abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, Brazilj3RCzrq9kwzGd83pXB4yPpj00008S0066-782X2005001900008S0066-782X(05)0850060810.1590/S0066-782X2005001900008Relato de CasoHiperplasia supra-renal congênita por deficiência de 11-ß-hidroxilaseTosatti JúniorRamiresSouzaHaroldo Silva deTosattiAlexandreAparecida de GoiâniaHospital São BernardoBrazilHospital Geral de Goiânia1220058564214240107200512112003This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
Este artigo tem o objetivo de relatar o diagnóstico e a evolução clínica de um paciente de 15 anos portador de uma disfunção congênita da esteroideogênese adrenal, que pode apresentar-se como hipertensão arterial de diagnóstico muitas vezes tardio (adolescência), virilização ou formas perdedoras de sal (nascimento e infância).
16012006
RELATO DE CASO
Hiperplasia supra-renal congênita por deficiência de 11-ß-hidroxilase
Ramires Tosatti Júnior; Haroldo Silva de Souza; Alexandre Tosatti
Hospital Geral de Goiânia e Hospital São Bernardo - Goiânia, GO – Aparecida de Goiânia, GO
Correspondência
RESUMO
Este artigo tem o objetivo de relatar o diagnóstico e a evolução clínica de um paciente de 15 anos portador de uma disfunção congênita da esteroideogênese adrenal, que pode apresentar-se como hipertensão arterial de diagnóstico muitas vezes tardio (adolescência), virilização ou formas perdedoras de sal (nascimento e infância).
Hiperplasia adrenal congênita, devido a inabilidade de síntese de cortisol, freqüentemente apresenta-se clinicamente por sinais de excesso androgênico (masculinização da genitália externa feminina). Alguns pacientes também desenvolvem sinais e sintomas decorrentes da deficiência de aldosterona como hiponatremia, hipercalemia e hipovolemia, levando, se não tratados, ao choque e morte após algumas semanas de vida. Entretanto, somente após a década de 50, foi reconhecido que uma pequena porcentagem desses pacientes desenvolvem hipertensão, sensível a terapia glicocorticóide. Esta subpopulação era acometida por um distúrbio metabólico distinto, a deficiência de 11-ß-hidroxilase; enquanto pacientes sem hipertensão apresentavam a bem conhecida deficiência de 21-hidroxilase.
RELATO DO CASO
Adolescente, quinze anos, masculino, pardo, deu entrada no setor de emergência (HUGO – Hospital de Urgências de Goiânia) com quadro súbito de cefaléia parietal intensa acompanhada de tonturas, ptose palpebral e desvio de rima labial, ambos à esquerda. Constatou-se pico hipertensivo (pressão arterial de 250x160 mmHg em membro superior direito, paciente em decúbito dorsal) e realizou-se tomografia computadorizada axial de crânio, evidenciando hemorragia intraparenquimatosa e periventricular à esquerda, sem efeito de massa nas estruturas adjacentes (fig. 1).
Após medicação sintomática, foi referenciado ao setor de terapia intensiva de um hospital de apoio (Hospital São Bernardo – Aparecida de Goiânia/GO). Na sua história pregressa, pai relatava desenvolvimento infantil normal até os três anos, quando passou a apresentar ginecomastia, pubarca e axilarca precoces, além de acne aos seis anos de idade.
Exame clínico de entrada: acianótico, eupnéico, corado, hidratado, afebril. Acne em tronco (fig. 2), porção proximal de membros e face (fig. 3). Na internação na unidade de terapia intensiva, apresentava-se com pressão arterial de 190x125 mmHg (sob proteção medicamentosa de nifedipina oral) e freqüência cardíaca de 77 batimentos por minuto. Tireóide impalpável. Ictus cordis desviado para esquerda, palpável no 7o espaço intercostal esquerdo, no nível da linha axilar anterior. Ritmo cardíaco regular, em dois tempos, com bulhas hiperfonéticas, sem sopros ou extra-sístoles. Aparelho respiratório sem alterações. Ausência de visceromegalias aparentes ou "sopros" em região abdominal. Membros inferiores sem edemas. Discreta disartria, ptose palpebral e desvio fixo de rima labial (ambos para esquerda). Tônus, força muscular, reflexos superficiais e profundos inalterados. Pupilas isocóricas e fotorreagentes. Altura: 1,85 m, Peso: 61,7 kg e IMC: 18,02. Envergadura: 1,83 m, Pé-Púbis: 94 cm. Estágio puberal: pêlos pubianos (estágio V de Tanner), genitália (estágio V de Tanner). Exames laboratoriais de entrada - Ht = 39,8%; Hm = 4,35tera/l; Hb = 14g/dl; VCM = 91fl, HCM = 32,18pg; CHCM = 35,18g/dl; RDW = 14%. Leuco: 6500 MI/ME/BA/SEG 0/0/1/62 BAS/EOS/ LINF/MON 0/5/26/6; U = 60; Cr = 1,3; Na+ = 136; K+ = 3,0; Ca++ = 10,6; Mg++ = 2,4; TGO = 31; TGP = 27; TP = 12,5s; AP = 100%; colesterol = 148; HDL = 38; LDL = 96; VLDL = 13,2. Exame de urina tipo I: cristais de ác. úrico +++; Clearance de creatinina (urina de 24h): 49 ml/min/1,73m2; Proteinúria de 24h: 442 mg. Eletrocardiograma: ritmo sinusal, sobrecarga ventricular esquerda e radiografia de tórax: cardiomegalia.
Evolução clínica - internado no setor de terapia intensiva por dez dias, recebendo nitroprussiato de sódio venoso pela maior parte do tempo, associado a anti-hipertensivos orais. Solicitado exames: ACTH: 498 (N < 60 pg/ml); 11-deoxicortisol: 41 (N: 0 a 0,8 ng/ml); androstenediona: 28 (N: 0,4 a 2 ng/ml); testosterona total: 789 (N: 241 a 827 ng/dl); testosterona livre: 22 (N: 0,3 a 21 pg/ml); 17-OH progesterona: 109 (N: 50 a 300 ng/dl); DHEA-S: 421 (N: 4 a 68 mg/dl); cortisol 8h: 3,5 (N: 4,3 a 25 mg/dl) fechando o diagnóstico de hiperplasia supra-renal congênita por deficiência de 11-b hidroxilase. Prescritos dois anti-hipertensivos orais (nifedipina e enalapril), dexametasona 0,5 mg oral/dia e fisioterapia motora além da dieta hipossódica.
Evoluiu com regressão total do quadro neurológico (sem seqüelas aparentes) e da acne, com manutenção razoável dos níveis pressóricos recebendo alta após quatorze dias do início do quadro.
DISCUSSÃO
Este caso clínico nos mostra lesões de órgãosalvo, tanto agudas (distúrbio vascular hemorrágico) como crônicas (insuficiência renal crônica classe III), decorrentes de níveis pressóricos elevados sugerindo, causa secundária.
Devemos lembrar de hipertensão arterial (HAS) secundária em: início < 30 ou > 50 anos; HAS grave ou resistente à terapêutica; tríade de feocromocitoma; massas ou sopros abdominais; assimetria de pulsos femorais; creatinina sérica elevada; fármacos; hipopotassemia espontânea (K+<3,0 mEq/l); EAS anormal (hematúria ou proteinúria); fácies (acromegalia, Cushing, hipertireoidismo)1.
Os sinais clínicos que sugeriam alterações hormonais como causa base de todo processo foram a presença de acne e pubarca em fase precoce, com ginecomastia denotando estímulo androgênico excessivo; associados a níveis pressóricos elevados e hipocalemia (sugestiva de excesso mineralocorticóide circulante).
Bioquímica da biossíntese esteróide adrenal - O cortisol é um hormônio sintetizado a partir do colesterol na zona fasciculada do córtex da adrenal. Esse processo requer cinco conversões enzimáticas (fig. 4). Na conversão de 11-deoxicortisol em cortisol há a participação de um subtipo da enzima 11b-hidroxilase, encontrada sob duas isoformas: CYP11B1 e CYP11B2. Essas isoenzimas são citocromos P450 mitocondriais localizados na face interna de suas membranas, sendo a isoenzima CYP11B1 responsável por esse mecanismo2.
Deficiência de 11-b-hidroxilase - Hiperplasia adrenal congênita por incapacidade de síntese de cortisol em geral se apresenta clinicamente com sinais de excesso androgênico, como masculinização da genitália externa feminina ou puberdade precoce no sexo masculino.
Os primeiros relatos da deficiência dessa isoenzima aconteceram na década de 19503,4. A deficiência de 11-b-hidroxilase constitui 5% a 8% das causas de hiperplasia adrenal congênita, com incidência de aproximadamente um caso a cada cem mil nascidos vivos5.
Existem certos defeitos incomuns na esteroideogênese que resultam na síntese exagerada de precursores enzimáticos adrenais, especialmente a 11-desoxicortisol, induzindo a hipertensão por mineralocorticóides. A redução da produção de glicocorticóides resulta em um ineficaz feedback negativo no hipotálamo e pituitária anterior, causando secreção excessiva de ACTH. Esse estimula excessivamente o córtex da supra-renal com superprodução de precursores proximais do cortisol. Tais precursores possuem atividade mineralocorticóide, levando a elevação de níveis pressóricos, entre outras anormalidades.
Diagnóstico laboratorial - O diagnóstico específico da deficiência de 11-b-hidroxilase pode ser feito através de níveis basais altos de deoxicorticosterona e/ou11-deoxicortisol séricos ou aumento da excreção de tetrahidrometabólitos desses compostos na urina de 24 horas. Tal diagnóstico deve ser suspeitado em pacientes com níveis séricos de ACTH elevados três vezes ou mais acima do percentil 95 previsto para a idade. Apesar de a maioria apresentar elevação de todos esses hormônios, uma pequena parcela pode apresentar elevação seletiva de apenas um deles.
Apresentação clínica - Hipertensão arterial: aproximadamente dois terços dos pacientes com diagnóstico de deficiência de 11-b-hidroxilase possuem hipertensão arterial6, geralmente apresentando-se nos primeiros anos de vida. Apesar de a elevação dos níveis pressóricos ser leve a moderada na maioria dos casos, hipertrofia ventricular esquerda e/ou retinopatia hipertensiva tem sido observadas em um terço dos pacientes, além de mortes por acidente cerebrovascular. Outros sinais de excesso mineralocorticóide, como hipocalemia ou fraqueza muscular, ocorrem em uma minoria de pacientes e não são correlacionados com os níveis pressóricos. A causa da hipertensão não é bem esclarecida. Talvez ocorra por excesso de deoxicorticosterona sérica5.
Perda de sal - Ainda que a hipertensão arterial seja o marco clássico da deficiência de 11-b-hidroxilase, ocasionalmente, durante a infância, alguns pacientes podem desenvolver sinais de deficiência mineralocorticóide, como hipocalemia, hiponatremia e hipovolemia. Em alguns casos, é explicado pela terapia glicocorticóide. Em outros, essa deficiência mineralocorticóide acontece antes do tratamento por mecanismos ainda não bem conhecidos, atribuídos à perda da sensibilidade periférica a esses metabólitos5.
Virilização - Recém-nascidos do sexo feminino portadores de deficiência de 11-b-hidroxilase já apresentam algum grau de virilização ao nascimento. Esse processo inicia-se a partir da sexta semana de gestação. Clitoromegalia pode ser severa ao ponto de dificultar distinção com pênis6-8. Meato uretral e abertura genital se deslocam anteriormente e podem fundir-se no sino urogenital. Pode haver fusão dos grandes lábios, em casos graves, indiferenciáveis da bolsa escrotal masculina.
Em contraste com a genitália externa, gônadas e estruturas internas (tubas ovarianas, útero e cérvice) derivados dos ductos de Müller estão preservados, pois a substância que normalmente causa a involução dessas estruturas nos homens (fator inibidor mülleriano) não é produzido pelo ovário fetal.
Outros sinais de excesso andrógeno incluem rápido crescimento somático na infância e fechamento precoce da epífise do esqueleto (baixa estatura). Tal fato não foi observado no paciente relatado em razão da alta estatura de seus pais. Pode haver amenorréia ou baixa espermatogênese por disfunção do eixo hipotalâmicopituitário-gonadal, além de hirsutismo e acne.
Tratamento - Terapia glicocorticóide: a administração glicocorticóide repõe déficit de cortisol e reduz a secreção de ACTH. Tal terapia deve ser avaliada pela observação da curva de crescimento, avanço da idade óssea, andrarca e mensuração de andrógenos precursores do cortisol como a 4-androstenediona. Hidrocortisona oral é a terapia de escolha na infância. Se já houver fechamento de epífises, o regime terapêutico pode ser mudado para prednisona ou dexametasona.
Terapia anti-hipertensiva - Espironolactona ou amlorida para corrigir hipocalemia e tratar hipertensão leve (não presentes neste caso). Se esses agentes não forem suficientes, ou na ausência desses, bloqueadores de canal de cálcio como nifedipina ou verapamil podem ser usados9.
O diagnóstico pré-natal pode ser realizado através da dosagem de 11-deoxicortisol no fluido amniótico10 e correção da genitália ambígua através de procedimento cirúrgico.
Correspondência:
Alexandre Tosatti
Al. dos Jatobás S/N - Qd. 19 - Lt.8
74351-018 Goiânia, GO
E-mail:
aletosatti@yahoo.com
Recebido em 12/11/03
Aceito em 01/07/05
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The objective of this article is to relate the diagnostic and clinical evolution of a 15 year old patient with a congenital adrenal steroidogenesis dysfunction that can present as hypertension diagnosed later in life (adolescence), virilization or salt wasting (birth and childhood).
CASE REPORT
Congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
Ramires Tosatti Júnior; Haroldo Silva de Souza; Alexandre Tosatti
Hospital Geral de Goiânia e Hospital São Bernardo - Goiânia, GO – Aparecida de Goiânia, GO - Brazil
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ABSTRACT
The objective of this article is to relate the diagnostic and clinical evolution of a 15 year old patient with a congenital adrenal steroidogenesis dysfunction that can present as hypertension diagnosed later in life (adolescence), virilization or salt wasting (birth and childhood).
Congenital Adrenal Hyperplasia, due to the inability to synthesize cortisol, frequently presents clinically by signs of androgen overproduction (masculinization of the female external genitalia). Some patients also develop signs and symptoms due to aldosterone deficiency such as hyponatremia, hyperkalemia and hypovolemia, that if left untreated lead to shock and death after a few weeks of life. However, it was only after the 1950's that it was recognized that a small percentage of these patients develop hypertension that responds to glucocorticoid therapy. This subpopulation were affected by a distinct metabolic disorder, the 11-ß hydroxylase deficiency; while patients without hypertension presented the well known deficiency of 21-hydroxylase.
CASE REPORT
A fifteen year old male mulatto adolescent was admitted to the Goiânia Urgent Care Hospital (GOUH) emergency ward due to a sudden severe parietal headache attack, vertigo, and ptosis of the eyelid and an asymmetrical smile both on the left side of the face. A hypertensive peak was recorded (blood pressure 250 over 160 mmHg in upper right limb with the patient supine). A computerized axial tomography (CAT scan) of the cranium was performed which showed intraparenchymal and left periventricular hemorrhaging but no surrounding mass effect was reported (fig. 1).
After the administration of symptomatic medication, he was transferred to the intensive care unit of the São Bernardo Hospital (Aparecida de Goiânia/GO). His past medical history given by his father described normal childhood development up to age three when he began to present gynecomasty, precocious puberty and early development of axillary hair as well as acne at age six.
Admission medical exam: acyanotic, eupneic, flushed, hydrated, no fever. Acne on the upper torso (fig. 2), near arms and face (fig. 3). When admitted to the intensive care unit, his blood pressure was 190 over 125 mmHg (controlled by oral nifedipine treatment) and a heart rate of 77 beats per minute. Thyroid impalpable. Heartbeat displaced to the left, palpable in the left 7th intercostal space, located near the axilla anterior wall. Normal heart rhythm, in two beats, with hyperresonant sounds, no murmurs or extra-systole. Respiratory system normal. No visceromegalies or bruits detected in the abdominal region. No edema in the lower limbs. Discrete dysarthria, ptosis of the eyelids and asymmetrical smile (both on the left side of the face). Normal muscle tone and strength. Superficial and deep tendon reflexes normal. Isochorich pupils, reacting to light. Height: 1.85 m Weight: 61.7 kg. BMI: 18.02. Arm span: 1.83 m. Crotch Height: 94 cm. Puberty Stage: pubic hair (Tanner Stage 5), genitalia (Tanner Stage 5).
Clinical progression: Admitted to the intensive care unit for ten days. Intravenous nitroprusside and oral hypertension medications were administered during most of the stay. The following tests were requested: ACTH: 498 (N < 60 pg/ml); 11-deoxycortisol: 41 (N: 0 to 0.8 ng/ml); Androstenedione: 28 (N: 0.4 to 2 ng/ml); Total testosterone: 789 (N: 241 to 827 ng/dl); Free testosterone: 22 (N: 0.3 to 21 pg/ml); 17-OH progesterone: 109 (N: 50 to 300 ng/dl); DHEA-S: 421 (N: 4 to 68 mg/dl); 8H Cortisol: 3.5 (N: 4.3 to 25 mg/dl).
The test results confirmed the diagnosis of congenital adrenal hyperplasia due to 11-b-hydroxylase deficiency. Two oral antihypertensive medications (nifedipine and enalapril) as well as a 0.5 mg daily oral dosage of dexamethasone, physiotherapy to improve motor skills and a low sodium diet were prescribed.
The patient responded to the treatment with a total recuperation of the neurological symptoms (without any apparent relapses), the acne healed and blood pressure levels were maintained within a reasonable range. The patient was discharged fourteen days after the initial episode.
DISCUSSION
This case demonstrated lesions of target organs, both acute (vascular hemorrhage disorder) and chronic (class III chronic renal insufficiency) due to elevated blood pressure levels indicating a secondary cause.
Hypertension should be treated as a secondary cause in the following situations1: Onset < 30 or > 50 years; Hypertension: severe or resistant to therapy; Pheochromocytoma triad; Abdominal masses or bruits; Asymmetric femoral pulses; Elevated creatine serum levels; Prescription drugs; Spontaneous hypokalemia (K+<3.0 mEq/l); Abnormal urine sediment elements (hematuria or proteinuria); Facies (acromegaly, Cushing , hyperthyroidism).
The clinical signs that suggested hormonal imbalance as the basis of the entire process were the early appearance of acne and precocious puberty as well as gynecomasty indicating an overproduction of androgen that is associated with high blood pressure and hypokalemia (indicating an excessive circulation of mineralocorticoids).
Biochemistry of adrenal steroid biosynthesis - Cortisol is a hormone that is synthesized from cholesterol in the zona fasciculata of the adrenal cortex. This process requires five enzyme conversions (fig. 4). During the conversion of 11-deoxycortisol to cortisol a subtype of the enzyme 11-b-hydroxylase is involved. This enzyme has two isoforms: CYP11B1 and CYP11B2. These isoenzymes are mitochondrial P450 cytochrome enzymes which are located on the inner face of the membrane and the isoenzyme CYP11B1 is responsible for this process2.
11-b-hydroxylase deficiency - Congenital adrenal hyperplasia is caused by a defect in the cortisol synthesis process. Generally speaking, patients with this deficiency present signs of androgen overproduction such as virilization of the external genitalia in females or early puberty in males.
The first cases of this isoenzyme deficiency were reported in the 1950's3,4. The 11-b-hydroxylase deficiency accounts for 5%-8% of the causes of congenital adrenal hyperplasia, with a prevalence of approximately one case in every one hundred thousand live births5.
There are certain uncommon defects in the steroido-genesis that results in an exaggerated synthesis of adrenal enzyme precursors, particularly 11-deoxycortisol, inducing hypertension caused by mineralocorticoids. The reduced production of glucocorticoids results in an ineffective negative feedback to the hypothalamus and anterior pituitary gland, leading to an increased secretion of ACTH. This overstimulates the adrenal cortex and produces an excess of proximal cortisol precursors. These precursors have mineralocorticoid activity leading to high blood pressure among other abnormalities.
Laboratory diagnosis - The specific diagnosis of 11-b-hydroxylase deficiency can be determined using the high basal levels of deoxycorticosterone and/or 11-deoxycortisol serums or by the increased excretion of the tetra-hydrometabolites found in these compounds during a 24-hour urine test. This diagnosis should be suspected in patients with ACTH serum levels that are three or more times higher than the 95th percentile predicted for the patient's age. Even though the majority present elevated levels of all of these hormones, a small portion could present a selective elevation of just one hormone.
Clinical presentation - Hypertension: Approximately two thirds of the patients diagnosed with 11-b-hydroxylase deficiency have hypertension6, which is generally detected during the first few years of life. Even though blood pressure is only slightly to moderately elevated in the majority of cases, left ventricular hypertrophy and/or hypertensive retinopathy has been detected in one third of the patients as well as death caused by stroke. Other signs of excessive mineralocorticoids such as hypokalemia or muscle weakness are seen in a minority of patients and are not correlated to blood pressure levels. The cause of hypertension is not clear. It could possibly be due to an excess of deoxycorticosterone serum5.
Salt loss- Even though hypertension is the classic sign of 11-b-hydroxylase deficiency, occasionally during childhood some patients can develop signs of mineralocorticoid deficiency such as hypokalemia, hyponatremia and hypovolemia. The explanation in some cases is glucocorticoid therapy. In other cases this mineralocorticoid deficiency appears before treatment due to mechanisms that are still in the discovery stages and are attributed to the loss of peripheral sensitivity to these metabolites5.
Virilization - New-born females with 11-b-hydroxylase deficiency present some degree of virilization at birth. This process starts from the sixth week of gestation. Clitoromegaly can be so severe that it may be mistaken for a penis6-8. The urinary meatus and genital opening are displaced to the front and can blend into the urogenital sinus. In extreme cases the labia may be fused presenting no differences from a masculine scrotum.
Unlike the external genitalia, gonads and internal structures (ovarian tubes, uterus and cervix) that are derivatives of the Mullerian ducts are preserved since the substance that normally causes the involution of these structures in men (mullerian inhibiting factor) is not produced by the fetal ovary.
Other signs of androgen overproduction include rapid somatic growth during childhood and early closing of the skeleton epiphysis (short stature). This was not noted in the related patient due to the tall stature of his parents. There could be amenorrhea or low spermatogenesis due to the dysfunction of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis as well as hirsutism and acne.
Treatment - Glucocorticoid therapy- Glucocorticoid administration restores the cortisol deficit and reduces the secretion of ACTH. This therapy should be evaluated by monitoring the growth curve, bone age advancement, adrenarche and measurements of cortisol androgen precursors such as 4-androstenedione. Oral hydrocortisone is the preferred therapy during childhood. If the epiphysis closing is complete, the therapeutic treatment could be changed to prednisone or dexamethasone.
Hypertension Therapy - Spironolactone or amiloride can be used to correct hypokalemia and treat slight hypertension (not present in this case). If these agents do not prove to be sufficient or they are not available calcium channel blockers such as nifedipine or verapamil can be used9.
A prenatal diagnosis can be made by injecting a dose of 11-deoxycortisol into the amniotic fluid10 . Ambiguous genitalia can be corrected with surgery.