At the same timepoints, glucose metabolism parameter values (blood glucose and blood insulin at fasting and 120 minutes following an oral 75-gram glucose overload, with calculation of insulin sensitivity index) and plasma lipids (total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, and triglycerides) were also recorded. Biochemical parameters were determined using an automated method, and blood insulin was determined using radioimmunoassay. Insulin sensitivity index was calculated with the formula ISI= 100,000/GCAxICA, where GCA and ICA represent glucose curve area and insulin curve area, respectively, which were determined during glucose overload.
At the end of the 12th week of treatment, for purposes of medical ethics, good clinical practice, and compliance to the Brazilian Guideline of Hypertension, only the patients who benefited from the therapeutic regimen assigned to them (those who achieved normal blood pressure defined as DBP
This inclusion criterion in the extension phase is justified by the fact that patients considered non-responsive were already taking the maximum allowed dose of the drug they were assigned to for at least six weeks. Since the protocol design did not allow the addition of other drugs to the therapeutic regimen, it would not be a good clinical practice to keep these patients in the study for nine additional months with the same drug regimen. In the extension period, ABPM and electrocardiogram were recorded at weeks 36 and 52 (study termination) for all patients included. Additionally, the safety biochemical parameters previously described, as well as glucose and lipid metabolism parameters were determined once more by the end of the study (week 52). Likewise, patients’ leg volume was recorded at weeks 36 and 52.
Patients with the following conditions were not included in this study: severe or malignant hypertension; secondary hypertension; white coat hypertension, clinically manifest heart failure; myocardial infarction; coronary artery bypass grafting or stroke in the past twelve months; unstable angina; cardiac arrhythmias or atrioventricular block; diabetes; liver diseases; renal failure; blood dyscrasias; history of allergy to the drugs studied; use of medications that could interfere with the drugs studied, and use of investigational drugs in the past thirty days. Women of childbearing age who were not on a medically acceptable contraceptive method were also excluded.
The research protocol was approved by the research ethics committees of the respective institutions to which each participant center belonged and by the National Committee on Research Ethics (CONEP –
Statistical analysis for the results of the repeated measurements was conducted using variance analysis and verified with the chi-square test. The Kruskal-Wallis non-parametric test was used to evaluate the effects of the different treatments on biochemical parameters.
The baseline characteristics of the population included in the study are shown in
Effects on blood pressure – Antihypertensive efficacy -
In the patients treated with losartan alone, blood pressure reduction was lower, although significant, reaching values of 143.1 ± 15.3 / 91.3 ± 9.7 mmHg (p < 0.04 versus amlodipine + losartan) by the end of twelve weeks of treatment. Variations in blood pressure measurement in the standing position during treatment were similar to those recorded in the sitting position, and no episode of orthostatic hypotension was reported in either of the three therapeutic regimens.
To obtain these results, dose titration was necessary for most of the patients in the three therapeutic regimens. Thus, by the end of the twelve weeks of treatment, the maximum dose was being used by 76.2% of the patients treated with amlodipine (10 mg/day), by 82.3% of the patients on losartan (100 mg/day), and by a slightly lower percentage (68.2%) of the patients on the fixed combination of amlodipine and losartan (5+100 mg/day). Therefore, by the 12th week of treatment, the mean doses of each therapeutic regimen were: 8.8 mg/day; 91.1 mg/day, and 4.1+86.2 mg/day, respectively, for amlodipine alone, losartan alone, and fixed combination of amlodipine and losartan groups.
Of the 66 patients treated with the fixed combination of amlodipine and losartan, 48 (72.2%) achieved a DBP < 90 mmHg by the end of week 12, and in 35 (53%) of them DBP was equal to or lower than 85 mmHg. Similar results were obtained in the group treated with amlodipine alone, 77.3% with DBP < 90 mmHg, and 50% with DBP
The alternative analysis of the antihypertensive efficacy of the three therapeutic regimens based on the systolic blood pressure response, considering the values of 140 mmHg and 130 mmHg as normal values, revealed antihypertensive efficacy rates lower than those described for diastolic pressure in the three therapeutic regimens. Again, a higher efficacy rate was observed in the fixed combination of amlodipin + losartan group which was nevertheless not statistically different from that of amlodipine alone. The lowest efficacy rate for systolic blood pressure was observed in the losartan alone group again.
Thus, DBP < 140 mmHg was observed in 68.2%; 63.6% and 41.5% of the patients treated with the fixed combination; amlodipine alone and losartan alone, respectively. DBP < 130 mmHg was observed in only 33.8% of the patients on the combination, in 31.8% of those on amlodipine alone, and in 18.5% of those treated with losartan alone. The normalization rate of both SBP and DBP was even lower for the three therapeutic regimens, and followed the same pattern described for each blood pressure component alone. Thus, relative frequencies of patients with BP < 140/90 mmHg and < 130/85 mmHg were, respectively, 59.1% and 27.3% in the amlodipine + losartan group; 53.0% and 22.7% in the amlodipine alone group; and only 33.8% and 13.8% among the patients treated with losartan alone.
The antihypertensive effect in the three therapeutic regimens, described by blood pressure measured at the doctor’s office, was confirmed by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). As shown in
The drug dose was increased in a small number of patients in the three study groups during the extension phase. Thus, the mean dose by the end of weeks 12 and 52 were, respectively: amlodipine alone (8.9 and 9.2 mg/day); losartan alone (83.3 and 88.9 mg/day) and amlodipine combined with losartan (4.1+81.4 mg/day and 4.2+ 84.9 mg/day).
Mean values of systolic and diastolic blood pressure obtained in the sitting position from the baseline period to the 52nd week of treatment only for patients who completed the extension phase of the study are shown in
Percentage rates of blood pressure normalization (cut-off points for DBP < 90 and
In
The long-term antihypertensive effi cacy of the fi xed combination of amlodipine and losartan was confi rmed with repeated recordings of ABPM performed during the one-year follow-up. As we can see in
No significant variations in heart rate were observed with the different therapeutic regimens, both in the medium and in the long term.
Tolerability: adverse events - The absolute and relative frequencies of patients with adverse events in general and with the two major events (lower extremity edema and headache) reported in the twelve weeks of treatment with the three therapeutic regimens are shown in
No significant variation in leg volume measurement was observed among the groups studied during the twelve first weeks of treatment.
When the long-term tolerability of the three antihypertensive regimens was evaluated, we observed that in the group of patients treated with amlodipine alone a progressive increase occurred both in the number of adverse events and in the number of patients who presented at least one adverse event. Differently, in the group who received the fi xed combination, and especially in the group treated with losartan alone, we observed stabilization or even reduction both in the number of events and in the number of patients with adverse events. Thus, by the end of the treatment in the amlodipine group, nineteen adverse events had been reported by thirteen patients, representing a 29.5% incidence of patients with adverse events. In the losartan-alone group only two patients (6.9%) with adverse events were recorded at the last visit (one event per patient). In the fi xed combination of amlodipine and losartan group only seven adverse events were reported by 10.6% of the patients (n = 5).
The relative frequency of patients with lower extremity edema and headache in all visits performed during a one-year follow-up of the patients treated with the three therapeutic regimens is shown in
Thus, from week 20 the relative frequency of lower extremity edema ranged from 15.9% to 18.2% of the patients treated with amlodipine alone. Differently, in the group treated with the fixed combination of amlodipine and losartan the incidence of this adverse event was four to five-fold lower than that observed in the patients treated with amlodipine alone, ranging from 2.1% to 4.3% of the population in this group. No patient of the group treated with losartan alone had lower extremity edema.
Again, also in the extension phase, no significant variations or differences were observed among the study groups as regards leg volume measurement.
Effects on glucose and lipid metabolism - Glucose and plasma lipid metabolism parameter values assessed at the baseline and at the 12th week of treatment with the three drug regimens are shown in
As can be seen, no significant variations of blood glucose and blood insulin during fasting and following glucose overload were observed in the three groups. The sensitivity to insulin index was not influenced by any of the antihypertensive treatment regimens either. Likewise, no significant changes in the different parameters of lipid profile were observed during the twelve weeks of treatment with any of the three antihypertensive regimens used.
Thus, the drug regimens used may be considered neutral as regards glucose and plasma lipid metabolism.
The metabolic neutrality of the fixed combination of amlodipine and losartan was sustained in the long term as can be seen in
The results of this multicenter study demonstrated that the fixed combination of amlodipine and losartan has a high antihypertensive efficacy that is sustained in the long term with a quite reduced percentage of loss of blood pressure control. Based on our results we can state that the long-term antihypertensive efficacy of the fixed combination of amlodipine at low doses with higher doses of losartan was higher than that of the two comparative monotherapy regimens using high doses of those drugs alone. Thus, although we could achieve pressure levels similar to those observed with the fixed combination by using amlodipine at high doses (more than double the dose used in the fixed combination), we detected a significant loss rate in the long term, with loss of efficacy and blood pressure normalization endpoint in a significant number of patients treated with this monotherapy, which is a relevant fact because it implies maintenance of the cardiovascular risk in these patients, and frequent adjustments in the therapeutic regimen.
The high antihypertensive efficacy rate of amlodipine alone at high doses observed in our study, which was similar to that of the fixed combination, had already been described in comparative studies of other fixed combinations of antihypertensive drugs, but always using high doses of this calcium channel antagonist at high doses20,21. In relation to losartan alone, the superior efficacy of the fixed combination was even more evident. Thus, not only did blood pressure remain at upper levels during the treatment with losartan, but also medium and long-term blood pressure normalization rates were quite lower among patients who received this monotherapy treatment. We also observed a significant rate of loss of blood pressure control with losartan alone throughout time.
We observed that, in the long term, more than 60% of the patients treated with the fixed combination of amlodipine and losartan remained with diastolic blood pressure levels equal to or lower than 85 mmHg, thus achieving the goals recommended by current guidelines for the treatment of hypertension3,4,5. Still regarding antihypertensive efficacy, we observed that when it was assessed using systolic blood pressure normalization alone or in combination with diastolic blood pressure, the percentages obtained were lower than those reported when only diastolic blood pressure was considered for the three therapeutic regimens, reflecting the low efficacy of the drugs available for the treatment of hypertension in reducing and controlling systolic blood pressure. Again, patients treated with the fixed combination of amlodipine and losartan showed the highest rates, which were statistically different from that observed with losartan, but not from that reported for patients who received amlodipine alone.
The difficulty to control systolic blood pressure observed in our study is supported by a review recently published by Professor Giuseppe Mancia22 in which he reports that in almost the totality of the studies on endpoints of hypertension alone or associated with diabetes, the target-goal of systolic blood pressure was not achieved, despite the use of multiple antihypertensive drugs. Moreover, this difficulty to achieve the goal of controlling systolic blood pressure explains why the international guidelines for studies on antihypertensive drugs still use criteria based on diastolic blood pressure to describe the antihypertensive efficacy of a drug, in spite of the fact that guidelines indicate the real need to control systolic blood pressure as well.
We currently know that the anti-hypertensive efficacy of a drug should be assessed considering not only the blood pressure measured at the doctor’s office, but also the 24-hour effects of the drug on blood pressure, assessed by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Our results demonstrate that the antihypertensive effect of the fixed combination, as well as of the monotherapies, is sustained during the 24 hours. We observed a 76.7% trough-to-peak ratio with the fixed combination of amlodipine and losartan, which allows the use of this medication in a single daily dose, thus facilitating the long-term compliance to treatment, since studies demonstrate that the higher the number of daily doses, the higher the treatment dropout rate23.
It is important to point out that blood pressure reduction provided by the treatment with the fixed combination of amlodipine and losartan did not cause any secondary increase in sympathetic activity, since no significant variations of heart rate occurred. This fact is beneficial and also helps explain the long-term maintenance of the antihypertensive efficacy with a low rate of loss of blood pressure control.
In addition to a high efficacy in reducing blood pressure, keeping it at controlled levels, an antihypertensive drug should also have a good tolerability profile, since the presence of adverse effects may decrease the degree of compliance of the patient to the therapeutic regimen, thus ultimately leading to treatment dropout24. Our results demonstrate that the fixed combination of amlodipine at low doses and losartan at higher doses has a very good tolerability profile with a low incidence of adverse events. Moreover, when present, the great majority of these adverse events were mild, given that only for a very small proportion of those who presented with adverse events was treatment discontinuation necessary. The frequency of adverse events was significantly higher among patients treated with amlodipine alone especially in the long term. In the losartan alone group, as expected24, we observed a lower incidence of adverse events, confirming the excellent tolerability of this class of antihypertensive drugs.
The most frequent adverse events in this multicenter study with the fixed combination of amlodipine and losartan, and with the monotherapies were lower extremity edema and headache7,8,25. The incidence of lower extremity edema was particularly significant among patients treated with amlodipine alone, reaching rates higher than 18% in the long term. With the fixed combination of amlodipine and losartan, the incidence of this adverse event was much lower, approximately four-fold less frequent than in the amlodipine alone group.
On one hand, the good tolerability of the combination may be explained by the use of lower doses of each of the hypotensive drugs, since the existence of a strong relation between the dose of the hypotensive drug and the frequency of adverse events is known15,23. On the other hand, the lower incidence of lower extremity edema observed with the combination – approximately one fourth of that observed in the amlodipine group, results not only from the use of lower doses of this calcium channel antagonist, but also from its synergistic interaction with losartan.
Thus, dihydropyridine calcium antagonists are known to be potent arterial vasodilators, but less effective as venodilators. Moreover, these agents have been demonstrated to be able to cause secondary sympathetic stimulation in varying degrees, thus increasing catecholamine release which ultimately promotes venoconstriction7,8,16,25. Consequently, in patients treated with dihydropyridine drugs there would be an increase in hydraulic pressure in the capillary region, exceeding the oncotic pressure with a resulting fluid extravasation into the interstitial space and, therefore, with edema formation. By gravity action, this edema tends to be located in the lower extremities, especially in the malleolus region, although even anasarca has already been described in patients using dihydropyridine calcium antagonists. This adverse event of dihydropyridine calcium antagonists has usually a late onset (after six to eight weeks of treatment), and becomes more intense during the day and in the summer.
On the other hand, the dilation effectiveness both arterial and venous of angiotensin II receptor blockers is well known11. Thus, when an ARB is combined with a calcium antagonist venular dilation is facilitated and hydraulic pressure in capillaries is reduced, and consequently the likelihood of edema formation also decreases. The better tolerability of the combination, as previously mentioned, will surely benefi t treatment compliance24.
However, patient compliance to treatment is also known to be influenced by countless factors such as the doctor-patient relationship, the knowledge of the disease, the absence of symptoms, the development of adverse events with antihypertensive medication, the number of pills to be taken, and others15,17,18,19,23. Thus, the fixed combination of amlodipine and losartan assessed in the present study has a second positive point in relation to patient compliance to treatment, which is its convenient posology; that is, the two antihypertensive drugs are packed in the same galenic formulation with a 24-hour duration of action, thus allowing the use of a single daily dose of the medication.
We are aware that, in addition to the aspects of efficacy and tolerability of an antihypertensive drug, we should also evaluate its effects on metabolic parameters, especially of glucose and lipids, because alterations in these parameters are very frequently observed in hypertensive patients. Incidentally, hypertension is frequently associated to the metabolic syndrome; also, the frequency of this association increases with age26,27,28,29,30.
However, some drugs used in the treatment of hypertension, such as diuretics and beta blockers, are known to be able to promote harmful alterations in lipid metabolism, especially in glucose metabolism13,14,28,29,30. The pharmacologic agents of the class of calcium channel antagonists, in turn, have a neutral metabolic profile, and in some studies using angiotension II receptor blockers for the treatment of hypertensive patients a positive impact on glucose metabolism was reported, with improvement of sensitivity to insulin11,13 and a significant reduction in the risk of development of new cases of diabetes9,10,13.
In our study we observed that the use of the fixed combination of amlodipine and losartan did not change parameters of either glucose metabolism or plasma lipids, thus having a neutral metabolic profile even when used in the long term. Based on these results we can conclude that this therapeutic modality is safe and adequate for the treatment of hypertension in patients with metabolic syndrome, diabetes mellitus and dyslipidemias.
In brief, the results of this multicenter study demonstrated that the fixed combination of amlodipine and losartan – the first galenic combination of these two classes of antihypertensive drugs available in the pharmaceutical market, has a high antihypertensive efficacy, allowing approximately 60% of the patients treated to achieve and maintain, in the long term, the new goal of blood pressure control. The antihypertensive effect of the combination is sustained in the 24 hours, thus allowing its use in a single daily dose, which benefits the compliance to treatment. The tolerability of this fixed combination of antihypertensive drugs is also very good, with a low incidence of adverse events further facilitating compliance.
Based on our results, we can suggest that thanks to the high antihypertensive efficacy sustained in the long term, and to the very good tolerability profile, in addition to the adequate metabolic profile, the fixed combination of amlodipine and losartan is an excellent option for the treatment of hypertension in a wide range of hypertensive patients, with a high potential to reduce cardiovascular risks since significant cardiovascular benefits have already been demonstrated with the use of each of the components of this fixed combination of antihypertensive drugs.
The authors acknowledge
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Osvaldo Kohlmann Jr Hospital do Rim e Hipertensão Rua Leandro Dupret, 365 04025-011 - São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 09/02/05
Accepted on 10/13/05