OBJETIVO: Avaliar a função autonômica na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) através da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e correlacioná-la com dados ecocardiográficos. MÉTODOS: Foram estudados 2 grupos pareados por sexo, idade e freqüência cardíaca: A) 10 pacientes com CMH septal (70% não obstrutiva); B) 10 voluntários saudáveis. A VFC foi analisada durante quatro estágios sucessivos: repouso, respiração controlada, teste de inclinação e respiração controlada associada ao teste de inclinação. Compararam-se as médias das variáveis entre os grupos, intragrupos durante os estágios, e no grupo A, correlacionando com as medidas ecocardiográficas (septo interventricular e diâmetro atrial esquerdo). RESULTADOS: Não observamos diferença na VFC entre os grupos nos 3 primeiros estágios. No 4º estágio, constatamos que medidas de atividade vagal apresentaram valores maiores no grupo A [logaritmo da raiz média quadrática das diferenças entre intervalos RR (LogRMSSD) - 1,35±0,14 vs 1,17±0,16; p=0,019; logaritmo do componente alta freqüência (LogAF)-4,89±0,22 vs 4,62±0,26; p=0,032]. Durante os estágios, também verificamos que medidas vagais [proporção de pares de intervalos RR consecutivos cuja diferença > 50ms (pNN50) e LogAF] apresentaram menor redução durante o 3º estágio no grupo A, e o LogAF, um aumento no último estágio (p=0,027), indicando marcante atividade parassimpática neste grupo. A análise da VFC do grupo A não revelou diferença entre pacientes com maior hipertrofia ou diâmetro atrial. CONCLUSÃO: 1) ocorreu predomínio parassimpático durante estimulação autonômica nos pacientes com CMH; 2) não encontramos correlação entre VFC e as medidas ecocardiográficas analisadas.
Avaliação da função autonômica na cardiomiopatia hipertrófica
Universidade do Estado do Rio de Janeiro e Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro, RJ
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença genética onde se destaca a hipertrofia ventricular com função sistólica preservada e disfunção diastólica (com alteração do relaxamento e complacência ventricular), na ausência de condições associadas que possam produzir tal alteração. Tem curso clínico variável e é, usualmente, familiar, de expressão heterogênea, com transmissão autossômica dominante1,2. Há algum tempo se especula a possibilidade de que o desenvolvimento de hipertrofia miocárdica nessa doença possa estar relacionado a um aumento da atividade simpática3. Brush e cols., em 1989, demonstraram que a captação neuronal de norepinefrina encontrava-se diminuída em pacientes com CMH, reforçando a hipótese de que desordens no sistema nervoso simpático possam estar relacionadas a fenômenos encontrados nesta doença, especialmente a morte súbita4. Schafers e cols. constataram também a diminuição na densidade dos receptores beta nesta doença, além da redução na captação neuronal de norepinefrina5.
O estudo do sistema nervoso autônomo (SNA) vem ganhando força, nas últimas décadas, na tentativa de se estabelecer padrões de comportamento em várias doenças, que possam ser correlacionadas com eventos de morte súbita6-8. Particularmente nos pacientes diabéticos (que evoluem com disautonomia) e naqueles que sofreram infarto agudo do miocárdio, a constatação de alterações da função autonômica se correlacionam, significativamente, com o aumento da mortalidade9-13.
A análise da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) constitui método não invasivo simples na sua utilização, visando avaliar o equilíbrio entre a atividade simpática e vagal sobre o coração e, conseqüentemente, identificar fenômenos relacionados a distúrbios do SNA que possam contribuir para a gênese de arritmias14.
Alguns trabalhos analisaram a VFC na década passada, com resultados controversos. Nos que utilizaram o Holter de 24h para análise da VFC, encontrou-se predomínio da atividade simpática em detrimento da parassimpática, sendo estas alterações correlacionadas com a presença de sintomas, arritmia ventricular e obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo15-19.
Este argumento foi contestado por Fei e cols. ao estudarem grupo de 31 pacientes com CMH e 31 indivíduos normais, através da análise da VFC no Holter de 24h. Os pacientes com CMH apresentavam componente de baixa freqüência (BF) significativamente menor, assim como a razão baixa freqüência/alta freqüência (BF/AF), e componentes de alta freqüência (AF) maiores que os indivíduos do grupo controle, indicando uma redução da atividade simpática durante atividade diária normal20. Resultados semelhantes foram encontrados por Limbruno e cols., utilizando protocolos de estimulação autonômica de curta duração para análise da VFC, sendo que o comprometimento da atividade simpática foi maior nos indivíduos com CMH obstrutiva21,22.
Frente a estes resultados contraditórios, o presente trabalho tem por objetivo: 1) avaliar o comportamento da função autonômica em indivíduos com CMH septal assimétrica comparando com grupo controle mediante análise da VFC em repouso, com estímulo respiratório e teste de inclinação, e 2) correlacionar os achados obtidos com a análise da VFC com grau de hipertrofia septal e tamanho do átrio esquerdo (AE).
Foram avaliados, no período entre 09/2001 e 12/2002, 20 indivíduos divididos em dois grupos pareados por sexo, idade e freqüência cardíaca (FC): Grupo A – composto por 10 indivíduos com CMH septal assimétrica, e Grupo B – composto por 10 indivíduos normais.
Entre os indivíduos do grupo A, a idade variou de 27 a 55 (40,3 ± 9,8) anos e 90% eram do sexo masculino. Entre os indivíduos do grupo B, a idade variou de 26 a 45 (37,2 ± 6,4) anos, sendo que 80% do sexo masculino. Entre os pacientes do grupo A, 4 estavam em uso de propranolol e 1 de verapamil.
O diagnóstico de CMH septal assimétrica se baseou na evidência ecocardiográfica de hipertrofia septal assimétrica do ventrículo esquerdo (maior que 13mm), que não apresentava dilatação, em indivíduos sem causa identificável para hipertrofia1,2,23. Foram excluídos do grupo A os que tinham sido submetidos a miectomia septal ou a alcoolização de artéria septal, que estivessem em uso de amiodarona ou onde a retirada da medicação foi considerada inaceitável. Foram excluídos também os portadores de doença coronariana, hipertensão arterial, estenose aórtica ou qualquer outra doença que leve a hipertrofia miocárdica, ritmo não sinusal ou bloqueios atrioventriculares avançados, bem como aqueles com história de diabete melito e etilismo crônico.
Todos os indivíduos foram submetidos a exame clínico (anamnese e exame físico), eletrocardiograma de repouso de 12 derivações, ecocardiograma e exames laboratoriais (creatinina, colesterol total e frações, triglicerídeos, glicose e ácido úrico) em intervalo de tempo não superior a seis meses à avaliação autonômica cardíaca. A avaliação da função autonômica foi realizada em repouso e durante estimulação não-farmacológica, de acordo com protocolo descrito em seguida.
Para o ecocardiograma foram obtidos os cortes padronizados uni e bidimensionais, associados ao estudo de fluxos através do Doppler pulsátil, contínuo e colorido em aparelho Apogee CX 200 (ATL, EUA)24. Os exames foram realizados por um mesmo examinador (que não conhecia os resultados obtidos com o protocolo de avaliação da função autonômica), visando à determinação de medidas cavitárias, tipo de hipertrofia, análise da função sistólica e diastólica, presença de movimento anterior sistólico da valva mitral, grau de insuficiência mitral e gradiente de pressão na via de saída do ventrículo esquerdo. As medidas cavitárias foram obtidas segundo o protocolo da Associação Americana de Ecocardiografia, sendo utilizadas: diâmetro diastólico do VE (DDVE), diâmetro sistólico do VE (DSVE), espessura do septo interventricular (SIV), espessura de parede posterior (PP) e diâmetro do AE25.
A avaliação da função autonômica foi efetuada por método computadorizado de análise da VFC de registros de curta duração, empregando o sistema Predictor IIC (Corazonix, EUA). Para o registro da VFC, os sinais eletrocardiográficos foram captados à freqüência de amostragem de 1kHz, utilizando conversor A/D de 16bits, e analisados em tempo real na derivação MC5 após limpeza da pele com ligeira abrasão, utilizando algodão e álcool a 70%, sendo o eletrodo positivo colocado no 5º ou 6º espaço intercostal à linha hemiclavicular esquerda e o negativo na região infraclavicular direita. Do registro eletrocardiográfico contínuo, os intervalos RR ou a freqüência cardíaca (FC) instantânea (definida como o inverso do intervalo RR multiplicado por 60) foram calculados após a detecção dos complexos QRS normais consecutivos. A identificação de complexos normais fidedignos foi realizada pelo método de correlação cruzada com um "sinal modelo", obtido no início da captação por inspeção visual, permitindo rejeitar eficientemente extrassístoles ventriculares ou supraventriculares e artefatos durante realização do protocolo. Após análise automática, os intervalos RR foram reavaliados por método de edição manual por dois observadores.
Todos os indivíduos estavam em jejum de pelo menos 4 horas e solicitou-se a suspensão do uso de produtos derivados do tabaco por 2 horas antes da captação dos sinais para análise do VFC. Os indivíduos do grupo A, que vinham em uso de betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio, tiveram sua medicação suspensa por um período equivalente a 5 meias-vidas antes da realização do protocolo18,26. Os exames foram realizados no período de 13 às 17 horas em ambiente claro, silencioso, com temperatura mantida em torno de 27ºC.
Para a avaliação autonômica, os sinais eletrocardiográficos foram adquiridos após repouso de 5 minutos em posição supina para estabilização da atividade autonômica seguindo-se protocolo que consistiu em 4 estágios consecutivos descritos a seguir: a) Estágio I: registro da VFC em repouso, na posição supina a 0º, durante 5 minutos; b) Estágio II: registro da VFC sob respiração controlada (vide abaixo) em decúbito dorsal a 0º, durante 5 minutos; c) Estágio III: registro da VFC por 5 minutos com o indivíduo submetido à inclinação a 60º, obtida após 10 minutos do início da inclinação; d) Estágio IV: registro da VFC durante respiração controlada, com o indivíduo submetido à inclinação a 60º, durante 5 minutos.
A respiração controlada foi definida por ciclos respiratórios com duração de 5 segundos determinada pelo investigador com o auxílio do cronômetro e utilizando sinais visuais (elevação e descida da mão para marcação dos instantes de inspiração e expiração, respectivamente) e auditivos (ordem verbal). O controle do ciclo respiratório obedeceu à relação fisiológica dos intervalos inspiratórios e expiratórios, mantida em 2:3, sendo que a profundidade da expansão torácica se deu espontaneamente para melhor conforto do paciente. Os indivíduos eram treinados durante 30s antes do estágio II para início do registro.
Os sinais da VFC foram analisados nos domínios do tempo e da freqüência em todos os estágios (
Foi realizado teste de normalidade para cada variável em cada grupo e em cada um dos estágios, utilizando teste da assimetria padrão e da curtose padrão, sendo a hipótese nula de normalidade aceita quando os dois testes apresentassem valores entre -2 e +2. As variáveis onde a hipótese de normalidade foi rejeitada foram transformadas em seus logaritmos naturais e reavaliadas com o teste de normalidade.
As comparações das variáveis intergrupos e intraestágios, que apresentaram hipótese nula de normalidade aceita, foram realizadas utilizando o teste "t" de Student para comparação de média entre amostras com variâncias iguais e desiguais. Para comparar as variâncias foi utilizado teste da variável "f" de Sinedekor, sendo testada a hipótese nula de igualdade entre as variâncias. As variáveis, cuja hipótese nula de normalidade foi rejeitada mesmo após transformação logarítmica, eram comparadas utilizando teste de Mann-Whitney. Para comparar as variáveis intragrupos interestágios utilizamos teste "t" de Student emparelhado com hipótese nula da diferença entre os estágios sendo igual a zero. Significância estatística foi definida por um valor de p<0,05 para todos os testes.
Os cálculos foram efetuados utilizando o software
O protocolo de estudo foi submetido à comissão de Ética Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto -UERJ e aprovado para sua realização. Todos os indivíduos apresentaram consentimento livre e esclarecido por escrito para a participação no estudo.
Dos 20 indivíduos que participaram do estudo, 2 (1 em cada grupo) não conseguiram terminar o protocolo de avaliação autonômica, interrompendo no estágio III, em função de terem apresentado quadro de tonteira, que inviabilizou o término do exame. No entanto, os mesmos não foram excluídos do estudo, tendo seus dados servido para a análise da função autonômica nos 3 primeiros estágios. Dados clínicos e ecocardiográficos relevantes são mostrados na
Comparação da análise da VFC intergrupos em cada estágio - A
Quando comparamos os 2 grupos durante os estágios II e III (respiração controlada e teste de inclinação, respectivamente) observamos que também não existe diferença entre as medidas analisadas, seja no domínio do tempo ou no domínio da freqüência (
No entanto, quando analisamos o estágio IV (teste de inclinação associado à respiração controlada) observamos que parâmetros modulados pela atividade vagal (LogRMSSD e LogAF) apresentaram valores significativamente mais altos no grupo com CMH que no grupo controle, como apresentados na
Comportamento evolutivo das medidas de função autonômica durante o protocolo - Através da avaliação do comportamento dos grupos durante os estágios, observamos que em ambos os grupos o RRm apresentou tendência semelhante durante os estágios, revelando um aumento (ainda que não significativo) de sua média durante a respiração controlada quando comparamos o estágio II com o estágio I, redução significativa com o teste de inclinação (visto ao comparar o estágio III com o estágio I), revelando a forte influência da respiração controlada e da manobra de inclinação sobre as atividades vagal e simpática, respectivamente. (
Quando fizemos a avaliação das medidas que sofrem influência vagal (LogRMSSD, pNN50 e LogAF), constatamos algumas diferenças entre os grupos, já que durante o teste de inclinação encontramos queda significativa no pNN50 e no LogAF no grupo B. Já o grupo A não apresentou queda tão expressiva. O RMSSD diminuiu de forma importante e semelhante em ambos grupos. No último estágio, quando associamos a respiração controlada ao teste de inclinação, observamos um aumento importante do LogAF nos pacientes com CMH em relação ao estágio III, reforçando uma presença marcante da atividade parassimpática neste grupo de pacientes (
Os parâmetros que tanto sofrem influência simpática como parassimpática (LogDPNN e LogBF) não apresentaram alterações significativas entre os estágios em ambos os grupos, com exceção do LogBF na passagem do estágio I para o estágio II, onde ocorreu uma queda expressiva no grupo controle, o que era esperado (
Influência dos fármacos sobre a FC - Considerando os resultados obtidos nos itens anteriores, revelando uma predominância da atividade parassimpática no 4º estágio em pacientes com CMH, avaliamos a FC (expressa pelo RRm) em repouso no grupo A entre os pacientes que usavam drogas cronotrópicas negativas (betabloqueadores e antagonistas do cálcio) e os que não usavam, e não encontramos diferença significativa nos resultados obtidos (com droga = 925,8 ± 105,6 e sem droga = 975,6 ± 33,5; p=0,301).
VFC e medidas ecocardiográficas - Quando comparamos dentro do grupo de pacientes com CMH, aqueles com valores de SIV
Embora a VFC na CMH tenha sido motivo de estudo de vários trabalhos na última década, controvérsias ainda permanecem. Vale ressaltar que não encontramos na literatura, até o momento, nenhuma experiência com estes objetivos realizada no nosso País.
Neste trabalho observamos que: a) as análises da VFC, tanto no domínio do tempo como no domínio da freqüência, trouxeram informações similares com relação às influências autonômicas nos pacientes com CMH e indivíduos normais durante os períodos de repouso, respiração controlada e teste de inclinação; b) as medidas determinadas pela maior influência vagal foram mais elevadas nos pacientes com CMH no último estágio (onde se realizou a respiração controlada com o paciente inclinado a 60º); c) no decorrer dos estágios observou-se que as medidas de atividade vagal como o pNN50 e o LogAF tiveram queda menos acentuada no grupo da CMH com o teste de inclinação, sendo que, ao passar para o último estágio, o LogAF apresentou aumento significativo, apontando para uma tendência de maior atividade parassimpática neste grupo.
Ao contrário do que foi observado em vários estudos já citados, que analisaram a VFC através do Holter 24h16-19,30-32, não observamos comprometimento significativo da função autonômica nos pacientes com CMH. Em nosso trabalho, as diferenças mais notadas se limitaram ao ultimo estágio da avaliação autonômica, com predomínio da atividade parassimpática, enquanto que nas referências acima, este braço da resposta autonômica estava comprometido. No entanto, Fei e cols. já questionavam o aumento da atividade simpática em pacientes com CMH em seu estudo publicado em 1995, onde também utilizou a análise espectral através do Holter 24h20.
Vale ressaltar ainda que as medidas obtidas através do registro de 24h e suas interpretações, notadamente os componentes espectrais, possuem fidedignidade questionável, já que podem ocultar informações sobre a modulação autonômica dos intervalos RR7. A justificativa para este fato é simples, já que os mecanismos fisiológicos responsáveis pela modulação da FC não são estacionários durante as 24h.
Em função disso, optamos por utilizar um protocolo com registros de curta duração e, com isto, conseguirmos maior controle sobre os estímulos realizados em ambos os grupos, permitindo maior facilidade de interpretação, assim como fez Limbruno e cols. em seus trabalhos 21,22. Eles também não encontraram comprometimento da atividade parassimpática; ao contrário, constataram redução da atividade simpática durante o repouso e teste de inclinação na CMH do tipo obstrutivo. No entanto, naqueles pacientes com CMH não-obstrutiva, que constitui 70% dos nossos pacientes, Limbruno e cols. também não encontraram diferença significativa da análise espectral da VFC quando compararam com indivíduos normais, este fato também foi observado por Uemura e cols.17,22.
Estes achados estabelecem uma contradição com os estudos que abordaram a cinética das catecolaminas na CMH e que, por encontrarem redução da captação neuronal delas nas terminações nervosas, sugerem que esta doença se caracterizaria por aumento da atividade simpática em função da presença, por maior tempo, da norepinefrina na fenda sináptica3-5.
Nossa hipótese é a de que talvez a baixa disponibilidade da norepinefrina nas terminações simpáticas possa induzir ao contrário, isto é, a redução da atividade simpática, particularmente nos pacientes com maior grau de obstrução intraventricular.
Além disso, o fato dos pacientes com CMH apresentarem valores mais elevados de LogRMSSD, pNN50 e LogAF durante o estágio IV (caracterizado pela respiração controlada durante inclinação a 60º) merece atenção especial, já que nenhum trabalho daqueles mencionados testou este tipo de estímulo. Se acompanharmos a evolução destas medidas entre os estágios (
Em se tratando da forma de estimulação utilizada no estágio IV do nosso trabalho, poderíamos sugerir que a respiração controlada exacerbou ainda mais estes reflexos vagais, resultando em padrão de resposta autonômica que se diferenciou do grupo controle.
Vale lembrar que ao analisarmos o RRm na CMH, comparando quem usava e quem não usava drogas cronotrópicas negativas, não encontramos diferença que pudesse justificar a ação retardada destas drogas (ainda que suspensas por um período de pelo menos 5 meiasvidas) nos resultados encontrados.
Na amostra de pacientes com CMH que utilizamos, 80% eram sintomáticos, fato este que vai contra os resultados encontrado por Bonaduce18 e Counihan30, que observaram maior redução da VFC nestes pacientes, porém estes trabalhos, como já foi comentado, utilizaram o registro eletrocardiográfico de 24h em sua avaliação.
Considerando a correlação da VFC com medidas ecocardiográficas, ao analisarmos dentro do grupo de pacientes com CMH medidas como o AE e espessura do SIV, não constatamos que estes dados possam ser considerados variáveis independentes interferindo no comportamento da função autonômica. Neste campo do estudo, as opiniões também são controversas, com autores defendendo a importância destes dados na modulação autonômica22,26 e contra esta hipótese16. O fato é que mesmo aqueles que encontraram correlação destes dados (particularmente a espessura septal) com distúrbios da função autonômica não apresentaram uniformidade em seus resultados, sendo que Gilligan e cols. encontraram correlação com o comprometimento da atividade parassimpática enquanto que Limbruno e cols. observaram comprometimento da atividade simpática22,26.
Vale ainda ressaltar que as diferenças significativas encontradas nas variáveis, que avaliam a função autonômica, permitem identificar a existência de padrões de modulação autonômica característicos da CMH. Entretanto, devido ao pequeno número de elementos das amostras estudadas, estas conclusões devem ser validadas com aumento das amostras, a fim de reforçar o valor estatístico das diferenças encontradas.
Desta forma, concluímos que: 1) o estudo demonstrou que a função autonômica de pacientes com CMH avaliada por teste de estimulação não farmacológica não diferiu da observada em um grupo controle ajustado para idade, sexo e FC durante o repouso, respiração controlada e teste de inclinação; 2) observou-se aumento significativo da modulação parassimpática durante respiração controlada associada ao teste de inclinação nos pacientes com CMH; 3) não encontramos correlação entre alterações na VFC e as medidas de SIV e AE.
As diferenças estatisticamente significativas encontradas nas variáveis que avaliam a função autonômica permitem identificar a existência de padrões de modulação autonômica característicos da CMH. Entretanto, devido ao pequeno número de elementos das amostras estudadas, estas conclusões devem ser validadas com aumento das amostras, a fim de reforçar o valor estatístico das diferenças encontradas.
Correspondência: Marcelo Imbroinise Bittencourt Rua Dona Maria, 71/902-Bl. 1 20541-030 Rio de Janeiro, RJ E-mail:
Recebido em 13/01/04
Aceito em 21/01/05
OBJECTIVE: Assess the autonomic function in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) through heart rate variability (HRV) and to correlate it to echocardiographic data. METHODS: Two groups were studied, and compared for gender, age and HR:A) Ten (10) patients reporting septal HCM (70% non-obstructive); B) ten (10) healthy volunteers. HRV was analyzed along four successive stages: at rest, under controlled breathing, while bending, and controlled breathing associated to bending. Variables means were compared between groups and intra-groups in the different stages; in Group A, variables means were correlated to echocardiographic measurements (interventricular septum and left atrial diameter). RESULTS: No HRV difference was reported among groups in the first 3 stages. In the fourth stage vagal activity was shown to be higher in Group A [quadratic mean log between RR intervals (RMSSD) - 1.35±0.14 vs 1.17±0.16; p=0.019; high frequency component logarithm (LogHF)- 4.89±0.22 vs 4.62±0.26; p=0.032]. Along the stages, vagal measurements [rate of pairs of consecutive RR intervals whose difference is > 50ms (pNN50) and LogHF] also showed lower reduction in the third stage in Group A, while LogHF showed some increase in last stage (p=0.027), thus indicating marked parasympathetic activity in that group. Group A HRV analysis showed no difference among patients reporting larger hypertrophy or atrial diameter. CONCLUSION: 1) parasympathetic prevalence was shown during autonomic stimulation in HCM patients; 2) no correlation was found between HRV and echocardiographic measurements under analysis.
Assessing autonomic function in hypertrophic cardiomyopathy
Universidade do Estado do Rio de Janeiro e Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro, RJ - Brazil
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic disease where ventricular hypertrophy associated with preserved systolic function and diastolic dysfunction stand out (with changes in ventricular relaxation and compliance) under no associated conditions to produce such change. Clinical development of the condition is variable, usually family-related, heterogeneously expressed, with autosomic dominant transmission1,2. It has for some time been speculated that the development of myocardial hypertrophy in that condition might be related to some increase in sympathetic activity3. Brush and collaborators (1989) demonstrated that neuronal uptake of norepinephrine was reduced in HCM patients, thus emphasizing the assumption that sympathetic nervous system disorders might be related to phenomena found in that condition, particularly sudden death4. Schafers and collaborators also verified decrease in beta receptors density in that condition, in addition to reduction in norepinephrine neuronal uptake5.
The study of the autonomic nervous system (ANS) has been gaining strength in most recent decades as an attempt to set behavior patterns for the different diseases that may be correlated to sudden death events6-8. Particularly for diabetics (whose evolution is disautonomic), and for those who have had acute myocardial infarction (AMI), autonomic function changes are significantly correlated to increased mortality rate9-13.
Heart rate variability (HRV) analysis is a simple, invasive method, and aims at assessing the balance between sympatho-vagal activity on the heart; consequently, at identifying the phenomena related to ANS disorders that may contribute for the genesis of arrhythmias14.
Some works have analyzed HRV in the last decade, with conflicting results. Those using 24-hour Holter for HRV analysis found sympathetic prevailing over parasympathetic activity. Such changes were found to be correlated to the presence of symptoms, ventricular arrhythmia, and left ventricle outflow tract obstruction (LVO)15-19.
Such argument was contested by Fei and collaborators while studying a group of thirty-one (31) HCM patients and thirty-one (31) normal individuals through 24-hour HRV Holter analysis. HCM patients reported significantly lower low frequency (LF) component, and lower low frequency/high frequency ratio (LF/HF), and high frequency (HF) components that were higher as compared to control group individuals, thus indicating a reduction in sympathetic activity in their normal, day-today activities20. Similar results were found by Limbruno and collaborators while using autonomic short-term stimulating protocols for HRV analysis. Sympathetic activity compromising was found to be higher in individuals with obstructive HCM 21,22.
Against such conflicting results, the present paper has the purpose of: 1) assessing the behavior of the autonomic function in individuals with asymmetric septal HCM as compared to control group through HRV at rest, under respiratory stimulus, and bend tests, and 2) correlating findings to the analysis of septally hypertrophic HRV, and left atrium (LA) size.
In the period between 09/2001 and 12/2002, twenty (20) individuals were split into two groups paired by gender, age, and heart rate (HR): Group A – made up of ten (10) individuals with asymmetric, septal HCM; and Group B – made up of ten (10) normal individuals.
Among the individuals in Group A, age ranged from 27 to 55 years of age (40.3 ± 9.8), being 90% males. Among Group B individuals, age ranged from 26 to 45 years of age, (37.2 ± 6.4), being 80% males. Among Group A patients, four (4) were on propranolol and one (1) on verapamil.
Asymmetric septal HCM was diagnosed based on echocardiographic evidence of asymmetric septal hypertrophy of left ventricle (larger than 13mm), which did not present dilation, in individuals with no identifiable cause for hypertrophy1,2,23. Those who had been submitted to septal myectomy or to alcoholization of septal artery, those on amiodarone, or those for whom medication discontinuation was considered unacceptable were excluded from Group A. Also excluded were those reporting coronary heart disease, hypertension, aortic stenosis or any other condition that would lead to myocardial hypertrophy, nonsinosoidal rhythm, or advanced atrioventricular blockings, and those with a history of diabetes mellitus and chronic alcohol abuse.
All individuals were submitted to clinical examination (anamnesis and physical exam), 12-lead electrocardiogram at rest, echocardiogram, and laboratory exams (creatinine, total cholesterol and fractions, triglycerides, glucose and uric acid) at timepoints no longer than six months as of assessment of autonomic cardiac function. Assessment of autonomic function was carried out at rest and under non-pharmacological stimulus following protocol, as described below.
Standard, unidimensional and bidimensional representations were obtained for the echocardiogram, together with flow study through continuous, pulsed Apogee CX 200 (ATL, EUA)24 color Doppler. Exams were carried out by the same person (who was not aware of results obtained by protocol for the assessment of autonomic function), aiming at determining cavity measures, the type of hypertrophy, analysis of systolic and diastolic function, the presence of anterior systolic movement of the mitral valve, mitral failure level, and pressure gradient in left ventricle outflow. Cavity measures were obtained following the American Society of Echocardiography protocol in use: diastolic diameter of LV (DDLV), systolic diameter of LV (SDLV), interventricular septum thickness (IVST), posterior wall thickness (PWT) and LA diameter (LAD)25.
Assessment of autonomic function was carried out by computerized short term data collection for HRV analysis, through the use Predictor IIC (Corazonix, EUA) system. For HRV data, electrocardiographic signals were taken at 1kHz sampling rate, using a 16-Bit A/D converter, and real time analysis of MC5 lead (T wave abnormalities) after skin was cleaned with slight abrasion by using cotton wool at alcohol at 70%, with positive electrode placed on 5th or 6th intercostal space to left hemiclavicular line, and negative electrode in the left infraclavicular region. Based on continuous electrocardiographic records, RR intervals or instant heart rate (HR) (defined as RR interval inversion multiplied by 60) were calculated after normal consecutive QRS complexes were detected. The identification of trustworthy, normal complexes was carried out by cross-correlation method with a "model signal" obtained at early capturing through visual inspection, thus allowing efficient rejection of ventricular or supraventricular extrasystoles as well as artifacts during the course of protocol. After automatic analysis, RR intervals were reevaluated by two observers using a manually editing method.
All individuals had been fasting for at least 4 hours, and were asked not to consume any tobacco product for 2 hours prior to signal capturing for HRV analysis. Individuals in Group A - who had been on betablockers or calcium channel blockers – had their medication discontinued for a period equivalent to 5 half-lives before protocol was carried out18,26. Exams took place from 1:00 p.m. to 5:00 p.m. at a silent, clear setting, at approximately 27ºC temperature.
For the autonomic evaluation, electrocardiographic signals were obtained after 5-minute resting time in supine position for the stabilization of autonomic activity in compliance with four- consecutive-stage protocol requirement, as described below: a) Stage I: record of HRV at rest, in supine position at 0º during 5 minutes; b) Stage II: record of HRV under controlled breathing (see below) in dorsal decubitus at 0º during 5 minutes; c) Stage III: record of HRV for 5 minutes with individual submitted to bend tests at 60º, obtained after 10 minutes as of bending position; d) Stage IV: record of HRV under controlled breathing, with individual submitted to bending at 60º during 5 minutes.
Controlled breathing was defined as 5-second respiratory cycles monitored by investigator through the use of a chronometer and visual signs (hand raising and lowering for inspiration and expiration time points, respectively) and auditive signs (verbally). Respiratory cycle control followed physiologic ratio between inspiratory and expiratory intervals, kept at 2:3, with spontaneous thoracic expansion depth for patient's higher comfort. Individuals were trained for 30 seconds prior to Stage II before records were taken.
HRV signals were analyzed for time domain and frequency domain at all stages (
A normality test was carried out for each variable in each group and at each stage through standard asymmetry and standard curtosis test. Null normality hypothesis was accepteded when the two tests reported values between -2 and +2. Variables where normality hypothesis was rejected were turned into their natural logarithms and reevaluated by normality test.
Intergroups and intrastages comparisons for variables reporting null, accepted normality hypothesis were carried out through the use of Student's "t" test to compare mean values for samples with equal and unequal variances. For the purpose of comparison of variances, Sinedekor's "f" test was used, when the null hypothesis for equality among variances was tested. Variables whole null hypothesis for normality was rejected - even after logarithmic transformation – were compared through Mann-Whitney test. For intragroups, intrastage comparison of variables, paired "t" Student test was used with zero difference null hypothesis between the stages. Statistical significance was defined by p<0.05 for all tests.
Calculations were carried out using the software
Study Protocol was submitted to the Ethics Committee at Pedro Ernesto University Hospital at Rio de Janeiro Federal University -Hospital Universitário Pedro Ernesto – UERJ), where it was approved. All individuals presented a written informed consent to be enrolled in the study.
From the twenty (20) individuals enrolled in the study, two (2) – one (1) in each group – did not complete the protocol for autonomic evaluation. Patients' withdrawal at Stage III – as a result of a dizziness condition - did not allow exam completion. However, those patients were not excluded from the sudy. Their records were incorporated to the analysis for autonomic function in the 3 first stages. Relevant clinical and echocardiographic data are shown in
Comparison of intergroup HRV analysis at each stage -
When the 2 groups were compared for Stages I and II (under control breathing and bend test, respectively), no difference was reported for the measures under study – either in the time domain or in the frequency domain (
However, when analyzing Stage IV (bend test associated to controlled breathing) authors observed that parameters modulated by vagal activity (LogRMSSD and LogHF) reported values significantly higher in the HCM group as compared to control groups, as shown in
Progressive behavior of autonomic function measures during protocol - while analyzing group behavior in the two groups during stages - both groups reported similar tendency for RRm during stages, showing some increase (although not significant at that point) in mean values during controlled breathing when Stage II was compared to Stage I; significant reduction at tend test (reported when comparing Stage III to Stage I), thus revealing strong influence of controlled breathing and of bend maneuvre on vagal and sympathetic activities respectively (
While evaluating those measures under vagal influence (LogRMSSD, pNN50 and LogHF), some differences were reported between groups, since the bend test showed significant decrease in pNN50 and in LogHF in Group B. Group A, in its turn, did not report such significant decrease. RMSSD reported significant, similar decrease in both groups. In the last stage, when controlled breathing was associated to the bend test, significant increase in HCM patients' LogHF in regard to Stage III, thus reinforcing marked parasympathetic activity in this group of patients (
Parameters under both sympathetic and parasympathetic influence (LogDPNN and LogLF) did not report significant changes between stages in either group, except for LogLF in the transition from Stage I to Stage II, when excpected significant decrease was reported by the control group (
How drugs affect HR - Considering the results obtained in the previous sections in this paper showing the predominance of parasympathetic activity at 4th stage for HCM patients, the authors evaluated HR (RRm expressed) at rest in Group A for patients on negative chronotropic drugs (betabloquers and calcium antagonists), and those off drugs. No significant difference was found in results obtained (on drugs = 925.8 + 105.6, off drugs = 975.6 + 33.5; p=0.301).
HRV and echocardiographic measures - When comparing within the HCM group those patients reporting interventricular septum values (IVS) >2 and <2, no difference was found in the analysis of LogHF, LogLF and LogRMSSD at any of the 4 stages.
The same happened when the HCM group was split into 2 subgroups following LA size, and using 4.4cm as the cut point.
Although HRV in HCM has been the focus of a number of research papers in the last decade, controversies are still pending. It should be pointed out that literature has not reported – up to this point in time – any experiment pursuing the same objectives in this country.
In the present work authors have observed that: a) the HRV analysis – both in the time domain and in frequency domain – has brought similar information in regard to autonomic influences in patients with HCM and normal individuals while at rest, under controlled breathing, and during bend test; b) measures taken by higher vagal influence were higher in patients with HCM at the last stage (where controlled breathing took place with patient bent at 60º); c) along the two stages, measures of vagal activity – such as pNN50 and LogHF – reported less marked increase in the HCM group at bend test; when in transition to the last stage, LogHF showed significant increase, pointing towards a tendency to report higher parasympathetic activity in that group.
Contrarily to what was observed by a number of studies already cited that have analyzed HRV through the use of 24 hours Holter16-19,30-32, no significant compromising of the autonomic function was observed in HCM patients. In the present paper, the most observed differences were those in the last stage of autonomic evaluation, with parasympathetic activity predominating, while as previously referred to in this paper, that arm of the autonomic response was compromised. However, Fei and collaborators questioned the increase in sympathetic activity reported by patients with HCM in a study published in 1995, when spectral analysis through 24-hour Holter was also used20.
It should also be pointed out that the reliability of measures from the 24-hour recording and corresponding interpretation – particularly spectral components – are questionable, since they may hide information on the autonomic modulation of RR intervals7. The explanation is simple, since physiologic mechanisms responsible for HR modulation are not stationary in the 24-hour period.
Taking that inco account, the authors have chosen to use a protocol with short-term records, which allowed better control over stimuli in the two groups, which in its turn led to easer interpretation, as done by Limbruno and collaborators in their work21,22. They did not find any compromising in parasympathetic activity, either; quite the opposite, they confirmed sympathetic activity reduction at rest and at bend test in obstructive HCM. However, for those patients with non-obstructive HCM – 70% of our patients – Limbruno and collaborators have not found significant difference in HRV spectral analysis either while comparing with normal individuals. The same was observed by Uemura and collaborators17,22.
Such findings reflect a contradiction with studies that have addressed the kinetics of catecholamines in HCM. When detecting a reduction of neuronal uptake in nervous terminations, those studies suggest that the disease would be characterized by the increase in sympathetic activity due to the longer presence of norepinephrine in the synaptic gap3-5.
Our hypothesis is that low availability of norepinephrine in sympathetic terminations may induce the opposite, which means to say, to sympathetic activity reduction, particularly in patients with higher level of intraventricular obstruction.
Additionally, the fact that patients with HCM report higher values of LogRMSSD, pNN50 and LogHF at Stage IV (characterized by controlled breathing while at 60º bend) deserves special attention, since none of the research works mentioned earlier has tested that kind of stimulus. If one follows the evolution of those measures across the stages (Illustrations 1, 2 and 3), a tendency towards amortizing decrease for LogRMSSD and pNN50, and the return to higher levels as compared to previous LogHF stage both groups will be observed, thus reflecting increased parasympathetic activity triggered by controlled breathing, which is opposed to a factor that promotes sympathetic activity – the 60º bend position. However, such response can be seen to be more intense in the HCM groups, which suggests not only the preservation of parasympathetic modulation, but the possibility that exacerbated vagal reflexes may be triggered in response to the stimulus generated by the bend test, as suggested by Gilligan and collaborators in their research work to investigate syncope in HCM33.
In regard to the form of stimulation used in Stage IV in our work, it could be suggested that controlled breathing exacerbated vagal reflexes even more, thus resulting in a pattern of autonomic response that differed from the control group.
It should be reminded, at this point, that while analysing RRm in HCM, and comparing those on negative chronotropic drugs and those off those drugs, no difference was found to justify the delayed action of those drugs (even though withheld for a period of 5 half-lives at least) in findings.
From the sample of patients with HCM used for the study, 80% was symptomatic, which does not agree with findings by Bonaduce18 and Counihan30, who observed higher HRV reduction in those patients. But those works, as already discussed previously, were based on 24-hour electrocardiographic records.
Considering the correlation between HRV and echocardiographic measures such as LA and IVS thickness while analyzing HCM patients, such data were not seen to be independent variables to interfere in autonomic function behavior. Opinions are controversial in that area, too, with some authors in defense of the relevance of such for autonomic modulation22,26 and other opposing that assumption16. The fact is that even those who did find the correlation of such data (particularly septal thickness) with autonomic function disorders did not report uniform results. Gillian and collaborators found correlation in parasympathetic activity compromising while Limbruno and collaborators observed sympathetic activity compromising22,26.
It should also be pointed out that the significant differences found in the variables - that evaluate autonomic function - allow the identification of autonomic modulation patterns typical of HCM. However, due to the small number of samples under study, those conclusions must be validated by larger samples so as to reinforce statistical power for the differences found.
So, we have concluded that: 1) the study showed that autonomic function of patients with HCM evaluated by non-pharmacologic stimulation did not differ from that observed in a control group adjusted for age, gender, and HR at rest, under controlled breathing, and at bend test; 2) significant increase in parasympathetic modulation was observed during controlled breathing when associated to bed test in patients with HCM; 3) no correlation was found between changes in HRV and IVS and LA measures.
The statistically significant differences found in the variables that evaluate autonomic function allow the identification of autonomic modulation patterns typical of HCM. However, due to the small number of samples under study, those conclusions must be validated by larger samples so as to reinforce statistical power for the differences found.
Mailing Address: Marcelo Imbroinise Bittencourt Rua Dona Maria, 71/902-Bl. 1 20541-030 Rio de Janeiro, RJ - Brazil E-mail:
Received on 01/13/04
Accepted on 01/21/05