Farmacocinética das estatinas

Pharmacokinetics of statins

Francisco Antonio Helfenstein Fonseca

Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular, Disciplina de Cardiologia UNIFESP - EPM

RESUMO

As estatinas são agentes hipolipemiantes que exercem os seus efeitos através da inibição da HMG-CoA redutase, enzima fundamental na síntese do colesterol, levando a uma redução do colesterol tecidual e um conseqüente aumento na expressão dos receptores de LDL. Existem consideráveis diferenças entre as estatinas, no que tange às propriedades farmacocinéticas, bem como ao coeficiente de hidrofilicidade, via hepática de metabolização (especialmente, do citocromo P450 e isoenzimas), meia-vida plasmática e eficácia na redução lipídica. As estatinas também podem diferir na capacidade de interação com outras drogas que utilizam a mesma via de metabolização. Recentemente, muitos efeitos pleiotrópicos têm sido relatados com estas drogas, bem como propriedades antiinflamatórias, melhora na função endotelial e benefícios na hemostasia.

Palavras-chave: Estatinas, farmacocinéticas, interação com drogas

ABSTRACT

Statins are lipid lowering agents that promote their effects on plasma lipids through the inhibition of HMG-CoA reductase, a crucial enzyme in the cascade of cholesterol synthesis, leading to reduction of tissue cholesterol pool and consequently, to an upregulation of the LDL receptor expression. There are considerable differences among statins regarding some pharmacokinetic properties, such as the coefficient of hydrophilicity, via liver metabolism (especially regarding P450 cytochrome and isoenzymes), plasma half-life and efficacy of serum lipid changes. They may also differ regarding interactions with other drugs that share the same pathway of metabolism. Recently, many pleiotropic effects have been reported with these drugs, such as anti-inflammatory properties, improvement in endothelial function and benefits on hemostasis.

Key words: Statins, pharmacokinetics, drug interactions

Os inibidores da HMG-CoA redutase (vastatinas ou estatinas) constituem uma notável classe de medicamentos redutores de colesterol e têm sido associados com uma expressiva diminuição da morbidade e mortalidade cardiovascular para pacientes em prevenção primária ou secundária da doença coronariana¹ (Figura 1).

Entretanto, a questão que permaneceu após todos estes estudos é a de que apesar dos benefícios, um considerável resíduo de morbidade e mortalidade ainda foi observado, sugerindo que uma redução adicional do colesterol pudesse estar associada com vantagens adicionais. Após a publicação em 2001 das diretrizes propostas pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III) sucessivos estudos vêm confirmando esta hipótese, e de fato, uma redução adicional nas metas de LDL-C acabou sendo sugerida em 2004².

A figura 2 mostra a relação log linear entre o risco de doença arterial coronariana e o valor do LDL-C².

A necessidade de metas mais agressivas de redução do LDL-C determina a utilização de estatinas de primeira geração em doses mais altas ou o uso de fármacos mais recentes e mais efetivos. Neste contexto, torna-se essencial o conhecimento das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas desta classe de medicamentos.

O mecanismo de ação das estatinas para obtenção da redução do colesterol se deve a inibição da enzima HMG-CoA redutase, por meio de uma afinidade destes fármacos com o sítio ativo da enzima (Figura 3). Esta inibição é reversível e competitiva com o substrato HMG-CoA³.

Estudos em humanos³ mostraram que a magnitude desta inibição difere substancialmente entre as estatinas, como mostrado na figura 4.

Algumas estatinas possuem uma grande seletividade de atuação, principalmente como decorrência de características como a lipossolubilidade. Neste aspecto, verifica-se que a pravastatina e a rosuvastatina são fármacos que podem ser considerados relativamente hidrossolúveis, quando comparados com as demais estatinas. (Figura 5)

As estatinas atuam primariamente no fígado, onde um sistema especial de transporte permite sua incorporação ao tecido hepático para biotransformação, com ampla variação tanto no seu sítio metabólico, como formação de metabólitos ativos até sua eliminação pela bile. Alguns polimorfismos genéticos e a interação com alguns fármacos podem determinar dificuldade na sua captação, metabolização e eliminação.

O transporte para o tecido hepático parece influenciado pelos OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides), uma família de transportadores expressa em vários órgãos (Figura 6). No fígado o OATP-C constitui um membro específico desta superfamília e sua expressão foi confirmada por imunohistoquímica na membrana basolateral dos hepatócitos⁴. O OATP-C transporta várias substâncias, como ácidos biliares, conjugados glucuronidados, hormônios tireoidianos, peptídios, metotrexate e estatinas, incluindo a pravastatina, rosuvastatina e cerivastatina (comprovado) e atorvastatina (possível). Interações farmacológicas que reduzam a disponibilidade do OATP-C ou polimorfismos genéticos que diminuam sua expressão podem determinar redução da efetividade destas estatinas.

Após sua biotransformação, a eliminação das estatinas também pode ser influenciada por outro sistema transportador (glicoproteína-P), responsável pelo efluxo para a árvore biliar (gene MDR1- Multiple Drug Resistance), e novamente algumas interações entre fármacos ou polimorfismos também podem determinar acúmulo da vastatina no tecido hepático ou sua mais rápida eliminação. Assim, alguns inibidores de protease, digoxina, ciclosporina, entre outros, podem interferir na excreção hepática das estatinas⁵.

Um dos aspectos mais descritos com as estatinas é o seu potencial de interações farmacológicas com drogas que compartilham o mesmo sítio de metabolização microssomal hepático. Assim, nos EUA foi descrito um número muito baixo de complicações graves, como a rabdomiólise, uma síndrome caracterizada por necrose muscular, elevação de creatinofosfoquinase (CPK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN), acompanhada de dores musculares, mioglobinúria e determinando, em geral, risco de vida devido à insuficiência renal. De fato, a incidência de rabdomiólise fatal nos EUA foi descrita como sendo de 0,15 casos por milhão de prescrições de estatinas⁶. Quando os sintomas musculares não se acompanham de elevação significativa das enzimas musculares, caracterizamos a mialgia, que parece incidir em 6 a 14% dos eventos adversos associados com a prescrição das estatinas⁷. Finalmente, miosite é o termo reservado para caracterizar a presença de sintomas musculares com elevação acima de 10 vezes o LSN.

Os mecanismos da miopatia serão abordados em outro tópico deste suplemento, mas parecem envolver alterações de membranas celulares e inibição de formação de substâncias importantes para o metabolismo celular e mitocondrial como a ubiquinona^8,9.

A miopatia associada com as estatinas são dose-dependentes (Figura 7) e sua incidência aumenta até cinco vezes (~0,3 a ~1,5%)¹⁰ quando certas estatinas (lovastatina, simvastatina, atorvastatina) são coadministrada com certos medicamentos como fibratos¹¹ (especialmente gemfibrozil), bloqueadores de canais de cálcio¹², imunossupressores (ciclosporina)¹³, agentes antifúngicos¹⁴ (itraconazol, cetoconazol, fluconazol), drogas antiretrovirais como os inibidores de protease¹⁵ e combinações destas e outras drogas, incluindo suco de grapefruit¹⁶.

Algumas das características farmacocinéticas¹⁷ destes fármacos estão presentes nas Tabelas I e II.

O conhecimento das vias de metabolismo dos principais fármacos utilizados no paciente com dislipidemia ou aterosclerose se torna relevante e pode auxiliar na decisão da escolha do fármaco ou dose a ser instituída. Assim, a tabela III mostra casos de rabdomiólise que foram relatados com algumas das estatinas.

É interessante notar que mesmo entre fármacos com metabolização microssomial CYP450 diferenciada podem ainda ocorrer interações farmacológicas. Como exemplo, a fração livre de uma estatina pode aumentar pela adição de fibrato, pelo seu deslocamento da ligação protéica, constituindo um mecanismo para o efeito adverso descrito para a interação gemfibrozil-cerivastatina (ambos fármacos possuem alto grau de ligação protéica). Além disso, a digoxina pode interferir no transportador responsável pela excreção biliar da estatina. Assim, tendo em vista estes conceitos a Tabela IV contém alguns medicamentos de uso freqüente em pacientes com doença cardiovascular que apresentam potencial para interação farmacológica.

Com relação à interação de fibratos com estatinas tem sido relatado que o gemfibrozil aumenta a concentração de formas ativas de sinvastatina e lovastatina, mas minimamente a forma lactônica. Recentemente, foi mostrado que o gemfibrozil modula a farmacocinética das estatinas principalmente via inibição da glucuronidação e, como esperado, com pouca interferência na inibição do CYP3A4^18,19. Estes aspectos mostram como uma interação ao nível de transporte pode afetar o metabolismo de estatinas que não compartilham uma mesma via de metabolização (como a interação gemfibrozil-pravastatina). Além disso, fibratos que não alteram ou o fazem minimamente neste sistema, como o fenofibrato, apresentam menor potencial de interação com o metabolismo das estatinas²⁰.

Além disso, expressivo aumento nas concentrações séricas da pravastatina foram descritas na presença de ciclosporina A, por redução do clearance biliar da estatina determinada pela interferência no sistema transportador através da membrana canalicular biliar ou ainda no sistema da glicoproteína P. Assim, mesmo para as estatinas de menor potencial para interações farmacológicas, como a pravastatina, ainda podem ser observadas situações de risco, onde um adequado acompanhamento e a titulação inicial de doses mais baixas das estatinas podem ser fundamentais.

Entretanto, é importante não apenas conhecer alguns dos substratos que utilizam uma via comum de metabolização, mas também a capacidade de algumas destas substâncias inibirem ou induzirem a via enzimática de metabolização. Devido ao grande número de fármacos que apresentam a via de biotransformação do CYP3A4 e 2C9 e sua importância para algumas das estatinas, inserimos na tabela V, fármacos que podem modificar o metabolismo destas estatinas.

Apesar das potenciais interações entre as estatinas e alguns fármacos de uso rotineiro na prática clínica, efeitos adversos são relativamente raros tanto em nível hepático como muscular, embora sejam dose-dependentes, como mostrado nas Figuras 7 e 8.

Sumarizando, as estatinas apresentam muitas diferenças farmacocinéticas entre si. Os efeitos adversos são dose-dependentes e muitos fármacos podem modificar seu metabolismo, expondo o paciente a um maior risco. Tendo em vista a ampliação das indicações e as metas mais rigorosas torna-se importante um maior conhecimento das propriedades farmacocinéticas destes fármacos.

Do ponto de vista farmacodinâmico, as estatinas são bastante seletivas para sua atuação junto à enzima HMG-CoA redutase e vários dos efeitos pleiotrópicos destes fármacos parecem depender de uma menor ativação de algumas proteínas que interferem em vários e importantes vias de sinalização celular, relacionadas a genes que condicionam a síntese de citocinas inflamatórias, fatores de coagulação, ou relacionados a maior expressão de óxido nítrico. Assim, a redução de mevalonato determina menor ativação das proteínas Ras e Rho, promovendo efeitos anti-inflamatórios, melhor balanço da hemostasia e recuperação da vasorreatividade dependente do endotélio²¹. A figura 9 exemplifica estas ações em relação à hemostasia^22-24.

As ações imunomodulatórias na inflamação, a mobilização de células tronco, a diminuição da resistência à insulina, entre outras ações, tem ampliado consideravelmente as prescrições para estes fármacos, como no caso da insuficiência cardíaca²⁵, nos transplantes²⁶ ou na artrite reumatóide²⁷. Além disso, cresce o conceito de que praticamente todos os clássicos fatores de risco podem ter seu impacto na doença aterosclerótica atenuado pelo uso das estatinas, como tem sido mostrado em estudos de hipertensão arterial²⁸ ou diabetes²⁹, além de situações mais recentes como indivíduos HIV em uso de antiretrovirais³⁰ ou em portadores de osteoporose ^21,31. Sendo assim, torna-se fundamental à boa prática clínica, a incorporação destes novos conceitos.