Tratamento hipolipemiante em situações especiais - pós-transplante e/ou terapia imunossupressora

Hypolipidemic treatment under special conditions: posttransplant and/or immunosupressive therapy

Maria Cristina de Oliveira Izar

Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular, Disciplina de Cardiologia UNIFESP - EPM

RESUMO

Existem dados limitados sobre o uso concomitante de agentes hipolipemiantes e drogas imunosupressoras. As melhores evidências provêm do uso de estatinas e ciclosporina. Em termos farmacodinâmicos, estas duas drogas têm substratos diferentes. No tocante a farmacocinética, as estatinas não modificam as concentrações plasmáticas de ciclosporina. Entretanto, quando combinada a qualquer estatina, um controle rigoroso dos níveis de ciclosporina é recomendado, levando-se em conta o seu estreito intervalo terapêutico. Ciclosporina afeta a área sob a curva de muitas estatinas, pela inibição do CYP450 3A4, aumentando a exposição sistêmica dessas drogas. Pravastatina se apresenta como o composto de maior segurança, uma vez que é glucuronidado. A área sob a curva para as outras estatinas (sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina) pode aumentar em graus variáveis de acordo com o seu sítio de metabolização, extração hepática pelo OATP-transportador, secreção biliar, excreção renal, e extrusão da droga pelo sistema MDR.

Palavras-chave: Transplante renal, terapia imunosupressora, estatinas, ciclosporina

ABSTRACT

There are limited data regarding the use of hypolipidemic agents concomitantly with immunosuppressive drugs. Best evidence is provided for the use of statins and cyclosporine. In terms of pharmacodynamics, these two drugs have different substrates. In respect to pharmacokinetics, statins usually do not modify serum concentrations of cyclosporine, however when combined with any statin a careful monitoring of cyclosporine levels is recommended, due to a narrow therapeutic window of the immunosupressive agent. Conversely, cyclosporine does affect the area under the curve for many statins, by inhibiting the CYP450 3A4, thus increasing systemic exposure to statins. Pravastatin appears to be the safest compound, once it is glucuronized. The area under the curve for the other statins (simvastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, and rosuvastatin) can be increased in variable degrees according to the site of metabolization, liver extraction by OATP-C transporter, biliary secretion, renal excretion, and drug extrusion by the MDR system.

Key words: Renal transplantation, immunosuppressive therapy, statins, cyclosporine

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

O transplante é uma situação inusitada que envolve a formação de aloanticorpos pelos linfócitos T do indivíduo receptor (alorreativos), decorrente de diferenças de aloantígenos (moléculas de MHC) entre doador e receptor. Essas moléculas de MHC ou Major Histocompatibility Complex recebem no homem o nome de HLA (antígeno de histocompatibilidade humana). O HLA compreende um conjunto de genes que codificam glicoproteínas de superfície celular e são altamente polimórficos, permitindo ampla variabilidade (figura 1)¹.

O reconhecimento de aloantígenos pelos linfócitos T ativados pode-se dar por via direta (mediado por células apresentadoras de antígenos profissionais - APCs do doador) e por via indireta (mediado por APCs do receptor) (figura 2). Por via direta, ocorre a migração de células APCs do doador (enxerto) para linfonodos regionais, enquanto por via indireta, há o processamento e apresentação de aloantígenos por APCs do receptor¹.

A integração dessas respostas leva à ativação e recrutamento de linfócitos T CD4+, produção de citocinas inflamatórias, tais como IL-2, interferon gama, além de ativação de linfócitos T CD8+, ou citotóxicos, responsáveis pela lise celular¹.

A rejeição crônica é a principal complicação dos transplantes com um papel central dos linfócitos T CD4+ ativados. Na forma hiperaguda ocorrem dano endotelial, ativação do endotélio, inflamação e trombose. Na forma aguda ocorre endotelite, dano celular e inflamação intersticial, com infiltração de lipoproteínas e células inflamatórias e, nas formas crônicas, existe proliferação miointimal na parede vascular com obliteração do vaso. A arteriopatia do aloenxerto é um processo proliferativo da íntima vascular que ocorre em todos os transplantes de órgãos sólidos e representa o principal obstáculo no sucesso a longo prazo desses transplantes. Muitos dos mecanismos fisiopatológicos são comuns à reestenose e à aterosclerose².

IMUNOSSUPRESSORES

Embora a pesquisa de compatibilidade entre doador e receptor para antígenos MHC tenha sido de grande importância, o desenvolvimento de agentes farmacológicos e de anticorpos antilinfócitos que interferem no processo de rejeição tiveram um papel fundamental no sucesso dos transplantes de órgãos durante as últimas duas décadas. Houve grande progresso no entendimento dos mecanismos imunológicos da rejeição do aloenxerto e da doença do enxerto versus hospedeiro. O papel dos anticorpos, das células apresentadoras de antígenos, dos linfócitos T citotóxicos e auxiliadores, das moléculas imunes de superfície celular, dos mecanismos de sinalização e das citocinas liberadas nesse processo ainda não são totalmente claros. A sua compreensão tem levado ao desenvolvimento de novos agentes imunossupressores cujo alvo são vários dos componentes do processo de rejeição³.

Os fármacos imunossupressores foram desenvolvidos para bloquear a sinalização de linfócitos T, atuando quer na sua ativação, na proliferação celular, na produção de interleucina 2 e de moléculas co-estimulatórias. Entretanto, estes fármacos promovem alterações metabólicas como a resitência à insulina, hipertensão arterial, dislipidemia, que variam na sua intensidade dependendo da classe do fármaco. A ciclosporina e a prednisona causam principalmente hipertensão e dislipidemia; o sirolimus é principalmente hiperlipemiante, enquanto o tacrolimus é o mais diabetogênico. A azatioprina e o micofenolato mofetil são os que causam menos alterações (Quadro I e Tabela I)⁴.

Tais alterações, induzidas pelos agentes imunosupressores, aliadas à inflamação crônica por ativação dos linfócitos T levam à perda do aloenxerto, que se constitui atualmente na principal limitação dessa modalidade de tratamento.

São considerados fatores de risco para a rejeição as alterações metabólicas no pós transplante (diabetes, dislipidemia), a hipertensão arterial pós transplante, os episódios de rejeição aguda e o uso de imunossupressores⁵ (Quadro II).

As dislipidemias, em particular, são alvo de atenção e de indicação de terapêutica farmacológica. As principais classes de fármacos utilizadas, os inibidores da hidroximetilglutaril-CoA redutase, ou as estatinas, são agentes bastante efetivos não apenas no controle do distúrbio metabólico, mas também apresentam propriedades anti-inflamatórias que as tornam coadjuvantes no tratamento da rejeição dos aloenxertos. Entretanto, é fundamental o conhecimento das características farmacocinéticas e farmacodinâmicas tanto dos hipolipemiantes como dos imunossupressores para um adequado manejo terapêutico, minimizando-se os riscos de toxicidade muscular e hepática.

TERAPÊUTICA HIPOLIPEMIANTE NO PÓS-TRANSPLANTE

A terapêutica hipolipemiante nos pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos tem sua indicação pela presença de dislipidemia e outros fatores de risco tanto decorrentes do pós-transplante e / ou do uso de imunossupressores, como de fatores de risco ou doença aterosclerótica pré-existentes. Assim, as indicações para o tratamento e as metas a serem atingidas são aquelas preconizadas para a população em geral. Devem-se empregar os algoritmos das tabelas do NCEP/ATP III⁶ para determinação da indicação da instituição de medidas farmacológicas ou não farmacológicas.

Os inibidores da hidroximetilglutaril CoA redutase são uma classe de fármacos efetiva para o tratamento da hipercolesterolemia e que têm demonstrado reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares^7,8.

FARMACOLOGIA DOS HIPOLIPEMIANTES E AGENTES IMUNOSUPRESSORES

Serão analisados os efeitos farmacocinéticos das estatinas, dos fibratos isoladamente e quando usados concomitantemente com os imunossupressores. Os aspectos farmacodinâmicos desses fármacos não serão abordados, já que todos possuem sítios de atuação específicos.

ESTATINAS

Os ensaios clínicos com as estatinas testaram a eficácia , tolerabilidade e efeitos adversos desses fármacos. Os efeitos mais comuns são, em geral, leves e transitórios, como sintomas gastrointestinais, cefaléia, e rash ^6,7. Os eventos adversos mais importantes associados ao uso de estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina) são as elevações transitórias nas transaminases hepáticas e a miopatia. Pacientes em uso de múltiplos fármacos com potencial interação farmacocinética surgem como um importante fator na determinação do perfil de segurança das estatinas. Existem diferenças farmacológicas entre as estatinas que podem afetar a sua segurança e o seu potencial de interação com outros fármacos⁹. Dados do Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ¹⁰ sobre eventos adversos sugerem que a incidência desses eventos possa ser maior na prática clínica onde os pacientes não são monitorados com a mesma periodicidade dos estudos clínicos randomizados.

As estatinas diferem entre si no grau de inibição da HMG-CoA redutase, na ligação às proteínas plasmáticas e biotransformação. Existem algumas que são administradas em sua forma lactõnica (atorvastatina, lovastatina e sinvastatina) como pró drogas, sofrem extração hepática de primeira passagem e são em sua maioria metabolizadas pelas enzimas microssomais, especialmente pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, com exceção da fluvastatina, que utiliza o CYP 2C9, rosuvastatina (mínima metabolização CYP2C9/2C19) e da pravastatina, que sofre glucuronidação no citoplasma e não utiliza essas enzimas microssomais^{9, 11,12}.

Dados de literatura sobre a interação entre estatinas e imunossupressores restringem-se à associação de ciclosporina e estatinas. Entretanto, de modo geral, e independentemente de utilizarem as enzimas microssomais do citocromo P450, as estatinas não afetam as concentrações de ciclosporina de forma significativa. Entretanto, considerando-se o estreito intervalo terapêutico da ciclosporina e a grande variabilidade inter-individual dos seus níveis, é recomendável que os níveis de ciclosporina sejam monitorados no início do tratamento com estatinas e quando houver ajustes de doses em pacientes transplantados. Outro aspecto reside no fato de que a maioria dos estudos avalia os valores na fase "vale", e não a área sob a curva (AUC) da ciclosporina. Estudos em que se realizou a área sob a curva da ciclosporina (AUC_CSA) mostram uma redução numérica, mas não significante na exposição sistêmica à ciclosporina^14-16. A Tabela II mostra a atuação desses fármacos com relação ao sistema microssomal.

Com relação ao efeito da ciclosporina sobre a farmacocinética das estatinas sabe-se com base em revisão de literatura que a exposição sistêmica das estatinas é várias vezes maior em pacientes tratados com ciclosporina^13,16. O principal problema desses estudos é a falta de controles apropriados que não estejam sob uso de ciclosporina. Assim, os controles para os estudos farmacocinéticos são realizados em voluntários sadios, ou em pacientes transplantados que não receberam ciclosporina, mas tratados com outros agentes imunossupressores e numa situação mais estável. Quanto ao tipo de órgão transplantado há relatos mostrando que o aumento da exposição sistêmica às estatinas é maior em pacientes transplantados cardíacos do que nos renais¹⁷.

Os Quadros III e IV mostram os efeitos dos hipolipemiantes na farmacocinética da ciclosporina e os efeitos da ciclosporina na farmacocinética dos hipolipemiantes, respectivamente.

A pravastatina é o fármaco com menor potencial de interação pela co-administração de ciclosporina, por ser a glucuronidação sua principal via de metabolização¹⁴. Um resumo dos estudos em que a ciclosporina foi co-administrada às estatinas é apresentado no Quadro V.

Outros aspectos importantes relacionam-se ao transporte desses fármacos. As formas lactônicas da atorvastatina, sinvastatina, e lovastatina inibem o transporte via glicoproteína P (P-gp) de maneira dose-dependente¹⁸. Entretanto, nem a pravastatina ou a fluvastatina, nem as formas acídicas da atorvastatina, sinvastatina e lovastatina mostraram in vitro inibição significativa da P-gp. Outras moléculas transportadoras parecem estar envolvidas no transporte das estatinas em diferentes compartimentos do organismo. A maioria das estatinas parece também ser trans portada por um transportador hepático específico OATP2 (Human Hepatic Organic Anion Transporting Polypeptide) (Figura 3)¹⁹. Esses transportadores correspondem a traços herdados complexos, com influências de fatores genéticos e ambientais. Foram identificados diversos polimorfismos nos genes MDR-1, que codificam as glicoproteínas-P, bem como nos OATPs, permitindo assim grande variabilidade nas respostas de extração hepática de um fármaco, de sua extrusão celular, com um efeito variável na biodisponibilidade desse fármaco e também no potencial para efeitos adversos (Figura 3).

A interação com o transporte das estatinas no fígado pode resultar em diferentes alterações farmacocinéticas ambas podendo explicar o aumento na exposição sistêmica observada in vivo. Como as estatinas são principalmente distribuídas ao fígado, uma restrição no transporte nesse órgão poderia reduzir significativamente o volume de distribuição da droga, resultando em um aumento de sua concentração plasmática. Por outro lado, um menor transporte hepático das estatinas poderia induzir uma diminuição de sua taxa de remoção, por reduzir a disponibilidade de enzimas que metabolizam e/ou inibem a sua excreção biliar. Curiosamente, apesar da maior exposição sistêmica desses fármacos durante a co-administração de ciclosporina, o efeito hipolipemiante foi semelhante ao observado em pacientes não expostos à ciclosporina¹⁴. Em publicação recente, Bellosta et al. relataram os casos de rabdomiólise associados ao uso de outros fármacos associados às estatinas²⁰. Os casos em que a ciclosporina foi o fármaco suspeito são apresentados no Quadro VI, sendo que em números absolutos houve um maior número de rabdomiólises com o uso da sinvastatina^{20, 21}.

FIBRATOS

Os derivados do ácido fíbrico são também metabolizados primariamente por via microssomal (P450), possuem alta ligação protéica, mas os seus metabólitos são excretados principalmente pelo rim²². As suas propriedades farmacocinéticas foram revistas²³ e quanto às interações com ciclosporina A, apenas as concentrações na fase "vale" foram medidas. Estudos em que foram utilizados ciclosporina e genfibrozil mostraram que pacientes transplantados renais não apresentaram modificações significativas quer nas doses, quer nas concentrações "vale" de ciclosporina²⁴. O mesmo ocorreu para transplantados cardíacos tratados com genfibrozil²⁵, embora tenha sido descrito um decréscimo das concentrações de ciclosporina com esse fármaco, em outro estudo²⁶. Para o fenofibrato, outro estudo não mostrou alterações nas concentrações de ciclosporina²⁷. As características farmacocinéticas da co-administração de fibratos e ciclosporina são sumarizadas nos Quadros III e IV.

Já os efeitos da ciclosporina sobre as concentrações de fibratos não foram explorados sob o aspecto farmacocinético.

OUTROS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

Os sequestrantes de ácidos biliares podem interferir com a absorção de fármacos como resultado de ligações inespecíficas no trato gastrointestinal. Entretanto, foi relatado, em um estudo com colestiramina e ciclosporina, ausência de alterações significantes das concentrações "vale" ou da AUC da ciclosporina²⁴.

O probucol afeta a absorção da ciclosporina por mecanismos não elucidados, sendo observadas reduções de até 30% na concentração de ciclosporina durante o tratamento por via oral com probucol²⁸, sem efeito significativo quando da sua administração endovenosa.

Os óleos de peixes aumentam a concentração da ciclosporina quando utilizada em sua formulação antiga, com efeitos desprezíveis, se existirem, na formulação de microemulsão²⁹.

O orlistat diminui a absorção de gorduras por inibir as lipases gastrointestinais, e quando co-administrado à ciclosporina reduziu tanto a AUC como a Cmax da ciclosporina³⁰ (Quadros III e IV).

EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS DAS ESTATINAS

A identificação e o conhecimento do MHC na resposta imune propiciou a explicação mecanística para o processo de rejeição do aloenxerto. A ativação da célula T depende da interação entre o receptor da célula T (TCR), o MHC, e as ligações peptídicas nas APCs. Se um tecido transplantado carrega um MHC classe II que é diferente do receptor, o complexo MHC classe II-peptídeo do doador será reconhecido como estranho pelas células T do receptor e a resposta imune será dirigida ao tecido, mesmo que os peptídeos ligados ao MHC classe II não sejam estranhos³¹. Assim, a redução da ativação ou da disponibilidade de MHC classe II é uma potencial estratégia para promover imunotolerância e reduzir a rejeição de órgãos transplantados.

As estatinas atuam na expressão gênica do MHC de classe II indutível ³². O efeito benéfico das estatinas após o transplante pode resultar dessa ação imunossupressora, com possíveis usos em outras desordens imunológicas.

ENSAIOS CLÍNICOS COM HIPOLIPEMIANTES E IMUNOSSUPRESSORES

Pelo seu papel imunomodulador, as estatinas têm sido empregadas em doenças com componente auto-imune por seus efeitos ditos pleiotrópicos. As estatinas bloqueiam a biossíntese do colesterol, mas também modulam os níveis de geranil-pirofosfato e farnesil- pirofosfato (figura 4), que estão envolvidos na prenilação de proteínas que têm papel na morfogênese³³. Atuam ainda sobre marcadores inflamatórios, como a proteína C reativa (PCR), a substância amilóide A, o fibrinogênio, os níveis de HDL-C e a glicemia³⁴ e podem impedir a ligação da molécula de adesão inter-celular (ICAM)-1 ao limphocyte function-associated antigen (LFA)-1, uma beta2 integrina, por ocupar o seu sítio de ligação, impedindo a ativação da célula T³¹.

Por estas ações, vários ensaios clínicos foram delineados para prevenir, com o uso de uma estatina, a rejeição e a formação do ateroma em transplantados: SOLAR, ALERT, CHORUS, e o HARP.

O estudo ALERT (Assessment of LEscol in Renal Transplantation)³⁵ foi um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo que empregou a fluvastatina (40 mg) e avaliou os efeitos desse fármaco nos desfechos cardíacos e renais em transplantados renais. Após 5,1 anos de seguimento houve redução não significante (p = 0,139) no desfecho primário. Entretanto, ocorreram menos mortes cardíacas e infartos não fatais no grupo tratado com fluvastatina (p = 0,005).

Outro estudo em que foram comparadas sinvastatina (40 mg) e pravastatina (20 mg) em transplantados cardíacos observou-se melhor redução dos níveis de LDL-C com a sinvastatina sem aumento de eventos adversos. Além disso, comparados aos pacientes que não receberam estatinas houve menor escore de rejeição em biópsia naqueles tratados com qualquer das duas estatinas³⁶.

Uma metanálise de três estudos com estatinas em transplantados cardíacos mostrou uma redução de mortalidade com o uso desses fármacos³⁷.

DOENÇAS COM COMPONENTE AUTO-IMUNE

O lupus eritematoso sistêmico (LES) associa-se a maiores taxas de formação de ateroma e risco aumentado de eventos coronarianos³⁸. Muitos dos fatores predisponentes à formação do ateroma são os mesmos encontrados nos portadores de doenças renais e incluem inflamação, intolerância à glicose, hipertensão arterial, dislipidemia mista, associada tanto à terapia com corticoesteróides, como ao estresse agudo, e alterações do perfil lipídico secundárias à imunossupressão³⁹.

Nos pacientes com lúpus, estudos com espessamento intimal de carótidas e dados de registros evidenciam que as taxas de eventos coronarianos entre esses pacientes é cerca de dez vezes maior. A inflamação aguda, a ativação do sistema imune com produção de espécies reativas de oxigênio favorece a fragmentação da apolipoproteína B e sua captação por macrófagos, acelerando a formação das lesões ateroscleróticas^40,41. A ocorrência de anticorpos anticardiolipina no LES foi também considerada como um fator predisponente à doença coronariana. Além disso, anticorpos para a apolipoproteína A2 e apolipoproteína H, encontrados no LES comprometem o metabolismo do HDL e afetam a coagulação, respectivamente⁴² (Quadro VII).

As estatinas poderiam não apenas controlar a dislipidemia desses pacientes, mas por seus efeitos imunomodulatórios, reduzir o processo inflamatório vascular, com potencial efeito benéfico além da redução lipídica.

Situações clínicas tais como a artrite reumatóide, a esclerose múltipla, a doença de Alzheimer, entre outras, são condições em que as estatinas têm sido utilizadas com esse objetivo. Um estudo com pacientes portadores de artrite reumatóide, TARA (Treatment with Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis), está em andamento e irá avaliar os efeitos do hipolipemiante nessa condição clínica.

CONCLUSÃO

A segurança e a tolerabilidade dos hipolipemiantes dá suporte ao seu uso em diversas situações clínicas para o controle das dislipidemias. A rabdomiólise é uma complicação séria, mas que ocorrem raramente com o uso desses fármacos. Os mecanismos moleculares e bioquímicos que levam a estas alterações não estão totalmente esclarecidos. O conhecimento e a atenção apropriados para o potencial de eventos adversos, especialmente quando esses fármacos são utilizados em associação com imunossupressores, podem reduzir consideravelmente o risco dessas complicações. Os distintos perfis farmacocinéticos das estatinas e dos imunossupressores devem ser considerados na escolha da melhor associação de fármacos.

27- deLorgeril M, Boissonnat P, Bizollon CA, et al. Pharmacokinetics of cyclosporine in hyperlipidaemic long-term survivors of heart transplantation: lack of interaction with the lipid-lowering agent, fenofibrate. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:161-5