Visita à imunologia
IDepartamento de Bioquímica e Imunologia, ICB, UFMG
IICentro de Ensino e Pesquisa do Hospital Pró-Cardíaco - PROCEP - Belo Horizonte, MG - Rio de Janeiro, RJ
"Sem mais evasivas, Professor: o senhor é ou não é comunista?" - indagava o coronel a Haity Moussatché no IPM (Inquérito Policial Militar) de Manguinhos, em 1968. "Coronel, há perguntas às quais não se pode responder sim ou não. Por exemplo: O senhor ainda bate em sua mulher?" - foi a brilhante resposta. Esta lembrança do grande mestre ilustra que as perguntas estabelecem o que podem ser as respostas.
Porque se perguntamos: "Qual o estado atual da imunologia?", ou "Para onde a imunologia nos conduz?" ou
Algo diverso ocorre se não houvermos ainda decidido quais são as perguntas adequadas. Usualmente, o "estranhamento" em que a imunologia se baseia é aceito tacitamente, como se soubéssemos o que isso significa. Mas sabemos? Esse "estranhamento" é uma atividade decisória pela qual supomos que o corpo separa o que lhe pertence do que não lhe pertence uma atividade cognitiva. Nessa opção, nossas investigações estarão baseadas naquilo que entendemos como cognição. Termos-chave da imunologia, como reconhecimento específico, memória, tolerância, regulação, supressão, etc, estão todos baseados nesse entendimento. Dizer que a atividade imunológica é "defensiva" não nos ajuda a entender essa defesa que, além disso, não é um "mecanismo", mas sim um resultado, uma conseqüência possível da integração de vários mecanismos celulares e moleculares.
A imensa maioria dos animais, os invertebrados, não tem linfócitos, não possui os mecanismos somáticos de geração da diversidade de receptores de membrana criados e expressos na linfopoiese, nem o complexo gênico (MHC) que gera as moléculas onde se encaixam os peptídeos (produtos do MHC) aos quais se ligam os receptores dos linfócitos T (TCR) que são ativados. As relações dos invertebrados com germes, vírus e parasitas envolvem uma multiplicidade de outros mecanismos, muitos dos quais estão também presentes nos vertebrados. Influenciando a imunidade dependente de linfócitos, exibida nos vertebrados (imunidade adaptativa), e sendo por ela influenciados, os imunologistas descreveram esses processos comuns a vertebrados e invertebrados como parte de uma imunidade inata, herdada, estereotipada, menos flexível que a imunidade dependente de linfócitos7.
Também aqui, encarar toda essa variedade de processos como "defensiva", oculta o fato de que essa defesa não é um "mecanismo", mas sim um resultado possível da integração de vários mecanismos. Tanto em vertebrados como em invertebrados, como em plantas, os mecanismos da imunidade, ou seja, aqueles que participam de processos que resultam na "defesa" do organismo em suas relações com germes, vírus e parasitas, são mecanismos do viver, estão envolvidos em montar e manter o organismo, são parte de sua fisiologia. Não há mecanismos especiais "de defesa" que possam ser destacados da montagem e manutenção do organismo como um todo. Seja "inata" ou "adaptativa", o que chamamos imunidade é uma conseqüência do viver e sua compreensão depende do entendimento desse viver8.
A imunologia vive uma séria crise conceitual. Sua principal teoria, a Teoria da Seleção Clonal, criada nos anos 1950-60, sobreviveu a sucessivos ataques por meio de notáveis malabarismos. Recentemente, porém, ela foi gravemente atingida por três linhas de evidência que ela não consegue acomodar em seus postulados. Primeiro, a especificidade dos linfócitos T, a célula-mestre, na ativação e regulação da atividade imunológica, é profundamente degenerada9. Um único peptídeo acoplado ao MHC pode interagir milhares de TCR distintos, e cada TCR é capaz de ligar uma grande multiplicidade de peptídeos10. Segundo, há uma abundância de linfócitos auto-reativos ativados em organismos que permanecem sadios11. Terceiro, organismos adultos se tornam facilmente "tolerantes" a proteínas imunogênicas que contatam por vias mucosas12, fenômeno conhecido como tolerância oral.
Assim sendo, no nível celular / molecular, nada é tão específico como parecia; a "tolerância" a componentes do corpo ("tolerância natural") envolve uma intensa reatividade de linfócitos com esses componentes11; e a "tolerância" a proteínas externas12 requer organismos imunocompetentes13, e não neonatos imaturos, como previa a teoria.
Tornou-se difícil imaginar como o sistema imune protege o corpo, ou como o corpo adoece imunologicamente. O mecanismo proposto para as "doenças auto-imunes" se baseava no surgimento de clones auto-reativos. Mas esses clones estão presentes e ativados em organismos sadios; apenas não exibem a reatividade progressiva que é característica das respostas imunes secundárias, a chamada "memória" imunológica14. Estamos todos expostos a materiais alergênicos, mas apenas alguns de nós tornam-se alérgicos. Cada vez mais, entendemos que estamos embebidos em um meio repleto de germes, e que apenas excepcionalmente estes se tornam patogênicos. Apenas a mucosa oral abriga seiscentas espécies de bactérias15.
Podemos optar por ver da maneira usual e pensar, por exemplo, que o problema das doenças auto-imunes agora se resume em encontrar os mecanismos que ativam células dendríticas e conferem aos clones auto-reativos uma reatividade progressiva que os torna patogênicos16. Ou podemos abandonar a perspectiva "cognitiva" usual e buscar outra maneira de ver. Mas, para isso, temos que criar outras perguntas e abandonar as expectativas anteriores. E isso não é fácil. Vejamos.
A maneira de ver prevalente na imunologia tem duas características fundamentais. Conceitualmente, a atividade imunológica tem um aspecto cognitivo velado que, embora não esteja no centro das atenções, governa todo o entendimento, gera todas as perguntas e determina os critérios de validação das respostas obtidas. A mudança dessa situação requer um entendimento claro do que aceitamos como cognição e se essa é uma opção adequada para descrever os fenômenos imunológicos.
Experimentalmente, a imunologia é dominada por um modelo estímulo-resposta (estimulo imunogênico à resposta imune específica), hoje camuflado pelo interesse na "regulação" dessas respostas - que, entretanto, só consegue ser vista como uma "resposta regulatória". A mudança dessa situação requer a substituição do modelo estímulo-resposta e a opção por outra maneira de ver a atividade imunológica.
No centro do modelo estímulo-resposta está uma "caixa preta" (
O esforço dos imunologistas pretende iluminar o interior da caixa-preta, mas o que é necessário é eliminar a caixa-preta, desenvolver uma outra maneira de ver.
No modo de ver usual, a atividade imunológica surge quando linfócitos "estranham" (reconhecem) a invasão do corpo por materiais (imunogênicos) que não lhe pertencem. Em conseqüência desse caráter "cognitivo" (reconhecedor) atribuído ao sistema imune, são freqüentes as analogias traçadas entre o sistema imune e o sistema nervoso, o sistema cognitivo por excelência17. Essa analogia, no entanto, pode conduzir a equívocos, se não atentarmos para o que entendemos por cognição.
De acordo com o neurobiólogo / filósofo chileno Humberto Maturana, podemos descrever os seres vivos em dois domínios distintos: no domínio de sua dinâmica de constituição, e no domínio de suas relações com o meio. Quando observamos uma determinada ação e dizemos que ela é cognitiva, (por exemplo, um animal que nos parece reconhecer algo) estamos qualificando tais ações do organismo. Estas ações surgem em um meio, no qual o organismo opera como uma totalidade18,19. É nesse meio, nesse segundo domínio, que vemos o organismo se relacionar com entidades de diferentes tipos. Como parte do organismo, o sistema nervoso opera em um domínio diferente daquele em que vemos o organismo agir. Em sua dinâmica interna, o sistema nervoso opera como uma rede fechada de relações cambiantes de atividade entre seus elementos componentes, principalmente neurônios. Não interage diretamente com os tipos de entidades com as quais o organismo interage. O sistema nervoso atua sobre o organismo e, de forma recíproca, o organismo atua sobre o sistema nervoso, em uma dança de atividades que perdura enquanto perdura o organismo.
Usualmente, o sistema nervoso e, também, o sistema imune, são vistos como sistemas abertos às interações com elementos do meio onde o organismo opera. O sistema nervoso está ligado a receptores sensíveis a estímulos (óticos, acústicos, olfativos, etc) partidos do meio. Mas, na maneira de ver proposta por Maturana, esses receptores pertencem ao organismo e não, propriamente, ao sistema nervoso; fazem parte das superfícies sensoriais através das quais o sistema nervoso interage com o organismo18,19. Nos foto-receptores da retina há, inclusive, uma sugestão morfológica, um estreitamento, que parece dividir a célula em duas partes: uma tipicamente neuronal, que pertence ao sistema nervoso e outra, tipicamente sensorial, que pertence ao organismo.
Nessa maneira de ver, o sistema nervoso não é um sistema cognitivo. A cognição não reside no sistema nervoso, e a mente, aquilo que identificamos como "mental", não está na cabeça: surge na conduta, nas ações do organismo em relação com elementos do meio20. E ao aplicar essa maneira de ver ao sistema imune, surge uma visão muito diferente da atividade imunológica.
Os receptores expressos nos linfócitos (BCR e TCR, respectivamente em linfócitos B e T) constituem uma grande coleção de moléculas geradas somaticamente
Assim, embora sem dispor de uma topologia, de um mapa mais ou menos permanente, de conexões intercelulares, como a exibida por neurônios no sistema nervoso, os linfócitos também se organizam em uma malha, ou rede de organização invariante25. Esse caráter robusto da rede de interações linfocitárias pode ser acessado por medidas da reatividade "global" das imunoglobulinas circulantes, principalmente das IgM, conseguidas através de técnicas modificadas de
Nossa posição privilegiada de observadores permite-nos ver, ao mesmo tempo, a dinâmica estrutural do organismo e as interações do organismo como um todo em seu meio. Assim, podemos ver que certas modificações estruturais se dão simultaneamente ou logo após certas interações com o meio e concluir, equivocadamente, que a mudança estrutural do organismo foi causada (determinada, especificada, guiada) pela interação com o meio. Isso é o que Maturana chama de "falácia das interações instrutivas"18,19.
No caso do sistema nervoso, podemos nos equivocar ao registrar uma correlação entre a atividade neuronal e a conduta do organismo em seu meio, como se a atividade do sistema nervoso fosse determinada (especificada, guiada) pelas interações com o meio. Na realidade, a atividade do sistema nervoso é estruturalmente determinada (especificada, guiada) e depende da dinâmica estrutural em curso no sistema nervoso, a cada instante. As interações com o meio podem apenas desencadear mudanças determinadas (especificadas, guiadas) pela estrutura do sistema nervoso naquele instante18,19, 27, 28,29.
Similarmente, no caso do sistema imune, podemos nos equivocar ao registrar uma correlação entre a atividade linfocitária (a expansão de certos clones e a inibição de outros) e o contato do organismo com materiais (antígenos) absorvidos de seu meio, como se a atividade do sistema imune fosse determinada (especificada, guiada) pelas interações com materiais antigênicos. No entanto, as interações com materiais antigênicos podem apenas desencadear mudanças determinadas (especificadas, guiadas) pela estrutura do sistema imune naquele instante14,28,29.
Isso não significa que não se possa, como é usual, registrar e quantificar, através de imunoensaios, a ativação linfocitária e sua participação naquilo que entendemos como "respostas imunes específicas" ou sua "regulação". Modificações na dinâmica linfocitária estão ocorrendo todo o tempo, inclusive em seqüência ao contato do organismo com materiais antigênicos; mas, na forma usual de ver a atividade imunológica, esta é exclusivamente "específica", ou seja, diz respeito apenas aos linfócitos capazes de interagir diretamente com materiais imunogênicos; o restante da atividade é considerada subsidiária, ou regulatória. Outros imunologistas argumentam que a especificidade imunológica é degenerada, frouxa, ampla 9; que os mesmos padrões de atividade imunológica surgem em animais privados de exposições antigênicas 23 e se regeneram quando o sistema é desestruturado, por exemplo, por irradiação letal 25; que há muitos linfócitos que reagem com outros linfócitos e com componentes do organismo 11; enfim, que há uma constância na atividade imunológica que não existiria, se a atividade do sistema imune fosse movida por contatos antigênicos.
Tudo depende, afinal, da maneira de ver que adotarmos. Se virmos o sistema imune como um sistema cognitivo, funcional e defensivo, adaptado para a detecção e eliminação de materiais estranhos ao corpo, investigaremos os mecanismos genéticos/celulares/moleculares responsáveis por essas funções. Nesse processo, atribuiremos ao sistema imune a possibilidade de interagir com elementos do meio em que o organismo vive (antígenos) e, nessas interações, estabelecer uma dinâmica regulada de "respostas imunes" que serve ao organismo em situações anormais, mas não tem conexões importantes com sua fisiologia.
Por outro lado, se descrevermos o sistema imune como uma parte da dinâmica de composição do organismo, que está em contínua interação recíproca com o restante do organismo, investigaremos os mecanismos genéticos / celulares / moleculares responsáveis pela integração do sistema imune na fisiologia do organismo.
Na primeira maneira de ver, os objetivos fundamentais são o entendimento do mecanismo de desencadeamento e regulação das "respostas imunes específicas" e sua "regulação", que inclui o que hoje se descreve como "tolerância natural", ou seja, a ausência de respostas imunes a componentes do próprio corpo em condições saudáveis. Alcançados esses objetivos, teríamos uma explicação das atividades "cognitivas" do sistema imune, a fonte do "reconhecimento" de materiais estranhos e da "memória" imunológica, assim como da ausência de auto-agressões.
Na segunda maneira de ver, os objetivos fundamentais da imunologia são: a) a descrição da organização do sistema imune, ou seja, do conjunto de relações entre componentes que o sistema mantém invariante; e, b) a descrição dos limites (interfaces e interseções) entre o sistema imune e o organismo.
Alcançados esses objetivos, teríamos a possibilidade de explicar a atividade imunológica e sua participação na fisiologia do organismo, ou seja, a dinâmica de interações recíprocas entre o sistema imune e o organismo do qual ele é parte.
A geração da diversidade linfocitária foi concebida como um processo aleatório, pois isso parecia necessário para gerar uma coleção tão vasta de receptores que fosse capaz de reagir com qualquer antígeno encontrado pelo organismo, nas eventualidades de seu viver. E, realmente, a genética molecular comprovou que há etapas aleatórias na montagem das regiões variáveis das imunoglobulinas e dos receptores de célula T30,31 e isso parecia comprovar a ausência de uma ordem mais abrangente na atividade linfocitária. No entanto, há restrições importantes na diversidade linfocitária.
A primeira restrição à idéia de uma versatilidade ilimitada surgiu nos anos 1960-70, ficando conhecida como o "controle genético da reatividade imune" e levou à caracterização dos genes Ir (Imune-resposta) ligada ao MHC32. A segunda restrição, nessa mesma época, mostrou que as interações dos linfócitos T eram "restritas" a células com o mesmo MHC 33. Essa "restrição pelo MHC" constitui um mistério que perdurou por cerca de 15 anos e só foi solucionado com o entendimento do "processamento" e "apresentação" de peptídeos, em meados dos anos 198034,35.
Surgiu então o entendimento de que a reatividade imunológica individual está ancorada na constituição genética, através de três complexos gênicos: o MHC (Major Histocompatibility Complex), cujos produtos "apresentam" os peptídeos processados; e dois conjuntos gênicos, em cromossomos distintos, que codificam as cadeias dos receptores clonais de linfócitos B (BCR, as imunoglobulinas) e os TCR. Esses receptores, porém, são montados,
As etapas iniciais da organização do sistema imune se dão em presença de imunoglobulinas maternas, que influenciam significativamente como essa organização se dá22. Além disso, em seu viver, cada ser vivo atravessa diversas contingências e seria esperado que cada organismo, a cada etapa de sua vida, exibisse uma coleção diferente de linfócitos, pois linfócitos estão entre as células com um alto índice de reposição25. Seria também esperado que o espectro de reatividades específicas em cada organismo dependesse de suas experiências passadas.
Por tudo isso, seria extremamente improvável encontrar padrões, perfis repetidos de reatividade linfocitária em organismos distintos, mesmo que eles tivessem a mesma composição genética, como entre animais de uma mesma linhagem isogênica. Assim, o encontro de padrões estáveis na reatividade de imunoglobulinas normais ("anticorpos naturais") em diversas espécies animais, inclusive em humanos, longe de ser uma curiosidade desconexa, constitui uma forte razão para mudarmos toda a nossa maneira de ver a atividade imunológica.
Tradicionalmente, os testes imunológicos estão dirigidos para detectar e quantificar reações específicas, e muitos esforços foram feitos para trabalhar com reagentes altamente purificados. Além disso, a maioria dos experimentos investiga o que se passa com animais imunizados, em condições bem definidas. Por tudo isso, experimentos que medem a reação do soro total de animais normais, não imunizados, com misturas complexas de muitos antígenos, pareceriam fora de propósito.
Essa foi, no entanto, a idéia desenvolvida com sucesso pelo matemático / imunologista Alberto Nóbrega1 e cols., que desenvolveram uma forma modificada de immunoblot e um software sofisticado para analisar seus resultados 25,36,37. Nesse método, uma solução contendo muitas proteínas, como um extrato de músculo, ou fígado, ou de uma cultura bacteriana, é inicialmente separada por eletroforese (PAGE) e, então, exposta ao soro. Imunoglobulinas presentes no soro reagem, em diferentes graus, com diferentes antígenos, e a intensidade dessa reação é revelada por anticorpos secundários (anti-IgM, ou anti-IgG) marcados com enzimas. A revelação mostra uma floresta de picos de reatividade, que o sofisticado software desenvolvido por Nóbrega e colaboradores permite analisar e comparar quantitativamente a resultados obtidos com outros soros.
Com esse método, foi possível mostrar que imunoglobulinas naturais humanas exibem padrões de reatividade com misturas protéicas complexas que permanecem espantosamente estáveis durante, no mínimo, 25 anos, em humanos adultos26. Camundongos estabelecem cedo, na ontogênese, seus padrões de formação de IgM, e os mantêm estáveis, mesmo quando criados em condições "isentas de antígenos"23; linhagens isogênicas distintas têm perfis distintos de reatividade e essas diferenças dependem dos complexos gênicos importantes na determinação da reatividade imunológica37. Cavalos mantêm estáveis os perfis de reatividade das IgM e grande parte dos perfis das IgG, mesmo durante os regimes brutais de hiperimunização usados na produção de anti-soros terapêuticos, como o soro anti-tetânico38.
A existência desses padrões estáveis de reatividade contradiz a idéia de um sistema imune movido por uma atividade "reconhecedora" de materiais estranhos, montado ao acaso, e variando de acordo com as contingências dos encontros com materiais antigênicos. Essa idéia é menos surpreendente, quando imaginamos o sistema imune como uma rede complexa interconectada, na qual os linfócitos interagem entre si e com múltiplos componentes do organismo, e isso lhe confere uma robustez dinâmica, reveladora de que, apesar da intensa substituição de elementos, sua organização permanece invariante. É também útil considerar que o sistema imune está cotidianamente exposto a uma grande quantidade de proteínas estranhas, através da alimentação e do contato com a microbiota autóctone. A substituição das proteínas da dieta por uma fórmula rica em aminoácidos tem sérias conseqüências sobre a estrutura histológica do tecido linfóide associado ao intestino, do timo e de linfonodos periféricos, além de afetar drasticamente a produção de IgA secretória, de IgG e IgA do soro, mas não a produção de IgM 39. As proteínas dos alimentos estão direta ou indiretamente envolvidas na produção de grande parte das imunoglobulinas circulantes e das que são secretadas nas mucosas.
Estudos com animais germ-free (isentos de germes) mostram que também a microbiota autóctone contribui significativamente nessa reatividade imunológica normal40. O que é importante ressaltar é que, embora estejamos expostos diariamente a essas mesmas proteínas da dieta e da flora, o sistema imune normal não manifesta uma reatividade progressiva, exibe padrões claramente estáveis, não desencadeia "respostas imunes secundárias" e conserva estáveis os níveis de imunoglobulinas reativos com as proteínas da dieta e da flora41.
Uma análise global das imunoglobulinas do plasma permite a visão de apenas um lado da imensa complexidade celular/molecular do sistema imune. Mas, mesmo dentro dessa limitação, essa análise permite conjecturas sobre toda uma outra maneira de ver a atividade imunológica.
É impossível contar a história de eventos ao acaso. Variações só fazem sentido contra um fundo de constância. A caracterização de padrões estáveis, na atividade imunológica, constitui um primeiro passo importante na definição de uma organização para o sistema imune. Esse primeiro passo mostra um sistema ancorado em genes importantes na atividade imunológica (MHC e genes que codificam receptores clonais, BCR e TCR); indivíduos distintos que compartilham esses genes, compartilham também perfis de reatividade, principalmente das IgM, com misturas complexas de antígenos; com misturas diferentes de antígenos, mudam os perfis, mas indivíduos geneticamente idênticos compartilham os mesmos perfis37.
Desde tenra idade, os mesmos perfis de reatividade das IgM são mantidos durante o viver sadio, a despeito da contínua reposição de componentes que ocorre no sistema imune normal22. Quando o sistema imune é destruído por níveis letais de irradiação, e o animal é resgatado da morte por transfusões de fígado fetal ou medula óssea singênica, em alguns meses, os mesmos padrões de reatividade são restabelecidos 25. Isso significa que os referenciais que orientam a organização do sistema imune são internos ao organismo.
Finalmente, como discutido a seguir, durante desvios patológicos graves, como doenças auto-imunes ou formas severas de parasitoses, tanto humanas quanto experimentais, ocorrem desvios nos padrões de reatividade das IgG que são característicos do estado patológico. Por exemplo, formas severas de malária humana42, de esquistossomose ou leishmaniose experimental murina43, mostram modificações características nos perfis de reatividade das imunoglobulinas. Isso sugere que em organismos distintos, formas patológicas específicas de doenças auto-imunes ou parasitoses envolvam os mesmos referenciais de mudança.
A imunologia nasceu do estudo de doenças infecciosas, associada à Teoria dos Germes, de Pasteur, na proposta de que elas são causadas por germes específicos. Ao mesmo tempo, Pasteur propôs também a imunização preventiva, com formas "atenuadas" dos agentes infecciosos específicos ("vacinação"). O conjunto dessas duas propostas revolucionou a medicina experimental e gerou um enorme entusiasmo na busca de "agentes específicos" de doenças que, praticamente, fundou a investigação "biomédica" que, por sua vez, revolucionou a medicina44.
Caracterizar esses "agentes específicos", mostrar que eles eram capazes de promover um simulacro da doença em animais de laboratório tornou-se mais importante que entender a própria natureza da doença, ou seja, entender o que acontece no "adoecer". Hoje, conhecemos uma grande variedade de agentes (ou agências) patogênicos (as), mas entendemos muito menos sobre o que se passa no "adoecer", sobre a dinâmica celular / molecular de cada maneira de "adoecer" do organismo.
Atualmente, como há um século, o organismo é visto como exposto a um ambiente repleto de germes que o ameaçam, e a atividade imunológica é vista como seu principal mecanismo de defesa anti-infecciosa, capaz de reconhecer, de forma específica, uma variedade praticamente ilimitada de agentes de doença. Ao mesmo tempo, isso impediu o estudo de uma "fisiologia imunológica", no sentido de operações imunológicas "normais", como se a atividade imunológica só fosse evocada em condições anormais, quando o organismo é invadido por materiais estranhos.
Mas a penetração de materiais "estranhos" no organismo não é um evento "anormal": as proteínas estranhas que mais freqüentemente penetram o corpo derivam da alimentação normal e da microbiota autóctone, não-patogênica. A dieta humana contém milhares de proteínas diferentes e elas penetram a circulação durante a alimentação, em quantidades que são imunologicamente relevantes 39. Quanto à microbiota autóctone, apenas na mucosa oral humana, há cerca de 600 espécies bacterianas, mas apenas uma meia dúzia delas se envolve, eventualmente, em atividades patogênicas 45. Enfim, embora haja claras evidências de que proteínas da dieta e da flora autóctone atuam sobre o sistema imune, esses contatos não geram respostas imunes cada vez mais intensas, como o conceito de "memória" imunológica sugere.
Para acomodar esses efeitos "especiais" de antígenos que não promovem respostas imunes como imaginávamos, os imunologistas criaram uma "imunologia das mucosas" e hoje, membros de uma
No início do século XX, compreendeu-se que a atividade imunológica pode, em si mesma, ser lesiva ao corpo. Clemens von Pirquet criou o termo "alergia" para designar essa forma lesiva de operar do organismo (allos + ergon = outro + operar), a doença como desvio da reatividade fisiológica 46; essa idéia foi fundamental para a patologia médica da primeira metade do século XX44 . Meio século depois, surgiu o conceito de doenças "auto-imunes"47, que não foram entendidas como uma forma de "alergia". Mas ambas essas visões predominantes, de "alergia" e "auto-imunidade", são vistas como imperfeições dos mecanismos de imunidade: um estranhamento exagerado de materiais inócuos (hipersensibilidade), ou desvios no alvo da imunidade, levando ao "estranhamento" do próprio corpo.
Essa maneira de ver não explica a existência de "portadores sãos" de germes e vírus potencialmente patogênicos; nem porque não somos todos alérgicos; nem porque, usualmente, não nos auto-agredimos, já que todos dispomos de abundantes linfócitos auto-reativos11. Por outro lado, em uma visão sistêmica, a patogênese pode surgir pelo desentrosamento de uma parcela do sistema imune, que adquira uma autonomia espúria; uma patogênese por incompletude. Vejamos.
Jenner havia proposto a vacinação contra a varíola, na Inglaterra, 80 anos antes; e Pasteur generalizou a idéia de imunização preventiva com germes atenuados. Entretanto, como vimos, a "defesa imunológica" não é um mecanismo, mas sim um resultado possível do entrosamento de muitos mecanismos envolvidos no viver.
A síndrome de Omenn é uma grave anomalia congênita humana, caracterizada como um desarranjo na expressão de linfócitos T, células de Langherans, eosinófilos e uma síntese elevada de IgE. Geralmente, o timo e os linfonodos estão esvaziados de linfócitos. As lesões na pele e na medula óssea lembram a doença do transplante-contra-hospedeiro (
A produção dos receptores clonais dos linfócitos T (TCR) e B (BCR) requer rearranjos de segmentos gênicos. Esses rearranjos são iniciados por duas proteínas expressas exclusivamente em linfócitos, denominadas Rag-1 e Rag-2 (de Recombinase Activating Gene). Mutações que invalidem a função de qualquer dessas duas proteínas anulam o início da recombinação V(D)J, resultando em uma síndrome de imunodeficiência severa, conhecida como SCID (Severe Combined Immuno-Deficiency), na qual linfócitos T ou B adultos não se formam. Na síndrome de Omenn, há mutações em Rag-1 ou em Rag-2, que não anulam totalmente a linfopoiese. Como resultado, surgem alguns poucos clones de linfócitos T, que são ativados e formam uma coleção oligoclonal. De uma forma ainda obscura, essa oligoclonalidade é importante na patogênese da síndrome de Omenn48,49.
Tais formas de oligoclonalidade, isto é, grupos de linfócitos indevidamente expandidos em relação ao sistema, têm sido experimentalmente caracterizadas em diversos cenários clínicos e experimentais. Um dos mais interessantes está nas doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso sistêmico50, a aterosclerose51, esclerose sistêmica, entre outras.
Na arena experimental, há inúmeros exemplos de "patogênese por uma incompletude" do sistema imune. Quando animais imunodeficientes, como mutantes atímicos (sem timo) e em vários tipos de animais
A IgE é o isotipo de imunoglobulinas menos abundante no plasma e sua elevação é tradicionalmente associada a processos alérgicos3 . Mas uma produção elevada de IgE acompanha também outros estados patológicos, que dificilmente poderiam ser classificados como "alérgicos", tais como: intoxicação por metais pesados55, doenças auto-imunes, síndromes de imunodeficiência congênita56 e reações transplante-contra-hospedeiro57. Também característica da infecção por helmintos, a produção de IgE nem sempre pode ser atribuída a respostas "alérgicas" a antígenos dos parasitas58.
Em muitos desses estados patológicos, a síntese aumentada de IgE pode estar associada a uma oligoclonalidade e há um exemplo experimental recente que torna essa associação evidente de forma extrema. Camundongos sem linfócitos (Rag-KO) receberam apenas um clone de linfócitos T e um clone de linfócitos B. Uma única imunização desses animais, com um conjugado das duas proteínas reconhecidas por esses clones, resultou na síntese de IgE em níveis centenas de vezes acima do nível normal (30-200 µg/ml). Essa produção exagerada de IgE era evitada pela infusão de linfócitos T CD4+ de animais normais (policlonais). Isso sugere que, em indivíduos normais, a produção de IgE é contida pela atividade policlonal de células T CD4+54.
Esse mesmo grupo de pesquisadores havia demonstrado que a atividade policlonal de células T CD4+ normais, mas não células T monoclonais (anti-OVA), pode evitar a encefalomielite que emerge "espontaneamente" em camundongos "monoclonais" contendo exclusivamente células T reativas com a proteína básica da mielina (MBP) e que essa emergência pode ser inibida por células T normais59.
O "paradigma" do "estranhamento", que governa o pensamento tradicional na Imunologia, propõe o reconhecimento específico de antígenos por linfócitos. Como um princípio explicativo, o "estranhamento" tende a ocultar o problema que afirma explicar. A Teoria de Seleção Clonal, como, aliás, seu nome indica, é uma teoria sobre clones linfocitários, e sua ativação. Ela não explica o sistema imune e sua organização. Do ponto de vista tradicional (clonal), a atividade imunológica só pode pecar por excesso, insuficiência ou desvio do desempenho clonal. A Teoria não considera importante a variedade (diversidade, clonalidade) dos linfócitos envolvidos em um dado evento, nem considera que essa pode ser a variável que representa a diferença entre uma operação fisiológica e a patologia, porque, na realidade, na Teoria não se refere à fisiologia do sistema.
O sistema imune se organiza epigeneticamente pelo entrosamento de produtos de conjuntos de genes-V (dos BCR e TCR) e de produtos do MHC47. Cedo, na ontogênese, se estabelece uma organização dinamicamente estável e fechada sobre si mesma que, sob a influência de imunoglobulinas maternas 22, se completa e daí em diante se mantém inalterada, através do viver saudável, como demonstrado pela presença, no plasma, de padrões robustos de imunoglobulinas naturais26.
Esses padrões de atividade se alteram em doenças auto-imunes e em formas graves de parasitoses crônicas, tanto em humanos42 quanto em modelos animais43. Em uma grande variedade de estados patológicos, há evidências de ativação oligoclonal, os linfócitos T, similares às observadas no povoamento de organismos imunodeficientes com uma variedade sub-ótima de linfócitos T e na síndrome de Omenn, uma imunodeficiência congênita grave de seres humanos48,49. Uma oligoclonalidade T CD4+ freqüentemente se associa a uma síntese elevada de IgE.
Propomos, portanto, uma generalização: que a imunopatologia de doenças infecciosas, alérgicas e auto-imunes freqüentemente envolvem uma incompletude que se expressa através da expansão oligoclonal de linfócitos T. Em alguns casos, essa expansão pode derivar da ação de superantígenos, ou seja, de moléculas que atuam preferencialmente sobre certas famílias de linfócitos T, por trajetos não-fisiológicos de ativação. Mais importante, porém, seria caracterizar situações nas quais a expansão resultasse de desvios da própria dinâmica fisiológica do sistema imune. Exemplos importantes nessa direção poderiam ser a tendência à oligoclonalidade que acompanha o envelhecimento, a reatividade a alguns tipos de vírus, como o citomegalovírus (CMV), ou uma combinação desses fatores59.
A imunologia atual é parte importante do conhecimento biomédico e, como tal, incorpora suas vantagens e desvantagens. As vantagens derivam do enorme poder de análise e intervenção que possibilita o isolamento e a modificação intencional de genes e proteínas. É possível, por exemplo, gerar em animais anticorpos monoclonais com uma especificidade definida e depois "humanizá-los", ou seja, transformá-los em moléculas que organismos humanos produziriam59. Todo esse imenso poder tecnológico esbarra em nossa incapacidade de conceber sistemas complexos e de entender processos não-lineares60.
A grande lacuna em nosso conhecimento, porém, é a falta de uma visão do organismo. Em um pequeno curso que orientamos recentemente, profissionais de acupuntura e homeopatia buscavam um paralelo entre a imunologia e suas maneiras particulares de ver. Foram desencantados ao ouvir que isso seria impossível, já que eles partem de uma visão do organismo, seja ela correta ou não, enquanto que a imunologia não dispõe de uma visão desse tipo. Na visão imunológica, na melhor das hipóteses, o organismo é apenas o meio indefinido onde o sistema imune opera; na pior, é apenas um vaso (um veículo) que contém uma coleção desconjuntada de clones linfocitários. Não só nos falta uma visão do organismo sadio, como nos falta, também, uma maneira geral de abordar sua patologia, o adoecer. A idéia "portador-são" foi omitida da Teoria dos Germes que, ampliada em "Teoria das Causas", se ressente também de conhecimentos elementares para explicar por que, tantas vezes, frente a situações nas quais deveríamos adoecer, permanecemos sadios. O que nos falta nessas situações é a visão do organismo; faltam os termos com que formularíamos perguntas que queremos ver respondidas. Se não temos ainda sequer meios de perguntar o que queremos saber, busquemos os breves relances que nos permitem antever caminhos pelos quais passaremos.
Um dos avanços recentes da imunoterapia foi o uso endovenoso de altas doses de imunoglobulinas (Ig) preparadas a partir do soro de milhares de doadores saudáveis, abreviado como IVIg61. Como se seguisse uma tradição indesejada, o uso de IVIg foi desenvolvido empiricamente, e não sabemos de que deriva sua eficácia, às vezes espetacularmente presente, outras vezes apenas paliativa, às vezes ausente. Nossa ignorância reflete a falta de entendimento sobre o organismo, mas é bem provável que as IVIg atuem através das regiões variáveis, pela modificação da conectividade idiotípica. A proposta recente de utilizar uma população de imunoglobulinas isoladas em colunas de anticorpos específicos, ou seja, isolar do
Analogamente, Achiron e colaboradores mostraram a segurança e eficácia da vacinação com células T para o tratamento de uma forma de esclerose múltipla humana não-respondedora aos tratamentos disponíveis63. A vacinação T consiste na identificação de grupos de linfócitos T, cuja reatividade se encontra expandida (oligoclonais) e na vacinação com estas células inteiras atenuadas ou fragmentos (CDR3) dos TCR das mesmas, sintetizados por biologia molecular. A vacinação gera respostas anti-idiotípicas com efeitos terapêuticos (
Em uma fronteira mais básica, destacamos a caracterização de perfis robustos de reatividade linfocitária. Em grande parte, esses resultados ainda se limitam aos linfócitos B, ou seja, à reatividade das IgM ou IgG circulantes, mas já se esboçam diversos métodos de análise da reatividade de linfócitos T com coleções de peptídeos65.
Há vários aspectos relevantes nesses achados. O primeiro é a clara demonstração de que cedo, na ontogênese de cada organismo e sob a influência de fatores maternos, formam-se redes robustas, com uma conectividade estável, de forma que o organismo exibe um perfil regular e previsível de reatividade com misturas antigênicas complexas, contra as quais não foi "imunizado"21. Por si só, a estabilidade desses perfis de reatividade mostra que o sistema imune não é um conjunto desconectado de linfócitos. Em segundo lugar, há nítidas evidências de que determinados estados patológicos (doenças auto-imunes, parasitoses crônicas), em indivíduos diferentes, seguem padrões similares de modificações. Isso sugere algo importantíssimo: que os estados patológicos seguem uma dinâmica estrutural definida, que se reflete em mudanças não aleatórias nos padrões de reatividade linfocitária. Haveria, portanto, uma identidade característica em diversos estados patológicos. O immunoblot semi-quantitativo desenvolvido por Nóbrega e colaboradores36 e os chips de antígeno criados por Cohen e cols.66 são ferramentas úteis no estudo destes padrões de reatividade linfocitária, talvez reflexo dos Eigen-states ("auto-estados") do sistema imune, como antevisto por Jerne em sua Teoria da Rede Idiotípica, há trinta anos67.
Esses desenvolvimentos são coerentes com o conceito original de "alergia" sugerido por Clemens von Pirquet46, como um operar alternativo no qual os mecanismos fisiológicos se tornam patogênicos. Segundo Parnes, esse conceito esteve nos bastidores do desenvolvimento da patologia médica durante toda a primeira metade do século XX. Esse conceito diminui a importância dada à discriminação
Em um seminário no Instituto Wellcome para história da medicina em Londres, Robin Coombs, criador do teste homônimo para investigação de anemia hemolítica, sugeriu que o termo "auto-alergia" seria mais coerente que a idéia de "auto-imunidade"68 que, entretanto, já foi consagrado pelo uso.
O impacto mais imediato de uma imunologia "centrada no organismo" é uma aproximação com doenças antes não associadas ao sistema imune. As doenças cardiovasculares, principal causa de morte no Brasil e no mundo, entram de forma significativa nessa história. Mecanismos imunológicos estão claramente envolvidos na aterosclerose que é o principal processo gerador das doenças cardíacas. Isso abre possibilidades promissoras de diagnóstico, prognóstico e terapêuticas69. O estudo dos perfis de reatividade linfocitária citados acima é uma ferramenta promissora para o que os cardiologistas chamam de estratificação de risco cardiovascular, ou seja, identificar em que estágio se encontra a doença aterosclerótica e, talvez, sugerir intervenções, como a IVIg idiotípica, para evitar o desfecho mais temido: o infarto agudo do miocárdio. Iniciamos o estudo dos padrões de reatividade linfocitária com o Imunoblot semiquantitativo em doenças cardiovasculares e observamos claras modificações sugestivas de oligoclonalidade em situações como as miocardites e miocardiopatia dilatada idiopática70. Deste modo, abrimos possibilidades para um diagnóstico que hoje depende de biópsia endomiocárdica e seus altos riscos, e amplia a própria compreensão fisiopatológica da doença.
Experimentos mais recentes de nosso grupo sugerem que, mesmo processos agudos, tidos como não imunológicos, como o infarto do miocárdio, são capazes de modificar os padrões de reatividade linfocitária em camundongos (no prelo). Outros grupos descreveram elevação de títulos de auto-anticorpos no infarto agudo do miocárdio, como a anti-miosina cardíaca71, anti-beta 2 Glicoproteína I72; esses dados têm, inclusive, implicações prognósticas e sugerem o interesse de intervir imunologicamente nesse processo.
Certamente, é assustadora a antevisão de uma tarefa monumental como a de reformular a maneira de ver toda a imunologia. Mas essa emoção é preferível à protelação indefinida da necessidade de encará-la. Só nos resta confiar em que seremos bem sucedidos no redirecionamento de nosso arsenal tecnológico.
1. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med 2000; 343(2): 108-17.
2. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med 2000; 343(1): 37-49.
3. Kay AB. Allergy and allergic diseases. Second of two parts. N Engl J Med 2001. 344(2): 109-13.
4. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001; 344(1): 30-7.
5. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001; 345(5): 340-50.
6. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344(9): 655-64.
7. Rinkevich B. Invertebrates versus vertebrates innate immunity: In the light of evolution. Scand J Immunol 1999; 50(5): 456-60.
8. Rinkevich B. Primitive immune systems: are your ways my ways? Immunol Rev 2004; 198: 25-35.
9. Cohen IR, Hershberg U, Solomon S. Antigen-receptor degeneracy and immunological paradigms. Mol Immunol 2004; 40(14-15): 993-6.
10. Ignatowicz L, Kappler J, Marrack P. The repertoire of T cells shaped by a single MhC/peptide ligand. Cell 1996; 84: 521-9.
11. Coutinho AM, Kazatchkine D, Avrameas S. Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol 1995; 7: 812-18.
12. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance: mechanisms and therapeutic applications. Adv Immunol 1999; 73: 153-264.
13. Vaz NM, Faria AMC, Verdolin BA, Carvalho CR. Immaturity, ageing and oral tolerance. Scand J Immunol 1997; 46: 225-9.
14. Vaz NM, Faria AMC, Verdolin BA, Silva Neto AF, Menezes JS, Carvalho CR. The conservative physiology of the immune system. Braz J Med Biol Res 2003; 36; 13-22.
15. Curtis MA. Summary: Microbiological perspective. Mol Immunol 2003; 40: 477-9.
16. Legge KL, Gregg RK, Maldonado-Lopez R, Li L, Caprio JC, Moser M et al. On the role of dendritic cells in peripheral T cell tolerance and modulation of autoimmunity. J Exp Med 2002; 196(2): 217-27.
17. Cohen IR. The cognitive paradigm and the immunological homunculus. Immunol Today 1992; 13(12): 490-4.
18. Maturana HR, Varela F. Autopoiesis and Cognition: the Realization of the Living. Amsterdam: Reidel, 1980.
19. Maturana HR, Varela FJ. The Tree of Knowledge. Biological Basis of Human Understanding. Boston: New Science Library, 1987.
20. Maturana HR. The mind is not in the head. J Social Biol Struct 1985; 8: 308-311.
21. Mouthon L, Lacroix-Desmazes S, Nobrega A, Barreau C, Coutinho A, Kazatchkine MD. The self-reactive antibody repertoire of normal human serum IgM is acquired in early childhood and remains conserved throughout life. Scand J Immunol 1996; 44(3): 243-51.
22. Lemke H, Coutinho A, Lange H. Lamarckian inheritance by somatically acquired maternal IgG phenotypes. Trends Immunol 2004; 25(4): 180-6.
23. Haury M, Sundblad A, Grandien A, Barreau C, Coutinho A, Nobrega A. The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact. Eur J Immunol 1997; 27(6): 1557-63.
24. Freitas A, Chen J. Forum in Immunology. Introduction: regulation of lymphocyte homeostasis. Microbes and Infection 2002; 4: 529-30.
25. Nóbrega AB, Stransky N, Nicolas, Coutinho A. Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities. J Immunol 2002; 169 (6): 2971-8.
26. Mouthon L,Nobrega A, Nicolas N, Kaveri SV, Barreau C, Coutinho A, Kazatchkine MD. Invariance and restriction toward a limited set of self-antigenscharacterize neonatal IgM antibody repertoires and prevail in autoreactive repertoires of healthy adults. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92(9): 3839-43.
27. Maturana H, Mpodozis J, Letelier JC. Brain, language and the origin of human mental functions. Biol Res 1995; 28: 15-26.
28. Vaz NM. The cellular and molecular correlates of immunological phenomena. Contrasting two explanatory pathways. Braz J Med Biol Res 1996; 26: 545-53.
29. Vaz NM. Immunology: elementary concepts and misconceptions. In: Biomat III (Anais do III Simpósio Brasileiro de Biologia Matemática e Computacional), Ed. Rio de Janeiro: Rubem Mondaini. November 22-26/2003: FioCruz/Cope-UFRJ, 2004.
30. Hozumi N, Tonegawa S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc Natl Acad Sci U S A 1976; 73(10): 3628-32.
31. Tonegawa S. Somatic generation of immune diversity. Nobel lecture in physiology or medicine 1987. In Vitro Cell Dev Biol 1988; 24(4): 253-65.
32. Benacerraf B, Daussett J, Snell GD. The Nobel Lectures in Immunology. The Nobel Prize for Physiology or Medicine, 1980 awarded to Baruj Benacerraf, Jean Daussett & George D. Snell. Scand J Immunol 1992; 35: 373-98.
33. Benacerraf B. Antigen processing and presentation. The biologic role of MHC molecules in determinant selection. J Immunol 1988; 141(Suppl 7): S17-20.
34. Lanzavecchia A. Antigen specific interaction between T and B cells. Nature 1985; 314: 537-9.
35. Ada G. Twenty years into the saga of MHC-restriction. Immunol Cell Biol 1994; 72: 447-54.
36. Nóbrega A, Haury M, Grandien A, Malanchere E, Sundblad A, Coutinho A. Global analysis of antibody repertoires. II. Evidence for specificity, self-selection and the immunological "homunculus" of antibodies in normal serum. Eur J Immunol 1993; 23(11): 2851-9.
37. Vasconcellos R, Nobrega A, Haury M, Viale AC, Coutinho A. Genetic control of natural antibody repertoires: I. IgH, MHC and TCR beta loci. Eur J Immunol 1998; 28(3): 1104-15.
38. Silva Neto AF, Vaz, NM. Natural IgG and IgM antibodies reactivity in the horse . In: XXV Meeting Braz. Soc. Immunology, 2000, Florianópolis, SC. Proc XXV Meeting Braz. Soc. Immunology (II07), 2000. p. 296.
39. Menezes JS, Mucida DS, Cara DC et al. Stimulation by food proteins plays critical role in the maturation of the immune system. Int Immunol 2003; 15: 447-55.
40. Hooijkaas H, Bos N, Benner R, Pleasants JR, Wostmann BS. Isotype distribution and specificity repertoire of 'spontaneously' occurring ('background') immunoglobulin-secreting cells in germfree mice fed chemically defined ultrafiltered 'antigen-free' diet. Prog Clin Biol Res 1985; 181: 355-8.
41. Verdolin BA, Ficker SM, Faria AMC, Vaz NM, Carvalho CR. Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact with the antigen independently of oral tolerance induction. Braz. J Biol Med Res 2001; 34: 211-19.
42 Fesel C, Goulart LF, Silva Neto A et al. Increased polyclonal immunoglobulin reactivity toward human and bacterial proteins is associated with clinical protection in human Plasmodium infection. Malaria Journal 2005; 4: 5-13.
43. Vaz NM, Fesel CA, Nobrega AF, Silva Neto AF, Secor WE, Colley DG. Severity of schistosomiasis mansoni in male CBA mice is related to IgG profiles reacting with mouse liver extracts in Panama-blots. In Proc XVI Reunião Annual da Federação de Sociedades de Biologia Experimental (FESBE). Caxambu MG, 2001: 136 (124.003).
44. Parnes O. Trouble from within: allergy, autoimmunity, and pathology in the first half of the twentieth century. Studies in History and Philosophy of Science Part C: Biological and Biomedical Sciences 2003; 34(3): 425-454(30).
45. Curtis MA. Summary: microbiological perspective. Mol Immunol 2003; 40(7): 477-9.
46. Pirquet CV, Schick B. Ueberempfindlichkeit und beschleunigte Reaktion. Muenchener medizinische Wochenschrift, 1906; 53: 66-89.
47. Burnet MCF. Concepts of autoimmune disease and their implications for therapy. Persp Biol Med 1967; 141: 141-51.
48. Villa A, Santagata S, Bozzi F, Giliani S, Frattini A, Imberti L et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell 1998; 93(5): 885-96.
49. Villa A, Sobacchi C, Notarangelo LD, Bozzi F, Abinun M, Abrahamsen TG et al. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations. Blood 2001; 97(1): 81-8.
50. Ferreira C, Mouthon L, Nobrega A, Haury M, Kazatchkine MD, Ferreira E et al. Instability of natural antibody repertoires in systemic lupus erythematosus patients, revealed by multiparametric analysis of serum antibody reactivities. Scand J Immunol 1997; 45(3): 331-41.
51. Caligiuri G, Stahl D, Kaveri S, Irinopoulos T, Savoie F, Mandet C et al. Autoreactive antibody repertoire is perturbed in atherosclerotic patients. Lab Invest 2003; 83(7): 939-47.
52. Hirokawa M, Matsutani T, Horiuchi T et al. Miura Extensive clonal expansion of T lymphocytes causes contracted diversity of complementarity-determining region 3 and skewed T cell receptor repertoires after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001: 27: 607-614.
53. Surh CD, Sprent J. Homeostatic T cell proliferation: how far can T cells be activated to self-ligands? J Exp Med, 2000. 192: F9-F14.
54. de Lafaille MA, Muriglan SM, Sunshine JY et al. Hyper IgE response in mice with monoclonal populations of B and T lymphocytes. J Exp Med 2001; 194: 1349-59.
55. Sapin CF, Hirsch JP, Delaporte H, Bazin, Druet P. Polyclonal IgE increase after HgCl2 injections in BN and LEW rats: a genetic analysis. Immunogenetics 1984; 20: 227-36.
56. Erlewyn-Lajeunesse M D. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 133.
57. Claman HN, Spiegelberg HL. Immunoglobulin dysregulation in murine graft-vs-host disease: a hyper-IgE syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1990; 56: 46-53.
58. Faulkner H, Turner J, Kamgno J, Pion SD, Boussinesq M, Bradley JE. Age- and infection intensity-dependent cytokine and antibody production in human trichuriasis: the importance of IgE. J Infect Dis 2002; 185: 665-72.
59. Kipriyanov SM, Le Gall F. Generation and production of engineered antibodies. Mol Biotechnol 2004; 26(1): 39-60.
60. Ottino JM. Engineering complex systems. Nature 2004; 427(6973): 399.
61. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2001; 345: 747-55.
62. Shoenfeld Y, Rauova L, Gilburd B, Kvapil F, Goldberg I, Kopolovic J et al . Efficacy of IVIG affinity-purified anti-double-stranded DNA anti-idiotypic antibodies in the treatment of an experimental murine model of systemic lupus erythematosus. Int Immunol 2002; 14(11): 1303-11.
63. Achiron A, Lavie G, Kishner I, Stern Y, Sarova-Pinhas I, Ben-Aharon T et al. T cell vaccination in multiple sclerosis relapsing-remitting nonresponders patients. Clin Immunol 2004; 113(2): 155-60.
64. Matsumoto Y, Jee Y, Sugisaki M. Successful TCR-based immunotherapy for autoimmune myocarditis with DNA vaccines after rapid identification of pathogenic TCR. J Immunol 2000; 164(4): 2248-54.
65. Caligiuri G, Paulsson G, Nicoletti A, Maseri A, Hansson GK. Evidence for antigen-driven T-cell response in unstable angina. Circulation 2000; 102(10): 1114-9.
66. Quintana FJ, Hagedorn PH, Elizur G, Merbl Y, Domany E, Cohen IR. Functional immunomics: microarray analysis of IgG autoantibody repertoires predicts the future response of mice to induced diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (Suppl 2): 14615-21.
67. Jerne NK. Towards a network theory of the immune system. Ann Immunol (Paris), 1974; 125C(1-2): 373-89.
68. Tansey EM, Catteral PP, Christie DA, Willhoft SV, Reynolds LA.Wellcome Witnesses to Twentieth Centure Medicine. Volume 1: Self and Non-Self: A History of Autoimmunity. Available online :
69. Pordeus V, Shoenfeld Y. Atherosclerosis and autoimmunity: promises for a better cardiovascular future, in SBI na rede 2004;31. Brazilian Society of Immunology. 2004, Available online:
70. Pordeus V, Tostes A, Silva-Neto AF, Dohmann HF, Vaz NM, Mesquita ET. Multiparametric Analysis of Reactivity Profiles of serum IgG of Patients with Myocarditis and Dilated Cardiomyopathy. In: Brazilian Congress on Heart Failure. São Paulo: Brazilian Society of Cardiology, 2003.
71. Pang H, Liao Y, Wang Z, Dong J, Ju Q. Effect of anti-cardiac myosin antibody on prognosis of patients with acute myocardial infarction. J Tongji Med Univ 2000; 20(1): 46-8.
72. Barshack I, Keren P, Goldberg I, Kopolovic J, Keren G, George J. Relation of preexisting anti-beta2GPI antibodies to infarct size in a rat model. Cardiovasc Pathol 2003; 12(4): 195-201.
Nelson Vaz Rua Campo Basso, 150 31340-330 - Bandeirante Belo Horizonte, MG E-mail:
Recebido em 04/07/05
Aceito em 09/08/05
Visiting immunology
IDepartamento de Bioquímica e Imunologia, ICB, UFMG
IICentro de Ensino e Pesquisa do Hospital Pró-Cardíaco - PROCEP - Belo Horizonte, MG - Rio de Janeiro, RJ - Brazil
"No more evasiveness, Professor: are you or are you not a communist?" – the Colonel asked Haity Moussatché during the MPI (Military Police Inquiry) held in Manguinhos, in Rio de Janeiro, in 1968. "Colonel, certain questions cannot be answered with a simple yes or no. For instance: Do you still beat your wife?" – was his brilliant answer. Questions determine what answers can be.
Because if we ask: "What is the current status of Immunology?", or "Where does Immunology lead us to?", or else, "What is contemporary Immunology lacking?" our expectations would already be defined. These questions express a previous understanding of Immunology's study object: they are based on the understanding that Immunology studies the "strangeness" of materials that do not belong to the body (antigens), mainly from infectious agents, such as bacteria, viruses and parasites; that evoke molecular/cellular mechanisms; that these processes usually facilitate the elimination of these materials from the body1,2; that, if not regulated, these mechanisms may lead to overreactions ("allergic") to agents that would otherwise be inocuous3,4; or to self-aggressions against tissue and body organs5. A short review based on these premises would line up a series of achievements in the description of multiple genetic/ molecular/ cellular components involved in this "strangeness" and in its "regulation", usually known as "immune tolerance"6. In short: if we consider that we already know what Immunology is about, our expectation regarding a description of the "state of art" is quite defined.
Something different occurs when we have not yet decided on the proper questions to ask. Usually, the "strangeness" on which Immunology is based is tacitly accepted, as if we knew what that means. But do we? This "strangeness" is a decision-making activity through which we assume that our bodies separate what belongs to them from what does not – which is a cognitive activity. In this option, our investigations will be based on what we understand as cognition. Keywords on Immunology, such as specific recognition, memory, tolerance, regulation, and suppression are all based on this understanding. Saying that the immune activity is "defensive" does not help us understand this defense which, in addition, is not a "mechanism", but rather a result, a possible consequence of the integration of several cellular and molecular mechanisms.
The vast majority of animals – the invertebrates, do not have lymphocytes nor somatic mechanisms for the generation of the wide diversity of membrane receptors created and expressed in lymphopoiesis; nor the gene complex (MHC) that generates molecules where peptides (derived from MCH) fit, and to which activated T lymphocyte receptors (TCR) bind. The relationship between invertebrates and germs, viruses and parasites involves multiple other mechanisms, many of which are also present in vertebrates. Influencing lymphocyte-dependent immunity present in vertebrates (adaptive immunity), and being influenced by it, immunologists described these processes common to vertebrates and invertebrates as part of an innate, inherited, stereotyped immunity less flexible than lymphocyte-dependent immunity7. Again, viewing all this variety of processes as "defensive" hides the fact that this defense is not a "mechanism", but rather a possible result of the integration of several mechanisms. Both in vertebrates and in invertebrates and plants immune mechanisms, that is, those which participate in processes resulting in body "defense" against germs, viruses and parasites are mechanisms of living; they are involved in assembling and maintaining the organism, and are part of its physiology. There are no special "defense" mechanisms that could be detached from the assembly and maintenance of the organism as a whole. Whether "innate" or adaptive", what we call immunity is a consequence of living, and understanding it depends on the understanding of this living8.
Immunology is passing through a serious conceptual crisis. Its main theory, The Clonal Selection Paradigm, developed in the 1950-60's, survived repeated attacks using remarkable jugglings. However, it has recently been severely hit by three lines of evidence which it cannot fit into its postulates. First, the specificity of T lymphocytes – the master cells – in the activation and regulation of immune activity is deeply degenerated9. One single peptide coupled to MHC can interact with thousands of different TCR, and each TCR is able to bind to a wide range of peptides10. Second, there are abundant activated self-reactive lymphocytes in organisms that remain healthy11. Third, adult organisms become easily "tolerant" to immunogenic proteins to which they are exposed via the mucosa12, a phenomenon known as oral tolerance.
Thus, at the cellular/molecular level, nothing is so specific as it seems ; "tolerance" to body components ("natural tolerance") involves an intense reactivity of lymphocytes with these components11; and "tolerance" to external proteins12 requires immunocompetent organisms13 rather than immature neonates as the theory predicted.
It became difficult to imagine how the immune system protects the body, or how the body becomes immunologically sick. The mechanism proposed for "autoimmune diseases" was based on the emergence of self-reactive clones. However, these clones are present and activated in healthy organisms; they just do not show the progressive reactivity which is characteristic of the secondary immune responses – the so-called immune "memory"14. We are exposed to allergenic materials, however only some of us become allergic. We are increasingly more aware of the fact that we are soaked in an environment full of germs which only exceptionally become pathogenic. The human oral mucosa alone shelters six hundred species of bacteria15.
We can choose the usual way of seeing and think, for instance, that the problem concerning autoimmune diseases is now restricted to finding the mechanisms that activate dendritic cells and provide self-reactive clones with a progressive reactivity which makes them pathogenic16. Or we can abandon the usual "cognitive" outlook and seek another way of seeing. To this intent, however, we have to create other questions and abandon previous expectations. And that is no easy task. Let us see.
The prevailing way of seeing in Immunology has two key characteristics. Conceptually, the immune activity has a veiled cognitive aspect which, although not in the center of attention, rules the entire understanding, gives rise to all questions, and determines validation criteria for the answers obtained. To change this situation, it is necessary to have a clear understanding of what we accept as cognition and whether this is a proper choice to describe immune phenomena.
From an experimental way of seeing, Immunology is dominated by a stimulus-response model (immunogenic stimulus à specific immune response), currently concealed by the interest in the "regulation" of such responses – which, however, can only be seen as a "regulatory response". To change this situation it is necessary to replace the stimulus-response model and to choose a different way of looking at the immune activity.
In the center of the stimulus-response model is a "black box" thus defined: "A black box is drawn when part of a machine or a set of commands is too complex to be shown in a drawing board. All that has to be said about this box is that a certain stimulus (input) allows a certain response (output) to be predicted. Based on the correspondence between stimulus and response, the complex system between them (stimulus and response) can be seen as some kind of unity. Regardless of its components and of the complexity of the relations between them, the system – the black box – operates as a unity".
Immunologists struggle to light up the interior of the black box, however what is really necessary is to eliminate the black box, to develop a different way of seeing. To this intent, we decide what we are willing to accept as cognition, and whether this is a proper concept to be used in the discussion of immunologic phenomena.
From the usual point of view, immune activity emerges when lymphocytes "find it strange" (recognize) the invasion of the body by (immunogenic) materials that do not belong to them. As a consequence of this "cognitive" (recognizer) character attributed to the immune system, analogies between the immune system and the nervous system – the cognitive system par excellence, are frequently made17. This analogy, however, may lead to errors if we are not aware of what we understand by cognition.
According to Humberto Maturana, a Chilean neurobiologist/philosopher, living beings may be described in two different domains: in the domain of their dynamics of constitution, and in the domain of their relationship with the environment. When we observe a particular action and say that it is a cognitive action, (for instance, when it seems to us that an animal recognizes something) we are qualifying these actions of that organism. These actions emerge in an environment in which the organism operates as a whole18,19. It is in this environment, in this second domain, that we see the relationship of the organism with entities of different types. As part of the organism, the nervous system operates in a domain different from that in which we see the organism acting. In its internal dynamics, the nervous system operates as a closed network of changing relations of activities between its components, mainly the neurons. It does not interact directly with the types of entities with which the organism interacts. The nervous system acts upon the organism and, reciprocally, the organism acts upon the nervous system in a dance of activities that lasts for as long as the organism lives.
Usually, the nervous system and the immune system as well are seen as systems open to interactions with elements from the environment where the organism operates. The nervous system is connected to receptors that are sensitive to stimuli (including optical, acoustic, and olfactory stimuli) that arise in the environment. However, according to Maturana's way of seeing these receptors belong to the organism and not exactly to the nervous system; they are part of the sensorial surfaces through which the nervous system interacts with the organism18,19. Incidentally, in the photoreceptors in the retina there is a morphologic suggestion, a narrowing that seems to divide the cell into two parts: one that is typically neuronal and belongs to the nervous system and another that is typically sensorial and belongs to the organism.
In this way of seeing, the nervous system is not a cognitive system. Cognition does not lie in the nervous system, and the mind, or what we identify as "mental", is not inside the head: it emerges from the behavior, from the organism's actions in relation to environment elements20. By applying this point of view to the immune system, a very different view of the immune activity emerges.
The receptors expressed in lymphocytes (BCR and TCR, respectively in B and T lymphocytes) make up a large collection of molecules generated somatically
Thus, although not having a topology, a reasonably permanent map of intercellular connections such as that presented by neurons in the nervous system, the lymphocytes also organize as a web, or a network of invariant organization25. This robust characteristic of the lymphocyte web of interactions may be accessed with measures of "global" reactivity of circulating immunoglobulins, mainly IgM, obtained using modified immunoblot techniques25.
Our privileged position as observers allows us to simultaneously see the structural dynamics of the organism and the interactions of the organism as a whole in its environment. Thus, we can see that certain structural changes occur simultaneously or right after certain interactions with the environment, and we can erroneously conclude that the structural change in the organism was caused (determined, specified, guided) by the interaction with the environment. This is what Maturana calls the "fallacy of instructive interactions" 18,19.
In the case of the nervous system, we may confound ourselves when we record a correlation between neuronal activity and the organism's behavior in its medium, as if nervous activity were determined (specified, guided) by interactions with the environment. As matter of fact, nervous activity is structurally determined (specified, guided) and depends on the ongoing structural dynamics in the nervous system at every moment. Interactions with the environment are only able to trigger changes determined (specified, guided) by the structure of the nervous system at that moment18,19, 27, 28,29 .
Similarly, in the case of the immune system, we may be wrong when we record a correlation between lymphocyte activity (the expansion of certain clones and the inhibition of others) and the contact of the organism with materials (antigens) absorbed from the medium, as if the immune system activity were determined (specified, guided) by interactions with external antigenic materials. However, the interactions with antigenic materials are only able to trigger changes determined (specified, guided) by the structure of the immune system at that moment 14,28,29.
This does not mean that it is not possible to record and quantify lymphocyte activation and its participation in what we understand as "specific immune responses" or its "regulation" using immunoassays as usual. Changes in lymphocyte dynamics are occurring all the time, including in the period following the contact of the organism with antigenic material; however, from the usual point of view, immune activity is exclusively "specific", that is, it is related only to lymphocytes able to interact directly with immunogenic materials. The remaining activity is considered subsidiary or regulatory. Other immunologists argue that immune specificity is degenerate, loose, ample9; that the same immune activity patterns occur in animals deprived of antigenic exposure23 and regenerate when the system is destroyed, for instance, by lethal radiation25; that there are many lymphocytes that react with other lymphocytes and with organism components11, and finally, that there is a steadiness in the immune activity that would not exist if the immune system activity were stimulated by antigenic contacts.
Ultimately, everything depends on the way of seeing we choose. If we see the immune system as a cognitive, functional and defensive system, adapted to detect and eliminate foreign materials from the body, we will investigate the genetic/cellular/molecular mechanisms responsible for these functions. In this process, we will grant the immune system the possibility of interacting with elements from the medium where the organism lives (antigens) and maintaining a regulated dynamic of "immune responses" that are useful to the organism in abnormal situations, although disconnected from its physiology.
On the other hand, if we describe the immune system as part of the body composition dynamics that is in continuous reciprocal interaction with the rest of the body we will investigate the genetic/cellular/molecular mechanisms responsible for the integration of the immune system in the body physiology.
In the first way of seeing, the fundamental objectives are the understanding of the mechanism triggering and regulating "specific immune responses" and their "regulation", which includes what is currently described as "natural tolerance", that is, the lack of immune responses to components of one's own body in healthy conditions. Were these objectives met, we would have an explanation of the "cognitive" activities of the immune system, the source of "recognition" of foreign materials and of immunologic "memory", as well as of the lack of self-aggressions.
In the second way of seeing, the fundamental objectives of Immunology are: a) the description of the immune system organization, that is, the set of relations between components that the system keeps invariant; and, b) the description of the limits (interfaces and intersections) between the immune system and the organism. Were these objectives met, we would have explained immune activity and its participation in the organism physiology, that is, the dynamic of reciprocal interactions between the immune system and the organism of which it is a component.
The generation of lymphocyte diversity was conceived as a random process, because that seemed to be necessary to generate a collection of receptors vast enough to be able to react with any antigen found by the organism in the eventualities of its living. Indeed, Molecular Genetics has proven that there are random phases in the assembly of the variable regions of immunoglobulins and of T cell receptors30,31 and this seemed to prove the lack of a more comprehensive order in lymphocyte activity. However, there are important restrictions regarding lymphocyte diversity.
The first restriction to the idea of an unlimited versatility appeared in the 1960-70's, and became known as the "genetic control of immune reactivity". This led to the characterization of Ir genes (Immune-response) bound to MHC32. The second restriction, at that same moment, showed that T lymphocyte interactions were "restricted" to cells with the same MHC33. This "restriction by MHC" was a mystery that lasted approximately 15 years and was only solved with the understanding of peptides "processing" and "presentation" in the mid 1980's34,35.
Individual immune reactivity was then understood to be anchored in the genetic constitution through three gene complexes: the MHC (Major Histocompatibility Complex), whose products present the processed peptides; and two gene sets in distinct chromosomes that encode the B lymphocyte clonal receptor chains (BCR, the immunoglobulins) and the TCR. These receptors, however, are assembled
The initial phases of the organization of the immune system occur in the presence of maternal immunoglobulins which have a significant influence on the way this organization occurs22. Additionally, during its life, each living being goes through several contingencies and each organism would be expected to exhibit a collection of different lymphocytes in each phase of its life, because lymphocytes are among the cells with a high turnover rate25. The spectrum of specific reactivity in each organism would also be expected to depend on its past experiences.
For all these reasons, finding patterns, repeated profiles of lymphocyte reactivity in different organisms would be extremely unlikely, even if they had the same genetic composition, like between animals of the same isogenic strains. Thus, the finding of stable patterns in the reactivity of normal immunoglobulins ("natural antibodies") in several animal species, including humans, far from being a disconnected curiosity, is a strong reason to make us change our entire way of understanding immune activity.
Traditionally, immunologic tests are aimed at detecting and quantifying specific reactions, and much effort has been made to work with highly purified reagents. Additionally, most of the experiments investigate what happens to immunized animals in well-defined conditions. For all these reasons, experiments measuring the reaction of whole serum in non-immunized normal animals using complex mixtures of many antigens would seem pointless.
This was, however, the idea successfully developed by the mathematician/immunologist Alberto Nóbrega1 et al, who developed a modified form of immunoblot coupled to a sophisticated software to analyze its results25,26. In this method, a solution containing many proteins, such as a muscle or liver extract, or a bacteria culture is initially separated using electrophoresis (PAGE) and then exposed to the serum. Serum immunoglobulins react, in different degrees, with different antigens, and the intensity of this reaction is revealed by secondary enzyme-labeled antibodies (anti-IgM or anti-IgG). This revelation shows a forest of reactivity peaks, which through the sophisticated software program developed by Nóbrega et al can be analyzed and quantitatively compared with results obtained with other sera.
This method made it possible to show that natural human immunoglobulins exhibit reactivity patterns with complex protein mixtures that remain amazingly stable for at least 25 years in adult humans25. Mice are able to establish their patterns of IgM formation early in ontogenesis, and they keep them stable even when created in "antigen-free" conditions23; distinct isogenic strains have distinct reactivity profiles and these differences depend on the gene complexes that are important in the determination of immune reactivity37. Horses are able to keep the profiles of IgM reactivity and a large part of IgG profiles stable even when undergoing brutal regimens of hyperimmunization used in the production of therapeutic antiserum, such as the anti-tetanus serum38.
The existence of these stable reactivity patterns contradicts the idea of an immune system powered by a "recognizer" activity of foreign materials randomly assembled, and varying according to the contingencies of the exposure to antigenic materials. This idea is less surprising when we imagine the immune system as a complex interconnected network (
Studies with germ-free animals show that the autochthonous microbiota also contributes significantly with this normal immune reactivity40. It is important to point out that although we are exposed to these same proteins of the diet and flora everyday, the normal immune system does not express a progressive reactivity and shows clearly stable patterns, it does triggers "secondary immune responses" and keeps stable the levels of immunoglobulins reactive with diet and flora proteins41.
A global analysis of plasma immunoglobulins allows the view of only one side of the immense cellular/molecular complexity of the immune system. However, even within this limitation, this analysis allows conjectures about a whole different way of viewing the immune activity.
It is impossible to tell the story of random events. Variations only make sense against a background of constancy. The characterization of stable patterns in immune activity is an important first step to define an organization for the immune system. This first step shows a system anchored in important genes of the immune activity (MHC and genes encoding clonal receptors, BCR and TCR); distinct individuals sharing these genes share also reactivity profiles, especially of IgM, with complex antigen mixtures; with different antigen mixtures the profiles change, but individuals genetically identical share the same profiles37.
From early age the same IgM reactivity profiles are maintained during the healthy life, despite the continuous component replacement that occurs in the normal immune system22. When the immune system is destroyed by lethal levels of radiation and the animal's death is prevented by fetal liver or syngeneic bone marrow transplant, the same reactivity patterns are resumed within a few months25. This means that the referentials guiding the organization of the immune system are inside the organism.
Finally, as further discussed, during severe pathological deviations such as autoimmune diseases or severe forms of parasitic infections both in humans and experimental, deviations in IgG reactivity pattern characteristic of the pathological status occur. For instance, severe forms of human malaria42, murine schistosomiasis or experimental leishmaniosis43 show characteristic modifications in immunoglobulin reactivity profiles. This suggests that in distinct organisms specific pathological forms of immune diseases or parasitic diseases involve the same referentials of change.
Immunology emerged from the study of infectious diseases associated to Pasteur's Theory of Germs, which proposed that they are caused by specific germs. At the same time, Pasteur also proposed preventive immunization with "attenuated" forms of the specific infectious agents ("vaccination"). These two propositions together caused a revolution in experimental medicine and created a huge enthusiasm in the search of "specific agents" of diseases which practically founded "biomedical" investigation which, in turn, caused a revolution in clinical medicine44.
Characterizing these "specific agents", showing that they were able to promote a simulation of the disease in laboratory animals became more important than understanding the nature of the disease itself, that is, understanding what happens in "becoming sick". Today a wide variety of pathogenic agents are known, but much less is understood about what happens in "becoming sick", about the cellular/molecular dynamics of each organism's way of "becoming sick".
Today, just as a century ago, the organism is seen as exposed to an environment full of germs that threaten it, and immune activity is seen as its main anti-infectious defense mechanism able to recognize specifically an almost unlimited variety of disease agents. At the same time, this has hampered the study of an "immunologic physiology", in the sense of "normal" immunological operations, as if the immunologic activity were only evoked in abnormal conditions when the organism is invaded by foreign materials.
However, the penetration of "foreign materials" in the organism is not an "abnormal" event: foreign proteins that most frequently penetrate the body come from normal feeding and from the autochthonous non-pathogenic microbiota. The human diet contains thousands of different proteins and they penetrate the circulation during feeding in immunologicaly relevant amounts39. As regards the autochthonous microbiota, on the human oral mucosa alone there are hundreds of different bacterial species, but only around six of them are occasionally involved in pathogenic activities45. Finally, although clear evidences exist that protein from the diet and the autochthonous flora act on the immune system, these contacts do not evoke immune responses increasingly more intense, like the concept of immune "memory" suggests.
To accommodate these "special" effects of antigens that do not evoke immune response as we thought they should, immunologists created a "mucosal immunology", and today, members of a "Society for Mucosal Immunology" promote separate meetings prior to World Congresses on Immunology. In this isolation, an ironic inversion occurs: feeding and the harmonious coexistence with the microbial world started to be seen as "special" aspects of the immune activity, whereas what happens in the "becoming sick" is seen as the immune system's normal way of operating.
In the beginning of the XXth century, it was understood that the immune activity is able, in itself, to be harmful to the body. Clemens von Pirquet created the term "allergy" to designate this harmful form of operation of the organism (allos = other + ergon = operate +), the disease as a deviation from physiological reactivity46; this idea was fundamental for the medical pathology of the first half of the XXth century44. Half a century later, the concept of "autoimmune" diseases emerged47, which were not understood as a form of "allergy". However, these two predominant views – "allergy and "autoimmunity", are seen as imperfections of the immune mechanisms: an exaggerated strangeness of innocuous materials (hypersensitivity), or deviations from the target of immunity, leading to the "strangeness" of the own body.
This way of seeing does not explain the existence of "healthy carriers" of potentially pathogenic germs and viruses; nor why not all of us are allergic; or why we do not usually aggress ourselves since we all have abundant auto-reactive lymphocytes11. On the other hand, in a systemic view, pathogenesis may emerge from the loss of connections of part of the immune system acquiring a spurious autonomy; a pathogenesis due to incompleteness. Let us examine it.
Jenner had proposed vaccination against variola in England 80 years earlier; and Pasteur disseminated the idea of preventive immunization with attenuated germs. However, as we have already seen, "immune defense" is not a mechanism, but rather a possible result of the relationship of many mechanisms involved in the living.
Omenn syndrome is a severe human congenital anomaly characterized by a disarrangement in the expression of T lymphocyte, Langerhans cells and eosinophil, and a high synthesis of IgE. Generally, the thimus and lymph nodes are lacking lymphocytes. Lesions in the skin and bone marrow resemble the congenital graft-versus-host disease, whwn the fetus is invaded by expanding clones of maternal lymphocytes. However a chimerism (with maternal cells) has never been demonstrated in these patients. The cellular bases of Omenn syndrome are distinct48, 49.
The production of clonal receptors of T(TCR) and B (BCR) lymphocytes requires rearrangements in gene segments. These rearrangements are started by two proteins expressed exclusively in lymphocytes, called Rag-1 and Rag-2 (Recombinase Activating Gene). Mutations invalidating the function of any of these two proteins suppress the start of V(D)J recombination and result in a severe immunodeficiency syndrome known as SCID (Severe Combined Immunodeficiency), in which adult T or B lymphocytes are not formed. In Omenn syndrome mutations in Rag-1 or in Rag-2 occur, which do not suppress lymphopoiesis completely. As a result, few clones of T lymphocyte appear; they are activated and form an oligoclonal collection. The mechanism remains obscure, but this oligoclonality is important in the pathogenesis of Omenn syndrome48,49.
Such forms of oligoclonality, that is, groups of lymphocytes improperly expanded in relation to the system, have been experimentally characterized in several clinical and experimental settings. One of the most interesting is in autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus50, atherosclerosis51, systemic sclerosis, and others.
In the experimental arena, there are countless examples of "pathogenesis due to incompleteness" of the immune system. When immunodeficient animals, such as athymic (lacking thymus) mutants and in several types of knock-out animals are transplanted with a sub-optimal variety of syngenic T lymphocytes, these lymphocytes overexpand and may create fatal pathogenic situations52,53. A very high synthesis of IgE is included as an unexplained component of these expansions54.
IgE is the least abundant immunoglobulin isotype in plasma and its elevation is traditionally associated with allergic processes3. However a high production of IgE is also present in other pathological conditions that could hardly be classified as "allergic", such as: heavy metal intoxication55, autoimmune diseases, congenital immunodeficiency syndromes56, and graft-versus-host disease57. Also a characteristic of helminths infection, IgE production cannot always be attributed to "allergic" responses to parasite antigens58.
In many of these pathological conditions, the increased synthesis of IgE may be associated with an oligoclonality and there is recent experimental evidence that points to this association. Mice lacking lymphocytes (Rag-KO) received a single clone of T lymphocytes and a single clone of B lymphocytes. Immunization of these animals with a conjugate of the two proteins recognized by these clones resulted in the synthesis of IgE at levels hundreds of times higher than normal (30-2.000 µg/ml). This overproduction of IgE was prevented by the infusion of T CD 4+ lymphocytes from normal animals (policlonal). This suggests that in normal individuals the production of IgE is limited by the policlonal activity of T CD4+ cells54.
This same group of researchers has demonstrated that polyclonal activity of normal T CD4+ cells, but not monoclonal T cells (anti-OVA) can prevent encephalomyelitis "spontaneously" occurring in "monoclonal" mice containing only reactive T cells with myelin basic protein (MBP) and that this occurrence may be inhibited by normal T cells59.
The notion of "strangeness" reigns as a paradigm that guides traditional thought in Immunology is based on the specific recognition of antigens by lymphocytes. As an explanatory principle, the "strangeness" tends to hide the problem it is supposed to explain. The Theory of the Clonal Selection as, incidentally, its name indicates, is a theory about lymphocyte clones and their activation, rather than about the immune system and its organization. From the traditional point of view (clonal), immune activity may only go wrong because of an excess, insufficiency or deviation of clonal performance. The Theory does not consider that the variety (diversity, clonality) of lymphocytes involved in a given event is not important, or that this can be the variable representing the difference between a physiologic operation and the pathology, because, as a matter of fact, the system physiology is not mentioned in the Theory.
The immune system is epigenetically organized by the relationship between V-gene set products (of BCR and TCR) and MHC products47. Early in ontogenesis an organization is established, which is dynamically stable and locked in itself and, under the influence of maternal immunoglobulins22 it becomes complete. From then on it remains unchanged throughout the healthy life, as demonstrated by the presence, in the plasma, of robust patterns of natural immunoglobulins26.
These activity patterns change in autoimmune diseases and in severe forms of chronic parasitic diseases, both in humans42 and in animal models43. In a wide range of pathologic conditions, there are evidences of oligoclonal activation – the T lymphocytes, similar to those observed in the colonization of immunodeficient organisms with a sub-optimal variety of T lymphocytes, and in Omenn syndrome – a severe congenital immunodeficiency in humans. A T CD4+ oligoclonality is frequently associated with a high synthesis of IgE.
Therefore, we propose a generalization: that the immunopathology of infeccious, allergic and autoimmune diseases frequently involves an incompleteness that is expressed through T lymphocyte oligoclonal expansion. In some cases, this expansion may be derived from the action of superantigens, that is, from molecules acting mainly over certain T lymphocyte families, using non-physiological activation pathways. More importantly, however, would be the characterization of situations in which the expansion resulted from deviations of the immune system physiologic dynamic itself. Important examples in this direction could be the tendency towards oligoclonality that comes with aging, the reactivity to some types of virus, such as cytomegalovirus (CMV), or a combination of these factors59.
Current Immunology is an important part of the biomedical knowledge and, as such, it incorporates its advantages and disadvantages. The advantages are derived from the huge power of analysis and intervention which allows the isolation and intentional modification of genes and proteins. It is possible, for instance, to generate monoclonal antibodies with a defined specificity in animals, and then "humanize them", that is, transform them into molecules which human organisms would produce59. All this huge technological power stumbles in our incapability of conceiving complex systems and of understanding non-linear processes60.
The great gap in our knowledge, however, is the lack of a view of the organism. In a short course that we recently gave, acupuncture and homeopathy professionals were seeking a parallel between Immunology and their particular points of view. They were frustrated to hear that this would not be possible, since they start from a view of the organism, be it correct or not, whereas Immunology lacks this general outlook. From the traditional immunologic point of view, the organism is at best only the indefinite environment where the immune system operates; at worst, it is only a vessel (a vehicle) containing a disjointed collection of lymphocyte clones. Not only do we lack a view of the healthy organism, but also a general form of addressing its pathology – the "becoming sick". The idea of a "healthy-carrier" was omitted in the Theory of Germs which, amplified to "Theory of Causes", also lacks elementary knowledge to explain why, for so many times, in the face of situations where we should become sick, we remain healthy instead. What we lack in these situations is the view of the organism; we lack the terms with which we would formulate questions that we want to be answered. If we do not even have the means to ask what we want to know, we should seek the breaches that enable us to foresee the ways we will go.
One of the recent progresses in immunotherapy was the intravenous use of high doses of immunoglobulins (Ig) prepared from the serum of thousands of healthy donors, shortened as IVIg61. As if following an undesired tradition, IVIg use was developed empirically, and we do not know what its efficacy derives from, sometimes spectacularly present, at times merely palliative, sometimes absent. Our ignorance reflects the lack of understanding about the organism, but it is pretty likely that IVIg acts through the variable regions, through the modification in the idiotypic connectivity. The recent proposition of using a pool of immunoglobulins isolated in columns of specific antibodies, that is, isolating the Ig with connections considered relevant from the IVIg pool has demonstrated, for instance, a higher efficacy of anti-anti-DNA idiotypes in the treatment of syndromes similar to lupus erythematosus in mice, inaugurating what Shoenfeld calls idiotypic-IVIg (
Similarly, Achiron et al showed the safety and efficacy of T cell vaccination for the treatment of a form of human multiple sclerosis irresponsive to the treatments available63. T vaccination consists of the identification of groups of T lymphocytes whose reactivity is expanded (oligoclonal) and of the vaccination with these attenuated whole cells or fragments (CDR3) of the TCR of these cells, synthesized by molecular biology. Vaccination generates anti-idiotypic responses with therapeutic effects (
In a more basic frontier, we ascribe great significance to the characterization of robust profiles of lymphocyte reactivity. To a great extent, these results are still limited to B lymphocytes, that is, plasma IgM or IgG reactivity. However, several methods of analysis of T lymphocyte reactivity with peptide collections65 have already been drafted.
There are several relevant aspects in these findings. The first is the clear demonstration that early in the ontogenesis of each organism and under the influence of maternal factors, robust networks are formed with a stable connectivity, so that the organism exhibits a regular and foreseeable profile of reactivity with complex antigenic mixtures against which the organism has not been "immunized"21. In itself, the stability of these reactivity profiles shows that the immune system is not a disconnected set of lymphocytes. Secondly, there is clear evidence that certain pathological conditions (autoimmune diseases, chronic parasitic diseases) in different individuals follow similar patterns of modifications in these patterns. This suggests something extremely important: that pathological conditions follow a defined structural dynamics reflected in non-random changes in lymphocyte patterns of reactivity. This suggests that there is a characteristic dynamics in each particular clinical conditions. The semi-quantitative immunoblot developed by Nóbrega et al36 and the antigen chips created by Cohen et al66 are useful tools in the study of these lymphocyte reactivity patterns, which maybe are a reflex of Eigen-states ("auto-status") of the immune system, as foreseen by Jerne in his Theory of the Idiotypic Network, thirty years ago67.
These developments are consistent with the original concept of "allergy" suggested by Clemens von Pirquet46, as an alternative operating in which the physiological mechanisms become pathogenic. According to Parnes, this concept had been in the backstage of the development of medical pathology during the whole first half of the XXth century. This concept diminishes the importance given to self/nonself discrimination and to autoimmune diseases, main concepts introduced by Burnet in his f Clonal Selection Theory 44. Current acknowledgment of an abundant reactivity of the immune system of healthy organisms with their own body components shows that "self-reactivity" is not always pathogenic; the immune system should be no longer be detached from the organism of which it is part. An understanding of the "autoimmune diseases" will only come with a better comprehension of the organism and its physiology.
In a seminar in London, at the Wellcome Institute for the History of Medicine, Robin Coombs, creator of Coombs test for the investigation of hemolytic anemia, suggested that the term "self-allergy" would be more consistent with the idea of "auto-immunity"68 which, however, has already been universally accepted.
The most immediate impact of an organism-centered Immunology is an approximation with diseases not previously associated with the immune system. Cardiovascular diseases, the major cause of death in Brazil and worldwide, play a significant role in this context. Immune mechanisms are clearly involved in atherosclerosis, which is the main process leading to heart diseases. This opens encouraging diagnostic, prognostic and therapeutic possibilities69. The study of lymphocyte reactivity profiles mentioned above is an encouraging tool for what cardiologists call cardiovascular risk stratification, that is, identifying the stage in which the atherosclerotic disease is, and, maybe, suggesting interventions such as idiotypic IVIg to prevent the most feared endpoint: the acute myocardial infarction. We started a study of lymphocyte reactivity patterns with a semi-quantitative Immunoblot in cardiovascular diseases and observed clear changes suggestive of oligoclonality in situations such as myocarditis and idiopathic dilated cardiomyopathy70. Thus, we opened possibilities for a diagnosis that currently depends on endomyocardial biopsy and its high risks, and broadened the very understanding of the pathophysiology of the disease.
Later experiments of our team suggest that even acute processes deemed non-immunological such as myocardial infarction are able to modify the lymphocyte reactivity patterns in mice (data awaiting publication). Other groups described increased levels of auto-antibodies in acute myocardial infarction, such as anti-cardiac myosin71, and anti-beta 2 glycoprotein I72. These data incidentally carry prognostic implications and suggest the interest of an immunological intervention in this process.
The foresight of such a huge task as that of reformulating the way of viewing the whole Immunology is certainly frightening. However, this emotion is more desirable than indefinitely postponing the need to face it. All that is left for us is to trust that we will succeed in redirecting our technological armamentarium.
1. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med 2000; 343(2): 108-17.
2. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med 2000; 343(1): 37-49.
3. Kay AB. Allergy and allergic diseases. Second of two parts. N Engl J Med 2001. 344(2): 109-13.
4. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001; 344(1): 30-7.
5. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001; 345(5): 340-50.
6. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344(9): 655-64.
7. Rinkevich B. Invertebrates versus vertebrates innate immunity: In the light of evolution. Scand J Immunol 1999; 50(5): 456-60.
8. Rinkevich B. Primitive immune systems: are your ways my ways? Immunol Rev 2004; 198: 25-35.
9. Cohen IR, Hershberg U, Solomon S. Antigen-receptor degeneracy and immunological paradigms. Mol Immunol 2004; 40(14-15): 993-6.
10. Ignatowicz L, Kappler J, Marrack P. The repertoire of T cells shaped by a single MhC/peptide ligand. Cell 1996; 84: 521-9.
11. Coutinho AM, Kazatchkine D, Avrameas S. Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol 1995; 7: 812-18.
12. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance: mechanisms and therapeutic applications. Adv Immunol 1999; 73: 153-264.
13. Vaz NM, Faria AMC, Verdolin BA, Carvalho CR. Immaturity, ageing and oral tolerance. Scand J Immunol 1997; 46: 225-9.
14. Vaz NM, Faria AMC, Verdolin BA, Silva Neto AF, Menezes JS, Carvalho CR. The conservative physiology of the immune system. Braz J Med Biol Res 2003; 36; 13-22.
15. Curtis MA. Summary: Microbiological perspective. Mol Immunol 2003; 40: 477-9.
16. Legge KL, Gregg RK, Maldonado-Lopez R et al. On the role of dendritic cells in peripheral T cell tolerance and modulation of autoimmunity. J Exp Med 2002; 196(2): 217-27.
17. Cohen IR. The cognitive paradigm and the immunological homunculus. Immunol Today 1992; 13(12): 490-4.
18. Maturana HR, Varela F. Autopoiesis and Cognition: the Realization of the Living. Amsterdam: Reidel, 1980.
19. Maturana HR, Varela FJ. The Tree of Knowledge. Biological Basis of Human Understanding. Boston: New Science Library, 1987.
20. Maturana HR. The mind is not in the head. J Social Biol Struct 1985; 8: 308-311.
21. Mouthon L, Lacroix-Desmazes S, Nobrega A, Barreau C, Coutinho A, Kazatchkine MD. The self-reactive antibody repertoire of normal human serum IgM is acquired in early childhood and remains conserved throughout life. Scand J Immunol 1996; 44(3): 243-51.
22. Lemke H, Coutinho A, Lange H. Lamarckian inheritance by somatically acquired maternal IgG phenotypes. Trends Immunol 2004; 25(4): 180-6.
23. Haury M, Sundblad A, Grandien A, Barreau C, Coutinho A, Nobrega A. The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact. Eur J Immunol 1997; 27(6): 1557-63.
24. Freitas A, Chen J. Forum in Immunology. Introduction: regulation of lymphocyte homeostasis. Microbes and Infection 2002; 4: 529-30.
25. Nóbrega AB, Stransky N, Nicolas, Coutinho A. Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities. J Immunol 2002; 169 (6): 2971-8.
26. Mouthon L,Nobrega A, Nicolas N et al. Invariance and restriction toward a limited set of self-antigenscharacterize neonatal IgM antibody repertoires and prevail in autoreactive repertoires of healthy adults. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92(9): 3839-43.
27. Maturana H, Mpodozis J, Letelier JC. Brain, language and the origin of human mental functions. Biol Res 1995; 28: 15-26.
28. Vaz NM. The cellular and molecular correlates of immunological phenomena. Contrasting two explanatory pathways. Braz J Med Biol Res 1996; 26: 545-53.
29. Vaz NM. Immunology: elementary concepts and misconceptions. In: Biomat III (Anais do III Simpósio Brasileiro de Biologia Matemática e Computacional), Ed. Rio de Janeiro: Rubem Mondaini. November 22-26/2003: FioCruz/Cope-UFRJ, 2004.
30. Hozumi N, Tonegawa S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc Natl Acad Sci U S A 1976; 73(10): 3628-32.
31. Tonegawa S. Somatic generation of immune diversity. Nobel lecture in physiology or medicine 1987. In Vitro Cell Dev Biol 1988; 24(4): 253-65.
32. Benacerraf B, Daussett J, Snell GD. The Nobel Lectures in Immunology. The Nobel Prize for Physiology or Medicine, 1980 awarded to Baruj Benacerraf, Jean Daussett & George D. Snell. Scand J Immunol 1992; 35: 373-98.
33. Benacerraf B. Antigen processing and presentation. The biologic role of MHC molecules in determinant selection. J Immunol 1988; 141(Suppl 7): S17-20.
34. Lanzavecchia A. Antigen specific interaction between T and B cells. Nature 1985; 314: 537-9.
35. Ada G. Twenty years into the saga of MHC-restriction. Immunol Cell Biol 1994; 72: 447-54.
36. Nóbrega A, Haury M, Grandien A, Malanchere E, Sundblad A, Coutinho A. Global analysis of antibody repertoires. II. Evidence for specificity, self-selection and the immunological "homunculus" of antibodies in normal serum. Eur J Immunol 1993; 23(11): 2851-9.
37. Vasconcellos R, Nobrega A, Haury M, Viale AC, Coutinho A. Genetic control of natural antibody repertoires: I. IgH, MHC and TCR beta loci. Eur J Immunol 1998; 28(3): 1104-15.
38. Silva Neto AF, Vaz, NM. Natural IgG and IgM antibodies reactivity in the horse . In: XXV Meeting Braz. Soc. Immunology, 2000, Florianópolis, SC. Proc XXV Meeting Braz. Soc. Immunology (II07), 2000. p. 296.
39. Menezes JS, Mucida DS, Cara DC et al. Stimulation by food proteins plays critical role in the maturation of the immune system. Int Immunol 2003; 15: 447-55.
40. Hooijkaas H, Bos N, Benner R, Pleasants JR, Wostmann BS. Isotype distribution and specificity repertoire of 'spontaneously' occurring ('background') immunoglobulin-secreting cells in germfree mice fed chemically defined ultrafiltered 'antigen-free' diet. Prog Clin Biol Res 1985; 181: 355-8.
41. Verdolin BA, Ficker SM, Faria AMC, Vaz NM, Carvalho CR. Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact with the antigen independently of oral tolerance induction. Braz. J Biol Med Res 2001; 34: 211-19.
42 Fesel C, Goulart LF, Silva Neto A et al. Increased polyclonal immunoglobulin reactivity toward human and bacterial proteins is associated with clinical protection in human Plasmodium infection. Malaria Journal 2005; 4: 5-13.
43. Vaz NM, Fesel CA, Nobrega AF, Silva Neto AF, Secor WE, Colley DG. Severity of schistosomiasis mansoni in male CBA mice is related to IgG profiles reacting with mouse liver extracts in Panama-blots. In Proc XVI Reunião Annual da Federação de Sociedades de Biologia Experimental (FESBE). Caxambu MG, 2001: 136 (124.003).
44. Parnes O. Trouble from within: allergy, autoimmunity, and pathology in the first half of the twentieth century. Studies in History and Philosophy of Science Part C: Biological and Biomedical Sciences 2003; 34(3): 425-454(30).
45. Curtis MA. Summary: microbiological perspective. Mol Immunol 2003; 40(7): 477-9.
46. Pirquet CV, Schick B. Ueberempfindlichkeit und beschleunigte Reaktion. Muenchener medizinische Wochenschrift, 1906; 53: 66-89.
47. Burnet MCF. Concepts of autoimmune disease and their implications for therapy. Persp Biol Med 1967; 141: 141-51.
48. Villa A, Santagata S, Bozzi F et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell 1998; 93(5): 885-96.
49. Villa A, Sobacchi C, Notarangelo LD et al. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations. Blood 2001; 97(1): 81-8.
50. Ferreira C, Mouthon L, Nobrega A et al. Instability of natural antibody repertoires in systemic lupus erythematosus patients, revealed by multiparametric analysis of serum antibody reactivities. Scand J Immunol 1997; 45(3): 331-41.
51. Caligiuri G, Stahl D, Kaveri S et al. Autoreactive antibody repertoire is perturbed in atherosclerotic patients. Lab Invest 2003; 83(7): 939-47.
52. Hirokawa M, Matsutani T, Horiuchi T et al. Miura Extensive clonal expansion of T lymphocytes causes contracted diversity of complementarity-determining region 3 and skewed T cell receptor repertoires after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001: 27: 607-614.
53. Surh CD, Sprent J. Homeostatic T cell proliferation: how far can T cells be activated to self-ligands? J Exp Med, 2000. 192: F9-F14.
54. de Lafaille MA, Muriglan SM, Sunshine JY et al. Hyper IgE response in mice with monoclonal populations of B and T lymphocytes. J Exp Med 2001; 194: 1349-59.
55. Sapin CF, Hirsch JP, Delaporte H, Bazin, Druet P. Polyclonal IgE increase after HgCl2 injections in BN and LEW rats: a genetic analysis. Immunogenetics 1984; 20: 227-36.
56. Erlewyn-Lajeunesse M D. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 133.
57. Claman HN, Spiegelberg HL. Immunoglobulin dysregulation in murine graft-vs-host disease: a hyper-IgE syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1990; 56: 46-53.
58. Faulkner H, Turner J, Kamgno J, Pion SD, Boussinesq M, Bradley JE. Age- and infection intensity-dependent cytokine and antibody production in human trichuriasis: the importance of IgE. J Infect Dis 2002; 185: 665-72.
59. Kipriyanov SM, Le Gall F. Generation and production of engineered antibodies. Mol Biotechnol 2004; 26(1): 39-60.
60. Ottino JM. Engineering complex systems. Nature 2004; 427(6973): 399.
61. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2001; 345: 747-55.
62. Shoenfeld Y, Rauova L, Gilburd B et al . Efficacy of IVIG affinity-purified anti-double-stranded DNA anti-idiotypic antibodies in the treatment of an experimental murine model of systemic lupus erythematosus. Int Immunol 2002; 14(11): 1303-11.
63. Achiron A, Lavie G, Kishner I et al. T cell vaccination in multiple sclerosis relapsing-remitting nonresponders patients. Clin Immunol 2004; 113(2): 155-60.
64. Matsumoto Y, Jee Y, Sugisaki M. Successful TCR-based immunotherapy for autoimmune myocarditis with DNA vaccines after rapid identification of pathogenic TCR. J Immunol 2000; 164(4): 2248-54.
65. Caligiuri G, Paulsson G, Nicoletti A, Maseri A, Hansson GK. Evidence for antigen-driven T-cell response in unstable angina. Circulation 2000; 102(10): 1114-9.
66. Quintana FJ, Hagedorn PH, Elizur G, Merbl Y, Domany E, Cohen IR. Functional immunomics: microarray analysis of IgG autoantibody repertoires predicts the future response of mice to induced diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (Suppl 2): 14615-21.
67. Jerne NK. Towards a network theory of the immune system. Ann Immunol (Paris), 1974; 125C(1-2): 373-89.
68. Tansey EM, Catteral PP, Christie DA, Willhoft SV, Reynolds LA.Wellcome Witnesses to Twentieth Centure Medicine. Volume 1: Self and Non-Self: A History of Autoimmunity. Available online :
69. Pordeus V, Shoenfeld Y. Atherosclerosis and autoimmunity: promises for a better cardiovascular future, in SBI na rede 2004;31. Brazilian Society of Immunology. 2004, Available online:
70. Pordeus V, Tostes A, Silva-Neto AF, Dohmann HF, Vaz NM, Mesquita ET. Multiparametric Analysis of Reactivity Profiles of serum IgG of Patients with Myocarditis and Dilated Cardiomyopathy. In: Brazilian Congress on Heart Failure. São Paulo: Brazilian Society of Cardiology, 2003.
71. Pang H, Liao Y, Wang Z, Dong J, Ju Q. Effect of anti-cardiac myosin antibody on prognosis of patients with acute myocardial infarction. J Tongji Med Univ 2000; 20(1): 46-8.
72. Barshack I, Keren P, Goldberg I, Kopolovic J, Keren G, George J. Relation of preexisting anti-beta2GPI antibodies to infarct size in a rat model. Cardiovasc Pathol 2003; 12(4): 195-201.
Mailing address Nelson Vaz Rua Campo Basso, 150 31340-330 Bandeirante - Belo Horizonte, MG - Brazil E-mail:
Received on 07/04/05
Accepted on 08/09/05
Uma análise global das imunoglobulinas do plasma permite a visão de apenas um lado da imensa complexidade celular/molecular do sistema imune. Mas, mesmo dentro dessa limitação, essa análise permite conjecturas sobre toda uma outra maneira de ver a atividade imunológica.