OBJETIVO: Estabelecer a correlação da cintilografia de perfusão do miocárdio (CPM) com Tecnécio 99m-MIBI (MIBI) e injeção de adenosina, empregando a angiografia coronária quantitativa (ACQ) e o ultra-som intracoronário (UIC) como comparação. MÉTODOS: Estudo de 70 pacientes com doença arterial coronária (DAC), encaminhados à CPM com MIBI e adenosina. As manifestações clínicas, do eletrocardiograma (ECG) e os resultados das imagens foram correlacionadas às variáveis da análise visual e quantitativa da angiografia, bem como ao UIC. RESULTADOS: A média de idades foi de 60,6 anos, com 39 pacientes do sexo masculino. A angiografia coronária evidenciou estenose do diâmetro da luz (E%) de 49,94% em 105 artérias, com reavaliação à ACQ em 83 artérias (79%) e média de 44,20%, p<0,05. Infradesnível de ST durante adenosina associou-se a maiores graus de E% (55,0% vs 47,8%), p<0,05). A isquemia cintilográfica correlacionou-se a maior área porcentual de obstrução da luz pelo UIC (AO%). Os achados clínicos, do ECG e das imagens foram considerados em conjunto e expressos como respostas globais isquêmicas versus não-isquêmicas . A isquemia associou-se a menores valores do diâmetro mínimo da luz (DML) e da área mínima da luz (AML), obtidos à ACQ e ao UIC. CONCLUSÃO: A cintilografia do miocárdio com 99mTc-MIBI e adenosina correlaciona-se à AO% ao UIC, considerando-se as imagens de perfusão. Na avaliação dos resultados globais da prova observa-se associação com os diâmetros e as áreas da luz nos locais de obstrução, obtidos à ACQ e ao UIC.
Cintilografia do miocárdio com tecnécio 99m-MIBI e administração de adenosina em portadores de doença arterial coronária: correlação dos resultados com a angiografia coronária e o ultra-som intracoronário
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP
A cintilografia tomográfica de perfusão do miocárdio com radiofármacos (tálio 201 ou MIBI marcada com tecnécio 99m), associada ao teste ergométrico ou à vasodilatação farmacológica, é método aceito e estabelecido para o diagnóstico e estratificação de risco da doença arterial coronária1-7 (DAC), utilizando a angiografia coronária como padrão. As capacidades diagnóstica e prognóstica ótimas são obtidas na presença de lesões coronárias graves, e na presença de graus menores de obstrução observa-se menor acurácia da prova cintilográfica. Igualmente, a interpretação visual do angiograma demonstra variabilidade significativa inter- e intra-observadores, e qualquer projeção angiográfica convencional pode estimar de modo errôneo a magnitude do estreitamento da luz arterial8.
Dessa forma, objetivamos correlacionar a cintilografia com 99mTc-MIBI e adenosina em lesões de graus variados, empregando como padrões a angiografia coronária quantitativa
No período de março de 2001 a fevereiro de 2003 foram incluídos 70 pacientes consecutivos portadores de DAC encaminhados para a realização de cintilografia de perfusão do miocárdio (Gated-SPECT). Os critérios de inclusão compreenderam indivíduos de ambos os sexos, idade superior a trinta anos; manifestação clínica de angina estável ou instável controlada; isquemia silente demonstrada por testes funcionais prévios; graus variados de estreitamento da luz, com comprometimento uni- ou multiarterial. Foram excluídos aqueles com infarto do miocárdio em evolução recente, insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência vascular cerebral sintomática ou história de cefaléia vascular recorrente, doença pulmonar obstrutiva crônica ativa, bloqueio do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) do segundo grau ou maior, pressão arterial sistólica menor que 90 mmHg, história de hipersensibilidade ao dipiridamol ou adenosina e utilização de substâncias com metilxantinas e cafeína no dia da prova. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição onde foi desenvolvido, sendo o termo de consentimento assinado por todos os pacientes.
Os exames eram realizados em um laboratório de cateterismo H5000® (Phillips Medical Systems®, Eindhoven, Holanda), sendo convencionais a técnica e os procedimentos realizados24. Para a avaliação quantitativa, o próprio sistema (CMS®, Medis Medical System®, Holanda) caracterizava os limites das artérias de acordo com critérios de variações do brilho da luz arterial, com interação do operador. As variáveis quantitativas para análise
A área de secção transversal mínima da luz pela angiografia (AML) era estimada a partir da adição do quadrado dos diâmetros mínimos da luz obtidos em duas projeções ortogonais (DML1 e DML2) e adequados por um fator de correção, segundo a fórmula:
O ultra-som intracoronário indicado por decisão do médico de origem do paciente, era realizado imediatamente após a cinecoronariografia convencional, com o equipamento Clear View ® (Boston Scientific®, Boston, EUA) e o cateter, Ultra® 30 MHz (CVIS®, EUA), de acordo à metodologia descrita anteriormente26. A análise quantitativa posterior
A análise estatística era realizada pelo programa SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois), sendo as variáveis categóricas expressas como freqüências absolutas e porcentagens e as quantitativas como médias, desvios padrão, valores mínimos e máximos. Para a associação das variáveis dicotômicas com as quantitativas era empregado o teste
A amostra consistia de 39 (55,7%) homens e 31 (44,3%) mulheres, com média de idades de 60,6 anos (DP 9,43). O número médio de fatores de risco era de 2,69 (DP 1,11) por paciente, ressaltando-se a hipertensão arterial em 74,3%, diabetes em 30%, infarto pregresso do miocárdio em 25,7% e intervenção percutânea em 15,7%. Os pacientes encontravam-se clinicamente estáveis no dia da prova farmacológica, sendo o intervalo entre a angiografia coronária e a cintilografia de 2,48 (DP 2,97) meses.
Os angiogramas eram revistos objetivando a análise quantitativa
A artéria acometida com maior freqüência nos portadores de doença em um, dois e três vasos era a descendente anterior (DA) em 25 P (58,1%), 14 P (70,0%) e 6 P (85,7%) respectivamente, seguindo-se a coronária direita (CD) em 14 P (32,5%), 7 P (35%) e 5 P (71,4%) e a circunfl exa (CX) em 3 P (7%), 8 P (40%) e 6 P (85,7%). A circulação colateral estava presente em 6 P (8,6%), sendo intracoronária em 3 P (50%) e intercoronária nas outros 3 P (50%); do grau I/II em 4 P (66,6%) e do grau III em 2 P (33,3%). Esta era relacionada às artérias ocluídas em 5 P (83,3%) e lesão intermediária em 1 P (16,6%). A média dos valores de estenose porcentual do diâmetro da luz foi de 49,94% (DP 12,65).
Angiografia coronária quantitativa pré-cintilografia – Das 105 artérias para avaliação off-line, completou-se o procedimento em 83 artérias (79,0%), sendo a média de estenose porcentual do diâmetro da luz de 44,20% (DP 10,37) (
Ultra-sonografia intracoronária – O número de artérias estudadas era de 46 (43,8%), uma por paciente, sendo as médias da área mínima da luz (AML) de 2,92 mm2 (DP 1,54), do diâmetro mínimo da luz (DML) de 1,68 mm (DP 0,43) e da área porcentual de obstrução da luz (AO%) de 61,20% (DP 14,31) (
Eletrocardiograma de repouso – Eram considerados até três diagnósticos por paciente, obtendo-se morfologia normal em 36 P (51,4%), PRi limítrofe (
Manifestações clínicas – A prevalência dos paraefeitos relacionados à injeção de adenosina ocorreu em 67 P (95,7%), e a presença de pressão ou dor torácica em 37 P (52,9%) durante a prova farmacológica não se associou ao valor porcentual de estenose do diâmetro da luz à análise visual da angiografia, bem como aos diâmetros mínimos da luz e às áreas, estabelecidos pela ACQ e UIC (p > 0,05).
Resposta isquêmica – De 68 P (97,1%) com registros adequados para análise, 21 P (30,9%) apresentavam resposta isquêmica e 47 P (69,1%) sem infradesnível de segmento ST durante a injeção de adenosina. Comparando-se a presença
Análise qualitativa das imagens de perfusão - Os achados de captação normal em 34 P (48,6%) e alterações da captação de qualquer natureza em 35 P (50%) mostravam-se diferentes em relação à AO% pelo UIC, com as médias de 50,4% (DP 19,4) e 61,9% (DP 12,6) respectivamente (p < 0,05). As demais variáveis não se mostravam diferentes pelo teste t (p > 0,05). Para a presença de isquemia, verificava-se também a associação de hipocaptação transitória à cintilografia miocárdica e maior média dos valores da AO%, determinada pelo UIC. As médias e desvios-padrão eram de 50,6% (DP 18,1) para os resultados não isquêmicos à cintilografia de perfusão e de 63,7% (DP 12,6) para a presença de isquemia (
Resultados globais da cintilografia do miocárdio associada à adenosina - Considerando-se o conjunto das respostas clínicas, eletrocardiográficas e resultados das imagens cintilográficas, criou-se também uma variável dicotômica para expressar resultados alterados versus normais e outra para resultados isquêmicos versus não-isquêmicos. Observou-se diferença significante na comparação das médias da AML pelo UIC, em relação aos resultados alterados (2,81 mm2 DP 1,40) versus normais (4,08 mm2 DP 1,89). Adicionalmente, as médias dos valores do DML e da AML à ACQ eram de 1,49 mm (DP 0,34) e 3,74 mm2 (DP 1,78) para as provas isquêmicas, e de 1,71 mm (DP 0,49) e 5,00 mm2 (DP 2,65), respectivamente, para as provas não isquêmicas, com p < 0,05. Da mesma forma, os resultados globais isquêmicos associavam-se a menores médias dos valores da AML e do DML, ao UIC (p < 0,05). O DML e a AML eram de 1,63 mm (DP 0,38) e 2,74 mm2 (DP 1,38), respectivamente, para as provas isquêmicas e de 1,97 mm (DP 0,50) e 4,01 mm2 (DP 1,79) para as provas não-isquêmicas (p < 0,05). Os achados estão descritos nas
Ressaltavam-se na amostra a presença de diabetes, em 21 P (30%), e a prevalência do sexo feminino em 44%, que por si só conferiam maior complexidade à população27. Esses fatos e a distribuição dos outros FR, mais prevalentes em portadores de doença arterial coronária, são passíveis de interferência sobre a acurácia da cintilografia, considerando-se que diabéticos descompensados não apresentariam resposta hiperêmica adequada à adenosina na vigência de níveis diminuídos de insulina, com possível limitação da eficácia da prova28, além da maior ocorrência de defeitos de atenuação nas imagens cintilográficas em mulheres, por mamas volumosas29 Na tentativa de reduzir tais limitações, com melhora na qualidade final das imagens, e de diminuir a freqüência de manifestações clínicas persistentes após a administração da adenosina, realizava-se caminhada em esteira rolante, com baixo gasto energético, contrastando com as informações da literatura, com a adição do exercício durante a injeção de adenosina30-32. Com relação à medicação vigente, destacava-se a recomendação para a suspensão de betabloqueadores e nitratos, não incluídas em diretrizes nacionais10 ou estrangeiras33. Entendemos a interrupção de, pelo menos, 24 a 48 horas dos betabloqueadores como desejável, uma vez que o estímulo farmacológico acompanha-se de pequena mas significante elevação do duplo produto, que poderia estar limitado na presença do fármaco34, além dos efeitos dromotrópicos negativos da adenosina sobre o nó atrioventricular, já presentes na vigência de betabloqueadores. Da mesma forma, tornava-se importante a orientação relativa à suspensão dos vasodilatadores no dia da prova, objetivando a diminuição dos resultados falso-negativos e a real estimativa da área de miocárdio em risco, subestimada em pacientes em utilização crônica de vasodilatadores35,36.
Presença de dor torácica e alterações eletrocardiográficas isquêmicas durante o estímulo farmacológico – A elevada prevalência dos paraefeitos suplanta as séries da literatura (apenas 4,5% assintomáticos)37 predominando no sexo feminino e nos mais jovens, como na série relatada por Thomas e cols.32. Nessa experiência inicial, dificuldade de caracterização da dor, desconforto ou pressão torácica, presente em 53% dos casos, eram evidentes. Em nossos pacientes, 24% das manifestações de desconforto, pressão ou dor eram referidas em região cervical anterior, que somadas à localização torácica alcançavam 77%. De modo geral, a associação desse paraefeito com insuficiência coronária é pequena, evidenciando-se baixa especificidade, uma vez que voluntários normais também desenvolvem dor durante a administração intravenosa do fármaco. Demonstrações de relação dose-efeito entre adenosina e dor torácica têm sido descritas38, sugerindo-se a adenosina como a substância que origina a dor torácica durante os episódios de isquemia miocárdica, por estimulação direta dos receptores cardíacos A139.
De modo coincidente, não se observava associação entre a manifestação de dor durante a injeção da adenosina e graus maiores de estenose porcentual dos diâmetros mínimos da luz ou menores médias de valores para as áreas da luz nos locais de maior obstrução, ou ainda, da área porcentual transversal de obstrução. As modificações morfológicas isquêmicas de ST em 21 P (31%) e com freqüência superior aos estudos clássicos já relatados (variação de 8 a 25%), associavam-se a maiores graus de estenose porcentual do diâmetro da luz à análise visual da angiografia.
Análise das imagens cintilográficas e dos resultados globais da prova – Na população avaliada, tornava-se notório o grande desafio com que os especialistas se defrontavam para a tomada de decisão, uma vez que a angiografia por si só era limitada para a avaliação do impacto funcional dessas lesões, predominando entre 30 e 70%40,41 e demandando informações complementares de estudos não-invasivos e invasivos que pudessem estimar ou medir a reserva coronária sob a condição de hiperemia máxima42,43. Considerando as informações diagnósticas e prognósticas fornecidas pela cintilografia estabelecidas e vinculadas entre si, optamos por correlacionar a 99mTc-MIBI com a injeção de adenosina a novos padrões de comparação que agregassem valor à angiografia convencional, permitindo correlações funcionais adequadas na avaliação dos fenômenos isquêmicos. Assim, acrescentamos à análise visual da angiografia a análise quantitativa
Em nossos pacientes, consideramos relevante a detecção de isquemia clínica, eletrocardiográfica e cintilográfica, identificada de modo isolado ou em conjunto, pela importância desta como fator determinante de eventos coronários. Inicialmente, verificava-se a tendência a associação das imagens com hipocaptação transitória em 26 P (37,68%) e menor média dos valores do DML e da AML à ACQ comparando-se os 43 P (62,31%) com ausência de isquemia (DML = 1,44 mm vs 1,64 mm, p = 0,063 e AML = 3,55 mm2 vs 4,62 mm2, p = 0,086, respectivamente). Acreditamos que as limitações na obtenção de diferença com maior expressão estatística sejam atribuídas à própria caracterização de nossa população, com lesões predominantemente intermediárias e %Est em torno de 44% à ACQ. Igualmente, ao analisamos a AO% no local de maior obstrução e estimada pelo mesmo método, encontramos a média 4,08 mm2 (DP 2,12) em 66 artérias, inferindo-se resposta normal da reserva de fluxo coronário (RFC) quando lesões arteriais isoladas eram avaliadas50.
No estudo de Harrison e cols.50 observava-se correlação significante entre lesões proximais da artéria descendente anterior com área mínima da luz pela ACQ maior que 3,5 mm2 e RFC normal. Considerando-se na presente pesquisa os pacientes avaliados como portadores de doença localizada, verificávamos menor média dos valores da AML calculada à ACQ para as imagens com hipocaptação sugestiva de isquemia, em comparação às cintilografias com ausência de isquemia (3,55 mm2 vs 4,62 mm2, p= 0,086). Podia-se compreender, portanto, que o desempenho diagnóstico não-perfeito da prova encontrava como justificativa dados anatômicos limítrofes entre a resposta funcional normal e anormal traduzida pela RFC, intimamente relacionada com os resultados obtidos na avaliação da perfusão pela cintilografia do miocárdio, em repouso e sob estímulo hiperêmico máximo por vasodilatação farmacológica43. Na adição da dor torácica e infradesnivelamento de ST aos resultados das imagens cintilográficas, criando-se uma variável dicotômica para expressar resultados globais isquêmicos
Na comparação dos achados da cintilografia do miocárdio e do UIC, utilizado no presente estudo para a avaliação adicional da gravidade das lesões coronárias intermediárias, de acordo com as Diretrizes recentemente publicadas51, verificava-se que os resultados isolados das imagens de perfusão e espessamento, expressos como variáveis dicotômicas, associavam-se de modo significante somente à área de obstrução porcentual (AO%), quando eram comparadas quaisquer alterações da perfusão
Em estudos subseqüentes às clássicas demonstrações de Gould, Wilson e cols.52 demonstraram que a RFC, medida com cateteres de Doppler intracoronário, correlacionava-se otimamente com a área porcentual transversal de estenose, e lesões com área menor que 70% e estenose porcentual do diâmetro da luz menor que 50% apresentavam RFC maior que 3,5, dados esses similares a estudos em animais. Utilizando tais variáveis como discriminantes para as alterações funcionais frente à hiperemia documentada pela cintilografia, chamava a atenção em nossos pacientes submetidos ao UIC o valor médio encontrado para a AO% próximo a 60%, corroborando, de certa forma, os achados de sensibilidade regular e baixa especificidade. Ainda, dentro da clara e evidente disparidade entre achados anatômicos e funcionais, e do reconhecimento das limitações da angiografia para a definição das lesões e suas implicações sobre as modificações do fluxo coronário53, a cintilografia de perfusão do miocárdio tem sido utilizada como método de comparação para a avaliação não-invasiva da reserva coronária42,54 em relação a variáveis anatômicas obtidas ao UIC e informações derivadas dos estudos de Doppler intracoronário55.
Destaca-se, nesse cenário, o estudo interessante de Nishioka e cols.56, que valida três índices de estenose derivados do UIC e também a AML de 4 mm2, como critérios para estreitamento coronariano significativo, empregando a cintilografia do miocárdio de estresse como padrão de comparação. Ressalta-se a simplicidade e elevada acurácia da AML no valor discriminante citado, já estabelecida como preditiva de eventos tardios e relacionada à determinação da reserva coronariana antes e após intervenção coronária percutânea57. Por sua vez, o desempenho diagnóstico da cintilografia, quando somente as imagens eram analisadas, demonstrava sensibilidade regular e ótimo valor preditivo negativo, mas limitada especificidade quando escolhemos o limite discriminante de 70% para a área de obstrução porcentual, quer na comparação das médias em relação a quaisquer alterações da captação
A partir de tais verificações, procurávamos também relacionar os resultados globais da prova, à semelhança do que realizamos com a ACQ, a algumas variáveis ultra-sonográficas. A adição da manifestação dor e alterações eletrocardiográficas aos achados das imagens de perfusão e a categorização em resultados globais alterados
A captação dos radiofármacos é função da perfusão e da viabilidade do miocárdio, com associação linear entre dose intravenosa por grama de miocárdio e fluxo coronário sangüíneo por minuto. Regiões miocárdicas com diferentes fluxos decorrentes de lesões obstrutivas e conseqüentemente captações heterogêneas, sob a condição de hiperemia máxima, justificam a gênese dos defeitos de perfusão à cintilografia. No entanto, o fenômeno de perda da elevação linear da captação do isótopo (
Determinação da acurácia e estratificação de risco - Por mais de uma década a cintilografia miocárdica de perfusão tem sido empregada na definição de risco de indivíduos com suspeita ou doença arterial coronária conhecida e no desenvolvimento de estratégias dentro do processo de manejo clínico3,61. Dessa forma, a definição diagnóstica não deve estar desvinculada da caracterização de risco, uma vez que portadores de doença com cintilografia isquêmica de baixo risco apresentam incidência de morte ou torno de 1% ao ano62. A decisão em categorizar os resultados em respostas dicotômicas (resultados normais
Finalmente, entendemos que o estudo oferece informações adicionais de valia ao processo de decisão, provenientes da associação da cintilografia e métodos invasivos que permitem, a partir de variáveis anatômicas, avaliar a expressão funcional da doença, especialmente em subgrupos de pacientes portadores de lesões predominantemente intermediárias. Nesse detalhe, a cintilografia do miocárdio, analisada a partir da adição das respostas clínicas e eletrocardiográficas ao resultado das imagens, estima com satisfatória sensibilidade mas limitada especificidade a reserva de fluxo coronário sob hiperemia máxima, amparada agora em novos métodos de comparação.
Luiz Eduardo Mastrocolla Rua Leopoldo Couto de Magalhães, 1305/21 04542-012 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 03/11/03
Aceito em 29/04/05
OBJECTIVE: To correlate myocardial perfusion scintigraphy (MPS) with Tc-99m-MIBI and adenosine infusion using quantitative coronary angiography (QCA) and intravascular ultrasound (IVUS). METHODS: Seventy patients with coronary artery disease (CAD) referred for myocardial perfusion scintigraphy (MPS) with MIBI and adenosine were studied. Clinical, electrocardiographic (ECG), and scintigraphic findings were correlated with variables of visual and quantitative angiographic analysis, as well as to those of IVUS. RESULTS: The mean age of patients was 60.6 years, and 39 were male. Coronary angiography showed percentage of diameter stenosis (% DS) of 49.94% in 105 arteries, 83 of which were re-evaluated by QCA (79%), mean of 44.20%, p<0.05. ST-segment depression during adenosine infusion was associated with higher degrees of % DS (55.0% vs. 47.8%), p<0.05). Scintigraphic ischemia was correlated with greater cross-sectional area of lumen obstruction by IVUS (% CSA). Clinical, ECG, and IVUS findings were considered together and expressed as global ischemic versus non-ischemic responses. Ischemia was associated with lower values of minimal lumen diameter (MLD) and minimal lumen area (MLA) determined by QCA and IVUS. CONCLUSION: Tc-99m-MIBI and adenosine myocardial SPECT is correlated with % CSA on IVUS, perfusion images considered. Global results assessment showed association between lumen diameter and area at obstructed sites as determined by QCA and IVUS.
Adenosine myocardial perfusion SPECT with Tc-99m-MIBI in patients with obstructive coronary artery disease: correlation between quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound measurements
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP - Brazil
CONCLUSION: Tc-99m-MIBI and adenosine myocardial SPECT is correlated with % CSA on IVUS, perfusion images considered. Global results assessment showed association between lumen diameter and area at obstructed sites as determined by QCA and IVUS.
SPECT myocardial perfusion with radiopharmaceuticals (either thallium-201 or Tc-99m-labeled sestamibi) associated with stress testing or pharmacological vasodilation is a well-established and widely accepted method for the diagnosis and risk stratification of coronary artery disease1-7 (CAD), using coronary angiography as standard. Optimal diagnostic and prognostic values are obtained in the presence of severe coronary lesions, with a decreased level of accuracy of scintigraphic examination in case of lower degrees of obstruction. Likewise, angiogram visual interpretation demonstrates significant inter- and intraobserver variability, and any standard angiographic view may estimate the degree of luminal narrowing incorrectly.
Therefore, this study was designed to correlate Tc-99m-MIBI and adenosine myocardial SPECT in lesions of varying degrees using off-line quantitative coronary angiography (QCA) and intravascular ultrasound (IVUS).
From March 2001 to February 2003, seventy consecutive CAD patients referred for myocardial perfusion imaging (Gated-SPECT) were enrolled in this study. Inclusion criteria were: subjects of both genders older than 30 years; clinical manifestation of stable or controlled unstable angina; silent ischemia demonstrated by previous functional tests; varying degrees of luminal narrowing with single- or multi-vessel disease. Exclusion criteria were: patients with acute myocardial infarction, decompensated heart failure, symptomatic cerebrovascular insufficiency or history of recurrent vascular headache, chronic obstructive pulmonary disease, left bundle branch block, second-degree or higher atrioventricular block (AV), systolic pressure lower than 90 mmHg, history of hypersensibility to dipyridamole or adenosine, and use of substances such as methylxanthines and caffeine at the day of examination. The study protocol was approved by the Institutional Research Ethics Committee, and all patients signed an informed consent.
Examinations were performed in an H5000® catheterization laboratory (Phillips Medical Systems®, Eindhoven, the Netherlands), using standard technique and procedures24. As for the quantitative evaluation, the system itself (CMS®, Medis Medical System®, the Netherlands) characterized artery boundaries according to criteria of arterial lumen brightness, with operator interaction. Quantitative variables for off-line analysis included proximal reference diameter (PRD), distal reference diameter (DRD), interpolated reference diameter (IRD) and minimal lumen diameter (MLD), all expressed in millimeters. IRD was adopted as reference diameter (RD) value for the site of obstruction. Percentage of diameter stenosis (% DS) was calculated from the ratio between the difference of RD and minimal lumen diameter divided by reference diameter, according to the following equation:
Angiographic minimal lumen cross-sectional area (MLA) was estimated from the sum of the square of minimal lumen diameters derived from two orthogonal views (MLD1 and MLD2) adjusted by a correction factor, according to the following formula.
Intravascular ultrasound indicated by the patient’s referral physician was performed immediately after standard coronary angiography, using the Clear View® system (Boston Scientific®, Boston, USA) and the Ultra® 30-MHz catheter (CVIS®, USA), in accordance with the previously mentioned methodology. Off-line quantitative analysis was performed using a computerized planimetry system (TapeMeasure®, Indec Systems, Inc, California, USA) following standard methodology of the interventional cardiology unit24. IVUS quantitative variables used for the association with scintigraphic variables included: a) arterial lumen area, measured at references and at lesion site, characterizing reference lumen area (RLA) and minimal lumen area (MLA), both in square millimeters; b) minimal lumen diameter (MLD), derived from the MLA outline, in millimeters; c) cross-sectional area of lumen obstruction (CSA), according to the following formula:
Statistical analysis was performed by the SPSS software (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Categorical variables were expressed as absolute frequencies and percentages, and quantitative variables, as means, standard errors, minimum and maximum values. Student’s t test was used to compare dichotomous and quantitative variables, by comparing the means, using Pearson’s correlation coefficient to assess the relationship between two quantitative variables. Statistical significance level was set at 0.05.
Sample consisted of 39 (55.7%) men and 31 (44.3%) women, mean age 60.6 years (SD = 9.43). Mean number of risk factor was 2.69 (SD = 1.11) per patient, notably arterial hypertension in 74.3%, diabetes in 30%, previous myocardial infarction in 25.7%, and percutaneous coronary intervention in 15.7%. Patients were clinically stable on the day of pharmacological test, and the interval between coronary angiography and scintigraphy was 2.48 (SD = 2.97) months.
Angiograms were reviewed aiming at off-line quantitative analysis and obtaining data to be compared with scintigraphic variables results. A hundred and five coronary lesions were reevaluated. The number of affected vessels is described in
The artery most frequently affected in patients with one-, two- and three-vessel disease was the left anterior descending (LAD) in 25 patients (58.1%), 14 patients (70.0%), and 6 patients (85.7%) respectively, followed by the right coronary artery (RCA) in 14 patients (32.5%), 7 patients (35%) and 5 patients (71.4%), and the left circumflex (Cx) in 3 patients (7%), 8 patients (40%) and 6 patients (85.7%). Collateral circulation was present in 6 patients (8.6%); in three (50%) of them it was intracoronary and intercoronary in the other 3 (50%); grade I/II in 4 (66.6%), and grade III in 2 (33.3%). In 5 patients (83.3%) this collateral circulation was related to the occluded arteries and in 1 patient (16.6%) to an intermediate lesion. Mean values of diameter stenosis percentage was 49.94% (SD 12.65).
Pre-scintigraphy quantitative coronary angiography – The procedure was completed in 83 (79.0%) of the 105 arteries submitted to off-line evaluation, and mean percentage of diameter stenosis was 44.20% (SD 10.37) (
Intravascular ultrasound – Forty-six arteries (43.8%) were studied, one per patient; mean minimal lumen area (MLA) was 2.92 mm2 (SD 1.54), mean minimal lumen diameter (MLD) was 1.68 mm (SD 0.43), and mean cross-sectional area of lumen obstruction (% CSA) was 61.20% (SD 14.31) (
Resting electrocardiogram – Up to three diagnoses were considered per patient, and normal morphology was found in 36 patients (51.4%), borderline PR interval (
Clinical manifestations – Sixty-seven patients (95.7%) had side effects related to adenosine injection, and chest pressure or chest pain experienced by 37 patients (52.9%) during the pharmacological test was not associated with diameter stenosis percentage by visual angiography, nor with minimal lumen diameters and areas established by QCA and IVUS (p>0.05).
Ischemic response – Of 68 patients (97.1%) with adequate records for analysis, 21 (30.9%) had ischemic response and 47 (69.1%), no ST-segment depression during adenosine injection. Comparing the presence versus absence of ST-segment changes on the 12-lead ECG, a difference between mean percentage of stenosis was noted (55% SD 15.6 vs. 47.8% SD 12.2 respectively, p<0.05).
Qualitative analysis of perfusion images – Findings of normal uptake in 34 patients (48.6%) and changes in uptake of any nature in 35 (50%) were different relative to % CSA obtained by IVUS, mean 50.4% (SD 19.4) and 61.9% (SD 12.6), respectively (p<0.05). The other variables did not differ by Student’s t test (p>0.05). As to presence of ischemia, there was also an association between reversible reduced uptake by myocardial scintigraphy, and IVUS determined higher mean of % CSA values. Means and standard deviations were 50.6% (SD 18.1) for non-ischemic results on myocardial perfusion scintigraphy and 63.7% (SD 12.6) for ischemic results. (
Wall motion and thickening - No abnormal wall motion was associated with higher degrees of arterial lumen obstruction (p>0.05). However, qualitative evaluation of wall thickening showed a significant difference in mean comparison relative to %CSA by IVUS. Means were 45.2% (SD 30.3) for normal responses and 62.1% (SD 16.4) for any thickness change (P<0.05).
Overall results of myocardial scintigraphy associated with adenosine – Taking into account all clinical and electrocardiographic responses, as well as scintigraphic results, a dichotomous variable was created to express altered versus normal results and another for ischemic versus non-ischemic results. Significant difference was found when MLA means by IVUS were compared, relative to altered (2.81 mm2 SD 1.40) versus normal results (4.08 mm2 DP 1.89). Additionally, MLD and MLA mean values by QCA were 1.49 mm (SD 0.34) and 3.74 mm2 (SD 1.78) for ischemic tests, and 1.71 mm (SD 0.49) and 5.00 mm2 (DP 2.65), respectively, for non-ischemic tests, with p<0.05. Likewise, overall ischemic results were associated with lower MLA and MLD mean values by IVUS (p<0.05). MLD and MLA were 1.63 mm (SD 0.38) and 2.74 mm2 (SD 1.38), respectively, for ischemic tests and 1.97 mm (SD 0.50) and 4.01 mm2 (SD 1.79) for non-ischemic tests (p<0.05). These findings are described in
Thirty percent of the patients (21) had diabetes and 44% were female, which by itself added complexity to the population27. These facts plus the distribution of other risk factors, more prevalent in patients with coronary artery disease, might have affected scintigraphic precision, because decompensated diabetics would not show an adequate hyperemic response to adenosine in the presence of decreased levels of insulin, possibly limiting test accuracy28, in addition to higher occurrence of attenuation defects on scintigraphic images in women because of large breasts29. In an attempt to reduce such limitations, improve final image quality and decrease persistent clinical manifestations, patients underwent treadmill walking with low energy expenditure after adenosine administration, contrary to information found in literature, where treadmill walking was added during adenosine injection30-32.
With respect to ongoing medication, it is worth noting the recommendation for beta-blocker and nitrate discontinuation, which is not included in national10 or foreign guidelines33. We believe that discontinuation of beta-blockers and nitrates for at least 24 to 48 hours is desirable, because pharmacological stimulation is followed by a slight yet significant increase in double product34, which could be limited in the presence of the drug, in addition to the negative dromotropic effects of adenosine on the atrioventricular node, already present during beta-blocker therapy. Orientation towards vasodilator discontinuation on the day of the test was also important to reduce false-negative results and allow an accurate estimate of myocardial areas at risk, usually underestimated in patients with chronic use of vasodilators 35,36.
Chest pain and electrocardiographic ischemic changes during pharmacological stimulation - The high prevalence of side effects exceeded that of the series published in the literature (only 4.5% asymptomatic)37, with female and younger patients predominance, as in the series of Thomas et al32. In this initial experience, difficulty in characterizing chest pain, discomfort or pressure, present in 53% of the cases, was evident. In our series, 24% of chest discomfort, pressure or pain was radiated to the anterior cervical region, which added to the thoracic location, amounted to 77%. Overall, little association is found between this side effect and coronary failure, with low specificity, because normal volunteers also experience pain during intravenous drug infusion. A dose-effect relationship between adenosine and chest pain has been described38, suggesting that this substance causes chest pain during myocardial ischemia episodes, by direct stimulation of cardiac A1-receptors39.
Coincidentally, no association was made between pain manifestation during adenosine injection and higher degrees of stenosis of minimal lumen diameter or lower mean values of lumen area at the sites of greatest obstruction, or even of the cross-sectional area of lumen obstruction. Ischemic changes in ST-segment morphology observed in 21 patients (31%), the frequency of which was higher than those reported in classic studies (ranging from 8% to 25%), were associated with greater degrees of diameter stenosis percentage by visual analysis of angiographic images.
Analysis of scintigraphic images and overall results of the test – In the studied population, it became clear the great challenge faced by experts regarding decision making, since angiography by itself was inadequate to evaluating the functional impact of these lesions, ranging from 30 to 70%40,41 and requiring further information from invasive and non-invasive studies capable or estimating or measuring coronary flow reserve (CFR) under maximal hyperemia42,43.
Based on diagnostic and prognostic data provided by scintigraphic studies, established and related to each other, we decided to correlate Tc-99m-MIBI with adenosine injection with new patterns of comparison that would add value to standard angiography, allowing adequate functional correlation in evaluating ischemic phenomena.
We added, therefore, off-line quantitative analysis to the visual analysis of angiographic images, using established variables to characterize coronary obstruction, such as minimal lumen diameter and percentage of diameter stenosis44. Despite knowing that coronary artery diameter quantification failed to elucidate the relationship between stenosis severity and impact on the coronary flow45, a condition assessed by myocardial scintigraphy in the indirect estimation of coronary flow reserve46, the significance of measurements obtained by quantitative angiography was accepted as predictive of late events47,48. In the same way, coronary stenosis evaluation based on information provided by angiography and intracoronary Doppler, in patients with single-vessel disease assessed by exercise stress testing, showed, through logistic regression analysis, that percentage of diameter stenosis or MLD and coronary flow velocity reserve were predictive variables for exercise test results49.
Detection of clinical, electrocardiographic, and scintigraphic ischemia was considered relevant in our study, identified either singly or grouply, since it is an important determinant of coronary events. At first, a trend was observed towards associating images with reversible reduced uptake in 26 patients (37.68%) and lower mean values for MLD and MLA by QCA, comparing the 43 non-ischemic patients (62.31%) (MLD = 1.44 mm vs. 1.64 mm, p=0.063 and MLA = 3.55 mm2 vs. 4.62 mm2, p=0.086, respectively). Failure to obtain more statistically significant difference was attributed to the very characteristics of our population, presenting mostly intermediate lesions and % SD around 44% on QCA. Likewise, the analysis of % CSA at the site of greatest obstruction by the same method yielded the mean of 4.08 mm2 (DP 2,12) in 66 arteries, showing normal response of coronary flow reserve (CRF) when isolated arterial lesions were evaluated50.
In the study by Harrison et al50, a significant correlation was found between proximal lesions of the anterior descending artery and minimal lumen area higher than 3.5 mm2 measured by QCA plus normal CFR. Taking into account patients diagnosed as having localized disease, we found lower mean values for MLA calculated by QCA for images showing decreased uptake suggestive of ischemia, compared with scintigraphies showing absence of ischemia (3.55 mm2 vs. 4.62 mm2, p=0.086). It stood to reason, therefore, that the less-than-perfect diagnostic performance of the test was associated with borderline anatomic data between normal and abnormal functional response translated by CFR, which was closely related to myocardial perfusion scintigraphy results, both at rest and under maximal hyperemic stimulation by pharmacological vasodilation. When chest pain and ST-segment depression were added to scintigraphic results, creating a dichotomous variable to express overall ischemic
When myocardial scintigraphy and IVUS findings were compared51, the latter being used in this study for further evaluation of intermediate coronary lesions severity according to recently published Guidelines51, isolated results of perfusion and thickening images, expressed as dichotomous variables, were found to be significantly associated with cross-sectional area of lumen obstruction (% CSA) only, when compared to any changes in perfusion
Studies performed after the classic demonstrations by Gould, Wilson et al52 showed that CFR, measured using intracoronary Doppler catheters, was optimally correlated with cross-sectional area of stenosis, and that lesions less than 70% in area and diameter stenosis lower than 50% were associated with CFR greater than 3.5, data similar to that obtained in animal studies. Using these variables as discriminants for functional changes associated with hyperemia documented by scintigraphy, it called the attention the mean value approaching 60% for % CSA in those patients who underwent IVUS, somewhat corroborating the findings of regular sensitivity and low specificity53. Also emphasizing the clear and obvious discrepancy between anatomical and functional findings, and recognizing the limitations imposed by angiography in defining lesions and how they affect coronary flow changes, myocardial perfusion scintigraphy has been used as a comparative method of invasive and non-invasive assessment of coronary flow reserve42,54 regarding anatomic variables obtained by IVUS and data derived from intracoronary Doppler studies55.
Worth noting in this context is the interesting study by Nishioka et al56, validating three indexes of stenosis derived from IVUS, as well as a minimal lumen area of 4 mm2, as criteria for significant coronary narrowing using stress myocardial scintigraphy as benchmark. Both the simplicity and high level of accuracy of MLA must be emphasized in the discriminatory value above mentioned, already established as predictive of late events and related to the determination of coronary flow reserve before and after percutaneous coronary intervention57. On the other hand, diagnostic performance of scintigraphy, when only images were analyzed, showed regular sensitivity and optimal negative predictive value (NPV), but restricted specificity when the discriminatory limit of 70% was chosen for stenosis area percentage, whether in comparing mean values relative to any change in uptake
Based on these findings, we also attempted to correlate the overall results of the test to some ultrasound variables, similar to what we did with QCA. Once pain manifestation and electrocardiographic changes were added to perfusion imaging findings and overall results were categorized as altered or normal, different mean values were found for MLA on IVUS. Altered tests were correlated with MLA values of 2.81 mm2 (SD 1.40), whereas normal results were correlated with values of 4.08 mm2 (DP 1.89), p< 0.05. A trend towards different means for altered and normal results was also observed, for MLD and %CSA alike, both measured by IVUS (p=0.076 and p=0.085, respectively). When overall ischemic
Radiopharmaceutical uptake is proportional to perfusion and myocardial viability, with a linear association between intravenous dose per gram of myocardium and coronary blood flow per minute. Myocardial areas with different flow due to obstructive lesions and thus heterogeneous uptake, under maximal hyperemia, justify the genesis of perfusion defects by scintigraphy. Nevertheless, the phenomenon of roll-off, that is, the loss of linear elevation in isotope uptake due to increases in coronary flow exceeding 2.5 times baseline values, with a consequent drop in myocardial extraction of Tc-99m-MIBI from the blood, should not be disregarded58,59. If one artery with no significant lesions and at maximal adenosine-induced vasodilation reaches coronary flows around 4.0 to 5.0 ml.min.gr-1 but linear radioisotope uptake only up to 2.5 to 3.0 ml.min.g-1 and another artery with intermediate lesion routinely increases flow two or three times baseline values or 2,5 ml.min.g-1, it can be concluded that both arteries may produce scintigraphic images with imperceptible differences or approximate uptake when the corresponding regions are compared. Practical implication seems to be the limitation of the test in detecting lesions with 30% to 60% stenosis, a range that coincides with mean values of diameter stenosis percentage of our sample and with wide confidence intervals, thus reducing method previsibility.
Accuracy determination and risk stratification – For more than a decade now myocardial perfusion scintigraphy has been used for risk assessment of subjects with suspected or known coronary artery disease, as well as for the development of strategies for clinical management3,61. Therefore, diagnostic definition should not be separated from risk stratification, because death rate of patients with ischemic scintigraphy of low risk is around 1% per year62. The decision to categorize results in dichotomous responses (normal
In conclusion, we believe that this study offers additional useful information for the decision-making process, as provided by association of scintigraphy with invasive methods that, based on anatomic variables, allow functional expression of the disease to be estimated, especially in subgroups of patients with lesions mostly of intermediate severity. Regarding this aspect, myocardial scintigraphy, analyzed from the addition of clinical and electrocardiographic responses to image results, estimates, with good sensitivity but limited specificity, coronary flow reserve under maximal hyperemia, supported now by new methods for comparison.
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Luiz Eduardo Mastrocolla Rua Leopoldo Couto de Magalhães, 1305/21 04542-012 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 11/03/03
Accepted on 04/29/05