OBJETIVO: Determinação da freqüência das alterações cardíacas e sua evolução nas crianças expostas ao HIV-1 por via perinatal. MÉTODOS: Realizada avaliação seqüencial clínico-cardiológica, eletrocardiográfica e ecocardiográfica Doppler em 84 crianças expostas ao HIV-1. RESULTADOS: Grupo I (sororreversão) 43 crianças (51,2%). Ausência de alterações clínicas. ECG: distúrbio de condução de ramo direito 5 casos. ECO: CIA (1 caso) e CIV (1 caso). Grupo II 41 infectados (48,8%) com 51,2% de alterações cardiológicas. Crianças assintomáticas ou com sintomas leves, sem imunossupressão: alterações clínico-ecocardiográficas ausentes; ECG: distúrbio de condução de ramo direito (2 casos). Crianças com comprometimento clínico-imunológico moderado e severo: Alterações encontradas: 1) Clínicas (31,7%): taquicardia isolada (1 caso), ICC (12 casos). 2) Eletrocardiográficas (43,9%): taquicardia sinusal associada a outras alterações (10 casos), distúrbio de condução de ramo direito (5 casos), BDAS (1 caso), HBAD (1 caso), alterações da repolarização ventricular (11 casos), SVD (2 casos), SVE (1 caso), desvio do AQRS para direita (1 caso), arritmias (3 casos). 3) Ecocardiográficas (26,8%): miocardiopatia dilatada (5 casos), derrame pericárdico com tamponamento (2 casos), hipertensão pulmonar (2 casos) e prolapso da valva mitral (1 caso). CONCLUSÃO: O envolvimento cardíaco foi uma característica do grupo infectado. Houve maior prevalência de alterações nas crianças pertencentes à categoria clínico-imunológica mais avançada. Os achados clínicos, eletrocardiográficos e ecocardiográficos mais freqüentes foram, respectivamente, ICC, alterações da repolarização ventricular e miocardiopatia dilatada. Esta foi reversível em um caso. As alterações eletrocardiográficas foram significantemente mais freqüentes que as clínicas e ecocardiográficas.
Estudo cardiológico longitudinal em crianças expostas ao vírus da imunodeficiência humana tipo 1 por via perinatal
Universidade Federal de São Paulo - São Paulo, SP
Vinte anos após o isolamento do vírus da imunodeficiência humana tipo 1(HIV-1), a cura da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ainda não é uma realidade. Entretanto, conseguiu-se prolongar e melhorar a qualidade de vida dos portadores do HIV-1. A SIDA é um sério problema de saúde pública, acumulando mais de 42 milhões de pessoas infectadas no mundo desde o início da pandemia, com dezesseis mil novos casos por dia. No Brasil, o número de notificações ultrapassa 500 mil, e a metade dos pacientes já faleceu. O índice de mulheres infectadas aumentou demasiadamente nos últimos vinte anos em razão do predomínio atual da transmissão heterossexual, elevando-se, conseqüentemente, a prevalência em mulheres grávidas - 1% a 5% -, com aumento na freqüência de crianças infectadas pela via perinatal, atualmente 3,5% do total de notificações1.
A SIDA é uma doença sistêmica, infectocontagiosa, caracterizada por imunossupressão, predispondo os indivíduos infectados a infecções oportunistas e neoplasias. É de natureza progressiva, podendo comprometer o aparelho cardiovascular de múltiplas formas. A prevalência das anormalidades cardíacas parece estar subestimada tanto na população adulta como na infantil. A maioria dos estudos realizados até o presente aponta para valores entre 40% e 70%, se incluirmos, além da clínica, o eletrocardiograma (ECG) e o ecocardiograma Doppler (ECO). As autópsias revelam prevalência elevada das alterações cardíacas. Aproximadamente 50% dos indivíduos infectados pelo HIV-1 e assintomáticos do ponto de vista cardiovascular apresentam miocardite linfocítica intersticial nos exames anatomopatológicos. Esse número eleva-se para 83% nos indivíduos que evoluem com insuficiência cardíaca congestiva (ICC)2-11. O mecanismo pelo qual o coração é lesado na SIDA ainda não está bem elucidado. A mortalidade na infância por complicações cardíacas varia de 1% a 9%2,4,8,10,12-23.
O crescente número de crianças nascidas de mães HIV-positivas em nosso meio, a complexidade etiopatogênica do envolvimento cardíaco e a necessidade de maior compreensão do processo evolutivo clínico-cardiológico na infância nos levaram a estudar crianças expostas ao HIV-1 pela via perinatal. Apresentamos um estudo com acompanhamento clínico, eletrocardiográfico e ecocardiográfico de oito anos.
Foram estudadas prospectivamente 84 crianças expostas ao HIV-1 por via perinatal, sendo 39 do sexo feminino (46,4%) e 45 do sexo masculino (53,6%), com idade variando de treze dias a treze anos, no período de julho de 1996 a julho de 2004, após devida aprovação pela Comissão de Ética Médica e Pesquisa - protocolo nº 089/96.
Todas as crianças eram brasileiras, procedentes de São Paulo. Os critérios de inclusão foram: crianças nascidas de mães HIV-positivas, expostas pela via perinatal - transplacentária, parto ou amamentação; idade abaixo de treze anos na primeira avaliação cardiológica; acompanhamento regular no ambulatório de cardiologia pediátrica com pelo menos duas avaliações clínicas e eletrocardiográficas, e uma ecocardiográfica. Foram incluídas apenas as crianças cujos responsáveis legais estavam de acordo com sua participação no estudo assinando um "Termo de Consentimento".
A classificação clínico-imunológica das crianças infectadas seguiu as normas da "Classificação revisada da infecção pelo HIV em crianças abaixo de 13 anos de idade" do
O diagnóstico foi feito utilizando-se os testes sorológicos Elisa e aglutinação, confirmado pela quantificação da carga viral pelo ácido nucléico viral plasmático, avaliada em número de cópias pelo método NASBA (
Foi realizada avaliação cardiológica completa. Para o diagnóstico de insuficiência cardíaca foram utilizados os critérios clínicos habituais para crianças25,26.
O eletrocardiograma foi realizado sem sedação. Utilizaram-se eletrocardiógrafos das marcas
O ecocardiograma Doppler foi realizado utilizando-se diferentes ecocardiógrafos comercialmente disponíveis com transdutores de 3,5 e 5 MHz capazes de produzir imagens uni - e bidimensionais. A análise da velocidade de fluxo foi feita pelas técnicas de Doppler espectral e por mapeamento de fluxo em cores. Evitou-se o uso de sedativo. Os planos ecocardiográficos adotados seguiram a padronização do Comitê da Sociedade Americana de Ecocardiografia29. A função ventricular esquerda foi avaliada pela fração de ejeção (método do cubo) e porcentagem de encurtamento ( (Dd - Ds/Dd) x 100). Adotaram-se os critérios de normalidade para infância estabelecidos por Snider e cols.30 e os valores de referência da Escola Paulista de Medicina, UNIFESP, resultantes de uma experiência de quinze anos do Setor de Ecocardiografia (dados não-publicados). Definiu-se miocardiopatia dilatada como disfunção do ventrículo esquerdo caracterizada por diminuição difusa de sua contratilidade, com fração de encurtamento abaixo do limite da normalidade (< 28%), acompanhada de dilatação ventricular esquerda, com diâmetro diastólico acima dos valores considerados normais para uma determinada faixa de peso10, 31,32.
Para a análise dos resultados foram utilizados testes não-paramétricos, levando-se em consideração a natureza das variáveis estudadas. Foram aplicados os seguintes testes: 1) teste Kappa de concordância33, com objetivo de estudar a concordância da classificação clínico-imunológica da infecção pelo HIV observadas no 1º e no 2º exames; 2) teste de Mc Nemar34, com a finalidade de estudar as discordâncias observadas acima e abaixo da diagonal de concordância do teste Kappa; 3) teste G de Cochran35, com a finalidade de comparar a ocorrência simultânea de alterações clínicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas; 4) teste do qui-quadrado36 para tabelas 2 x N, com objetivo de comparar os grupos em relação à presença de alterações cardiológicas. Em todos os testes fixou-se em 0,05 ou 5% o nível para rejeição da hipótese de nulidade.
As 84 crianças expostas ao HIV-1 foram classificadas em dois grupos: grupo I: 43 crianças (51,2%) que sororreverteram (SR), ou seja, foram expostas ao HIV-1, mas não se infectaram. A idade média na primeira e última consulta foi de 6,8 meses e 34,1 meses, respectivamente. Grupo II: 41 crianças infectadas (48,8%). A idade média na primeira e última consulta foi de 40,8 meses e 76,4 meses, respectivamente.
A distribuição das crianças infectadas de acordo com a classificação clínica inicial e final está descrita na
Na evolução intergrupal das crianças com infecção pelo HIV-1, 14 crianças (34,1%) mudaram de grupo clínico e 6 crianças (17,6%) mudaram de grupo imunológico entre o início e o final do estudo, evidenciando piora clínico-imunológica significante.
Grupo I (SR) Ausência de alterações clínicas em todos os casos. ECG: distúrbio de condução de ramo direito em 5 crianças (11,6%). ECO: comunicação interatrial (CIA) pequena, tipo
Grupo II - Das 41 crianças infectadas, 51,2% evoluíram com algum tipo de alteração cardiológica. Quatorze crianças pioraram clinicamente do ponto de vista da infecção pelo HIV-1. Dentre essas, 10 (71,4%) apresentaram anormalidades cardiológicas, sendo as alterações eletrocardiográficas significantemente mais freqüentes (9 casos) que as alterações clínicas (4 casos) e ecocardiográficas (3 casos).
Das 41 crianças infectadas, 13 (31,7%) evoluíram com alterações clínicas cardiológicas, das quais apenas uma apresentou taquicardia como sintoma isolado. Os demais 12 pacientes evoluíram com ICC e tiveram como etiologia: miocardiopatia dilatada (5/41 - 12,2%) (
No grupo II-A houve apenas 2 casos de distúrbio de condução de ramo direito. No II-B ocorreram cinco alterações: 1 caso cada de distúrbio de condução de ramo direito, bloqueio da divisão ântero-superior esquerda (BDAS), desvio do eixo elétrico do QRS para direita, sobrecarga ventricular direita (SVD) e ritmo juncional. No Grupo II-C concentrou-se a maioria das alterações (13 casos - 65%) assim distribuídas: 4 casos de taquicardia sinusal com alteração da repolarização ventricular; 3 casos de distúrbio de condução de ramo direito; 1 caso cada de taquicardia sinusal isolada, alteração da repolarização ventricular isolada, bradicardia sinusal alternada com bradicardia juncional associada à alteração da repolarização ventricular, alteração da repolarização ventricular com QTc aumentado, SVD e sobrecarga ventricular esquerda (SVE). Uma criança evoluiu com arritmia ventricular do tipo extra-sístoles freqüentes, bigeminadas, com períodos de taquicardia ventricular.
Das 41 crianças infectadas, 11 (26,8%) evoluíram com alterações ecocardiográficas: nenhuma no Grupo II-A; 3 no II-B e 8 no II-C. As alterações encontradas no II-B foi 1 caso cada de hipertensão pulmonar com disfunção de VD e insuficiência tricúspide, insuficiência mitral leve isolada e derrame pericárdico com tamponamento. As alterações no II-C foram: disfunção com dilatação de VE em 5 casos, e em 3 pacientes havia insuficiência valvar mitral secundária de grau leve/moderado; 1 caso cada de derrame pericárdico infeccioso com tamponamento, hipertensão pulmonar moderada com insuficiência tricúspide leve e prolapso de valva mitral com insuficiência mitral leve.
As crianças com miocardiopatia dilatada eram clinicamente muito comprometidas. Tinham desnutrição protéico-calórica (DPC) de grau importante, infecções respiratórias de repetição e anemia crônica. Três evoluíram com sepse e óbito. Das crianças que evoluíram com miocardiopatia dilatada, 2 permanecem vivas. Uma delas manifestou precocemente a doença, evoluiu de forma grave com comprometimento de múltiplos órgãos pela SIDA, mas sobrevive até os dias de hoje aos nove anos de idade e está clinicamente estável, recebendo tratamento com anti-retrovirais, sem sinais ou sintomas de ICC, com ECG e ECO normais. A outra, atualmente com treze anos, não reverteu o quadro de miocardiopatia, mas encontra-se estável com tratamento para ICC (
Os dois casos de pericardite bacteriana com derrame e tamponamento cardíaco foram tratados com pericardiocentese e antibioticoterapia. As insuficiências valvares foram freqüentes e geralmente secundárias à dilatação ventricular esquerda e/ou direita, com predomínio da insuficiência mitral.
As crianças infectadas que evoluíram com alterações cardiológicas pertenciam aos grupos com imunossupressão moderada e, principalmente, severa. Oito crianças, 19,5% do total de infectados, faleceram durante o acompanhamento cardiológico, todas pertencentes ao grupo II-C, categoria C3. Estavam gravemente doentes e infectadas por germes oportunistas.
Insuficiência cardíaca congestiva, miocardiopatia dilatada, derrame pericárdico com ou sem tamponamento, arritmias, endocardite marântica e infecciosa e, mais raramente, sendo ainda tema controvertido, as cardiopatias congênitas são alterações cardiológicas que podem resultar da síndrome da imunodeficiência adquirida4,10,15,20-22,37-40. Os estudos cardiológicos realizados em crianças com infecção pelo HIV-1 facilitaram a compreensão da evolução e manuseio clínico do coração doente. Entretanto, não encontramos na literatura consultada nenhum estudo longitudinal fazendo correlação entre os aspectos evolutivos cardiológicos e a progressão do estado infeccioso do ponto de vista clínico-imunológico.
Ao analisar-se a evolução clínica das 41 crianças infectadas, observou-se que o aparecimento das alterações cardiológicas ocorreu nos grupos de SIDA com sinais e sintomas moderados do ponto de vista clínico e imunológico. As manifestações clínicas cardiológicas foram significativamente mais freqüentes nos grupos em fase avançada da doença. A insuficiência cardíaca foi o achado clínico mais freqüente, e a miocardiopatia dilatada a causa mais comum de insuficiência cardíaca, sendo um achado exclusivo da categoria C, particularmente C3. Esses resultados assemelham-se aos da literatura. A freqüência das alterações cardiológicas aumenta à medida que a doença progride e geralmente a detecção precoce dessas alterações depende de exames complementares, como eletrocardiograma e ecocardiograma4-42. Diferentemente dos resultados deste estudo, na experiência de Luginbuhl e cols.20, Lipshultz e cols.23 e Della Negra e cols.43, a taquicardia foi o sinal clínico mais freqüente e precoce das manifestações clínicas. Em nossa experiência, exceto em 1 caso, a taquicardia se manifestou apenas por ocasião da descompensação cardíaca.
A etiopatogenia da disfunção miocárdica na SIDA, todavia, não está bem esclarecida. Apesar de o HIV já ter sido isolado de células cardíacas provenientes tanto de biópsias endomiocárdicas como de autópsias, em que miocardite linfocítica inespecífica é um achado comum, a ação citolítica direta do HIV é discutível. Realizou-se biópsia em apenas 1 caso e ela foi negativa. Acredita-se ser o comprometimento cardíaco de natureza multifatorial, ou seja, vários elementos agindo desfavoravelmente no coração de forma simultânea, desencadeando alterações anatomofuncionais, com forte componente auto-imune. Além dos aspectos imunológicos, entre os fatores implicados na gênese da disfunção cardíaca estão as co-infecções por vírus cardiotrópicos, como citomegalovírus, Epstein-Bar e cocksackie B, anemia, DPC, disfunção autônoma, deficiência de oligoelementos como selênio e L-carnitina, deficiência de vitamina A, reação tóxica por agentes anti - retrovirais, pentamidina e sulfametoxazol com trimetoprim; estresse oxidativo e suscetibilidade genética8,10,18,37,41,44-55.
Piopericárdio e tamponamento cardíaco no presente estudo ocorreram em 2 casos (4,9%), mas constituem complicação cardíaca grave e emergência clínica que poderia ter resultado em óbito. A prevalência de pericardite com derrame na literatura é de aproximadamente 22%, porém nos achados de autópsias é mais elevada56. Cerca de 30% dos indivíduos adultos infectados pelo HIV, mas cardiologicamente assintomáticos, têm comprometimento pericárdico. Esse número eleva-se para 48% nos sintomáticos. Casos de tamponamento cardíaco em crianças com derrame de etiologia infecciosa são pouco freqüentes na literatura22,37,57.
À semelhança do ocorrido com a evolução clínica dos pacientes infectados pelo HIV, as alterações eletrocardiográficas e ecocardiográficas foram mais freqüentes nas categorias de envolvimento clínico e imunológico mais avançado. Neste estudo, a alteração da repolarização ventricular destacou-se como a mais expressiva das anormalidades eletrocardiográficas. Seu aparecimento foi progressivo e marcou os grupos clínico-imunológicos mais graves. Segundo a literatura, alterações da repolarização ventricular são achados freqüentes nos ECG das crianças com SIDA em estágio clínico-imunológico avançado4,10,20,22.
A ocorrência de arritmia neste estudo foi de 7,3%, prevalência baixa em relação à literatura porque se utilizou apenas o eletrocardiograma58-61. Distúrbio de condução de ramo direito foi manifestação eletrocardiográfica freqüente nas crianças infectadas (7 casos - 17%). Esse distúrbio de condução foi a mais precoce das alterações, pois foi a única apresentada pelo grupo de crianças assintomáticas. Entretanto, o tamanho reduzido da amostra não nos permitiu comprovar que esse achado tenha importância cardiológica nas crianças infectadas, uma vez que crianças normais podem apresentar esse tipo de alteração. Os distúrbios de condução de ramo direito também foram achados freqüentes em outros estudos4,43.
Estudos ecocardiográficos em crianças e adultos infectados pelo HIV mostram prevalência elevada de alterações cardíacas mesmo na ausência de sintomas e sinais clínicos3,8,10,16,20,21-22. Entretanto, na casuística do presente estudo, a ocorrência de alterações ecocardiográficas em crianças clinicamente assintomáticas ou pouco sintomáticas, e sem imunossupressão, foi nula, assemelhando-se, portanto, à evolução das crianças que sororreverteram. As manifestações ecocardiográficas tornaram-se evidentes a partir das crianças com sintomas e sinais moderados e imunossupressão moderada, e foram mais freqüentes nos grupos clínico-imunológicos muito comprometidos. A miocardiopatia dilatada foi o achado mais freqüente e reversível em um paciente, caso que surpreendeu pela gravidade e precocidade de manifestação, sendo o primeiro caso grave de reversibilidade com seguimento cardiológico prolongado publicado, na infância62. Os resultados do estudo multicêntrico P2C2, envolvendo 196 crianças infectadas pelo HIV23, mostraram ser a disfunção e a dilatação de VE alterações comuns, podendo inclusive ser de natureza subclínica. Os autores encontraram alterações ecocardiográficas em todas as crianças sintomáticas (88%).
Com relação à hipertensão pulmonar em crianças com SIDA, apesar da alta incidência do comprometimento respiratório, a literatura é escassa63,64. Neste estudo, 2 pacientes evoluíram com hipertensão pulmonar grave e
Resumidamente, neste estudo longitudinal houve nítida correlação entre SIDA e o comprometimento cardiológico, sendo esse de caráter progressivo com a piora da doença, com mortalidade de 19,5% na fase avançada. Ficou evidenciado também, no seguimento de oito anos, completa ausência de alterações cardiológicas nas crianças que foram expostas ao HIV, mas não infectadas por ele, resultado semelhante a esse não encontrado nos estudos publicados na literatura.
As alterações clínico-cardiológicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas das crianças expostas ao HIV-1 foram um apanágio do grupo infectado (SIDA), manifestaram-se de forma progressiva, tornando-se proeminentes nas fases clínico-imunológicas avançadas da doença. Foram mais freqüentes nas crianças que mudaram de grupo clínico-imunológico.
Do ponto de vista clínico, a ICC foi a manifestação mais comum, assim como alteração da repolarização ventricular foi o achado mais freqüente no eletrocardiograma. A miocardiopatia dilatada foi a alteração ecocardiográfica mais freqüente, sendo característica dos estágios clínico-imunológicos graves. Houve reversão clínica, eletro e ecocardiográfica em 1 caso. O piopericárdio com tamponamento foi emergência clínica.
As crianças apenas expostas ao vírus HIV-1 não desenvolveram nenhuma forma de doença cardiovascular, o que é informação importante e extremamente tranquilizadora para a família dos envolvidos.
Nossos sinceros agradecimentos aos Drs. Ivan R. Rivera, Samira M. Leal, Solange Tatani, Enilda Meire Santos, Dra. Denise Araújo, Patrícia Kuga, Ednelson Cunha Navarro, Seila Auxiliadora de O. Silva, Ana Milena Sales e Yara Machado; às técnicas em eletrocardiografia, Sras. Neide Bueno, Neilda Pereira e Neusa Bregalante; assim como a todos aqueles que contribuíram indiretamente para realização deste trabalho.
Correspondência Maria Suely Bezerra Diógenes Rua Pascal, 605/82 04616-002 - São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 19/10/04
Aceito em 29/04/05
OBJECTIVE: To determine the frequency of cardiac abnormalities and its natural history in children perinatally exposed to HIV-1. METHODS: Eighty-four children exposed to HIV-1 were evaluated by serial clinical, electrocardiographic (ECG), and Doppler-echocardiographic (ECHO) examinations. RESULTS: Group I - (seroreversion) - 43 children (51.2%). Absence of clinical abnormalities. ECG: incomplete right bundle branch block (RBBB) 5 cases. ECHO: atrial septal defect (ASD) and ventricular septal defect (VSD) - 1 case each. Group II - 41 HIV-infected children (48.8%), of whom 51.2% were found to have cardiac abnormalities. Asymptomatic or mildly symptomatic children without immunosuppression: no clinical and echocardiographic abnormalities; ECG: incomplete right bundle branch block (RBBB) - (2 cases). Children with moderate and severe symptoms and immunological impairment: the following abnormalities were found: 1) clinical (31.7%)-isolated tachycardia (1 case), congestive heart failure (12 cases). 2) electrocardiographic (43.9%)- sinus tachycardia associated with other abnormalities (10 cases), incomplete right bundle branch block (5 cases), left anterior hemiblock (1 case), right anterior hemiblock (1 case), changes in ventricular repolarization (11 cases), right ventricular overload (2 cases), left ventricular overload (1 case), right QRS axis deviation (1 case), and arrhythmias (3 cases). 3) echocardiographic (26.8%)- dilated cardiomyopathy (5 cases), pericardial effusion with tamponade (2 cases), pulmonary hypertension (2 cases), and mitral valve prolapse (1 case). CONCLUSION: Cardiac involvement was a characteristic of the HIV-infected group. Higher prevalence of abnormalities was found among children belonging to the most advanced clinical and immunological category. The most commonly observed clinical, electrocardiographic and echocardiographic findings were congestive heart failure (CHF), changes in ventricular repolarization, and dilated cardiomyopathy, respectively. The latter was reversible in one case. Electrocardiogram changes were significantly more frequent than clinical and echocardiographic changes.
Cardiac longitudinal study of children perinatally exposed to human immunodeficiency virus type 1
Universidade Federal de São Paulo - São Paulo, SP - Brazil
It has been twenty years since human immunodeficiency virus type I (HIV-1) was isolated, yet the cure for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is still not a reality. Despite the improvement in survival and quality of life of HIV-1-infected patients, AIDS remains a serious public health problem. Since the outbreak of the pandemic, more than 42 million people have been infected worldwide, with sixteen thousand new cases daily. In Brazil, over 500,000 cases were reported, and half of the patients have already died. The incidence of infected women has greatly increased during the last twenty years due to the current predominance of heterosexual transmission, thus raising the prevalence of the disease in pregnant women from 1% to 5%. Accordingly, the number of perinatally infected children now accounts for 3.5% of all reports.1
AIDS is a systemic, infectious disease characterized by immunosuppression, which predisposes infected individuals to both opportunistic infections and neoplasias. It is progressive in nature and may impair the cardiovascular apparatus in multiple ways. The prevalence of cardiac abnormalities seems to be underestimated both in the adult and pediatric population. Most studies conducted to date suggest values between 40% and 70%, if electrocardiogram (ECG) and Doppler echocardiogram (ECHO) findings are included in addition to clinical findings. Autopsy studies show a high prevalence of cardiac abnormalities. In pathological studies, about 50% of HIV-1-infected individuals without cardiovascular symptoms are found to have interstitial lymphocytic myocarditis. This figure rises to 83% in individuals who develop congestive heart failure (CHF).2-11 The mechanism by which the heart is injured in patients with AIDS remains unclear. Childhood mortality due to cardiac complications ranges from 1% to 9%.2,4,8,10,12-23
The ever-increasing number of children born to HIV-positive mothers, coupled with the complex etiopathogenesis of heart involvement and the need for further understanding of the natural history of clinical cardiac manifestations during childhood, led us to study children exposed perinatally to HIV-1. This is an eight-year clinical, electrocardiographic, and echocardiographic follow-up study.
From July 1996 to July 2004, following approval by the Institutional Research Ethics Committee (filed under nº 089/96), eighty-four children perinatally exposed to HIV-1 were prospectively studied. Thirty-nine were girls (46.4%) and 45 were boys (53.6%), ages ranging for both from thirteen days to thirteen years old.
All children were Brazilian and resident in São Paulo. Inclusion criteria were the following: children born to HIV-positive mothers and, thus, perinatally exposed to HIV-1 (via transplacental, labor or breastfeeding routes); less than 13 years old at the time of the baseline cardiac evaluation; regular follow-up at the pediatric cardiology outpatient clinic with a minimum of two clinical and electrocardiographic evaluations and one echocardiographic study. Only children whose legal guardians agreed with their participation and provided a written "Informed Consent" were enrolled in the study.
Clinical and immunological status of the infected children was defined according to the Centers for Disease Control24 "Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age", as shown in
Diagnosis was made using Elisa and agglutination serological assays and confirmed by quantification of plasma RNA viral load, evaluated in number of copies by the NASBA method (Nucleic acid sequence-based amplification) (Organon Teknika). The lower detection limit of the assay was 80 copies/mL. CD4 T-lymphocyte counts were determined using flow cytometry Laboratory follow-up and included Elisa assay, plasma viral load, and CD4 T-lymphocyte count.
A complete cardiac evaluation was performed. Heart failure was diagnosed on the basis of standard clinical criteria for children.25,26
No sedation was used during ECG recordings. Electrocardiograms were performed using Hewlett Packard PageWriter 100, USA; ECAFIX ECG-6 023236, Brazil, and Dixtal DX-2500, Brazil, equipment. The guidelines set by the Committee on Electrocardiography of the American Heart Association were followed.27 Standard 12-lead ECGs were used. The following variables were evaluated: heart rate (HR), rhythm, P wave (in lead II), PR interval (in lead II), QRS complex, ST segment, T wave, QT interval corrected for heart rate (in lead II). All ECGs were analyzed by two different observers. Electrocardiographic analysis was performed taking as reference the normal ECG standards for infants and children set by Davignon et al
Doppler echocardiogram was performed using different echocardiographs currently available equipped with 3,5 and 5 MHz transducers capable of producing B-mode and M-mode images. Spectral Doppler and color flow imaging were used for measurement of blood flow velocity. The use of sedatives was avoided. The guidelines set by the American Society of Echocardiography were followed.29 Left ventricular function was estimated by ejection fraction (cube method) and fractional shortening [Dd Ds/Dd) x 100]. Snider et al.'s30 criteria for normality in children were employed, as well as reference values issued by Escola Paulista de Medicina, UNIFESP, resulting from the fifteen-year cumulative experience of its Echocardiographic Department (unpublished data). Dilated cardiomyopathy was defined as left ventricular dysfunction characterized by a diffuse decrease in myocardial contractility, with fractional shortening below normal limits (< 28%), followed by left ventricular enlargement, with diastolic diameter above normal values for the weight range.10, 31,32
The results were assessed by means of non-parametric tests, the nature of the studied variables considered. The following tests were performed: 1) Kappa test,33 to evaluate the agreement of clinical and immunological classification of HIV-infection noted in the first and second examination; 2) McNemar test, 34 to study the disagreement observed above and below the diagonal in Kappa test; 3) Cochran G-test,35 to compare simultaneous clinical, electrocardiographic, and echocardiographic changes; 4) chi-square test, 36 for 2 x N tables, to compare groups refarding the presence of cardiac abnormalities. Significance level for rejection of the null hypothesis was set at 0,05 or 5% in all tests.
The 84 children exposed to HIV-1 were divided in two groups: Group I: 43 children (51.2%) who seroreverted (SR), i.e., they were exposed to HIV-1 but did not get infected. Mean age at the first and last visit was 6.8 months and 34.1 months, respectively. Group II: 41 infected children (48.8%). Mean age at the first and last visit was 40.8 months and 76.4 months, respectively.
Distribution of infected children according to initial and final clinical classification is shown in
Among the groups of children infected with HIV-1, 14 children (34.1%) changed clinical group and 6 children (17.6%) changed immunological group between the beginning and end of study, showing significant clinical and immunological worsening.
Group I (SR) - Absence of clinical abnormalities in all cases. ECG: incomplete right bundle branch block in 5 children (11.6%). ECHO: small
Group II Of the 41 infected children, 51.2% developed some kind of cardiac abnormality. Fourteen children experienced clínical worsening in terms of the HIV-1 infection. Among these, 10 (71.4%) had cardiac abnormalities; electrocardiographic changes were significantly more frequent (9 cases) than either clinical (4 cases) or echocardiographic changes (3 cases).
Of the 41 infected children, 13 (31.7%) developed clinical cardiac changes, one of whom had tachycardia as an isolated symptom. The other 12 patients developed CHF associated with the following etiologies: dilated cardiomyopathy (5/41 - 12.2%) (
Of the 41 infected children, 20 (48.8%) developed electrocardiographic changes.
In group II-A only 2 cases of incomplete right bundle branch block occurred. In group II-B, the following five changes were observed: incomplete right bundle branch block, left anterior hemiblock (1 case), right QRS axis deviation, right ventricular overload, and junctional rhythm (one case each). Most changes (13 cases - 65%) occurred in group II-C, distributed as follows: 4 cases of sinus tachycardia with change in ventricular repolarization; 3 cases of incomplete right bundle branch block; 1 case each of isolated sinus tachycardia, isolated change in ventricular repolarization, alternating sinus and junctional bradycardia associated with change in ventricular repolarization, change in ventricular repolarization with prolonged QTc, right ventricular overload, and left ventricular overload. One child developed ventricular arrhythmia with frequent bigeminal extrasystoles and periods of ventricular tachycardia.
Of the 41 infected children, 11 (26.8%) developed echocardiographic changes: no changes in Group II-A; 3 changes in Group II-B and 8 changes in Group II-C. The following changes were found in Group II-B: pulmonary hypertension with RV dysfunction and tricuspid insufficiency; mild isolated mitral insufficiency; and pericardial effusion with cardiac tamponade, one case of each. Changes in Group II-C were: five cases of LV dysfunction and dilation, three cases of mild/moderate secondary mitral insufficiency; one case each of infectious pericardial effusion with tamponade, moderate pulmonary hypertension with mild tricuspid insufficiency and mitral valve prolapse with mild mitral insufficiency.
Children with dilated cardiomyopathy were clinically highly compromised. They suffered from severe protein-calorie malnutrition (PCM), recurrent respiratory infection, and chronic anemia. Three of them progressed to sepsis and death. Of the children who developed dilated cardiomyopathy, two are still alive. One manifested the disease early on, with increased severity and multiple organ damage associated with AIDS. Now, at 9 years old, however, this child is clinically stable and receiving antiretroviral therapy, with no CHF signs or symptoms and normal ECG and ECHO. The other is thirteen years old, and although cardiomyopathy have not been reverted, is stable and under treatment for CHF (
Both cases of bacterial pericarditis with effusion and cardiac tamponade were managed using pericardiocentesis and antibiotic therapy. Valvular insufficiencies were common and usually secondary to left and/or right ventricular dilation, with mitral insufficiency predominating.
Infected children who developed cardiac abnormalities belonged to moderate and, especially, severe immunosuppressed groups. Eight children, 19.5% of those infected, died during the cardiac follow-up, and all of them belonged to group II-C, category C3. They were severely ill and infected with opportunistic microorganisms.
Congestive heart failure, dilated cardiomyopathy, pericardial effusion with or without tamponade, arrhythmias, marantic and infective endocarditis and, more rarely and still controversial, congenital heart diseases, are cardiac abnormalities that can result from the acquired immunodeficiency syndrome.4,10,15,20-22,37-40 Cardiac studies performed on HIV-1 infected children provided greater understanding of the evolution and clinical management of the diseased heart. However, in the reviewed literature, we found no longitudinal study correlating cardiac changes and progression of the infection, either clinically or immunologically.
Analysis of the clinical evolution of the 41 infected children showed that cardiac changes occurred in the AIDS groups with moderate clinical and immunological signs and symptoms. Cardiac manifestations of HIV infection were significantly more frequent in the groups whose patients were in advanced stages of the disease. Heart failure was the most frequent clinical finding, most often caused by dilated cardiomyopathy, and a finding unique to category C, particularly C3. These results are similar to those found in the literature. Cardiac changes frequency increases as the disease progresses, and early detection of these changes usually depends on complementary examinations, such as electrocardiograms and echocardiograms.4-42 Unlike the results obtained in this study, in the experience of Luginbuhl
The etiopathogenesis of myocardial dysfunction in AIDS, however, remains unclear. Even though HIV has already been isolated from myocardial cells derived from endomyocardial biopsies and autopsy specimens, in which non-specific lymphocytic myocarditis is a common finding, the direct cytolytic effect of HIV is debatable. Biopsy was performed only in one case, and was found to be negative. Cardiac damage is believed to be multifactorial, meaning that several elements work together to affect the heart adversely, leading to functional and anatomical changes with a strong autoimmune component. In addition to the immunological aspects, among the factors involved in the genesis of cardiac dysfunction are the co-infections with cardiotropic viruses, such as citomegalovirus, Epstein-Bar, and cocksackie B, anemia, PCM, autonomic dysfunction, and trace element deficiency, such as selenium and L-carnitine, vitamin A deficiency, toxic response to antiretroviral agents, pentamidine and sulfamethoxazole with trimethoprim, oxidative stress, and genetic susceptibility.8,10,18,37,41,44-55
Pyopericardium and cardiac tamponade occurred in 2 cases (4.9%) in this study, but these are serious cardiac complications and clinical emergencies that could have resulted in death. Prevalence of pericarditis with effusion in the literature is about 22%; however autopsy findings put this as higher.56 Approximately 30% of adults infected with HIV but without cardiac symptoms have pericardial damage. This figure rises to 48% in symptomatic patients. Few cases of cardiac tamponade in children with infectious effusion have been reported in the literature.22,37,57
Similar to the clinical course of HIV-infected patients, electrocardiographic and echocardiographic changes were more common in categories with more advanced clinical and immunological involvement. In this study, ventricular repolarization change was the most significant electrocardiographic abnormality. Its onset was progressive and observed in the most severe clinical and immunological groups. According to the literature, changes in ventricular repolarization are common findings in ECGs of children with AIDS in advanced clinical and immunological stage.4,10,20,22
The incidence of arrhythmia in this study was 7.3%, a low incidence compared to that reported in the literature, as only electrocardiogram was used.58-61 Incomplete right bundle branch block was the most frequent manifestation in infected children (7 cases - 17%). This conduction disturbance was the earliest of all changes, since it was the only one observed in the group of asymptomatic children. However, the small size of the sample did not allow us to prove that this finding is clinically relevant in infected children, because normal children may also have this kind of change. Incomplete right bundle branch block was a common finding in other studies as well.4,43
Echocardiographic studies in HIV-infected children and adults show a high prevalence of cardiac changes even in the absence of clinical signs and symptoms. 3,8,10,16,20,21-22 Nevertheless, in this series, no echocardiographic changes were found in clinically asymptomatic or mildly symptomatic children, and thus similar to the course of the seroreverted children. Echocardiographic manifestations were detected in children with moderate signs and symptoms and moderate immunosuppression, and predominated in the highly compromised clinical and immunological groups. Dilated cardiomyopathy was the most common finding of the study, being reversible in one patient, a striking case due to its severe and premature nature.62 This was the first reported case of reversibility of a severe case during childhood with long-term cardiac follow-up. The results of the multicentric study P2C2, involving 196 HIV-infected children23, showed that LV dysfunction and dilation are common abnormalities that can be also subclinical. The authors found echocardiographic changes in all symptomatic children (88%).
As for pulmonary hypertension in children with AIDS, despite the high incidence of respiratory compromise, the literature is scant63,64. In this study, 2 patients developed severe pulmonary hypertension and
In summary, this longitudinal study showed a clear correlation between AIDS and progressive cardiac compromise, with mortality of 19.5% at the advanced stage. Also, in the eight-year follow-up, no cardiac changes were found in children exposed to but not infected with HIV. Similar result has not been reported in the literature.
Clinical, electrocardiographic, and echocardiographic changes in children exposed to HIV-1 were a characteristic of the infected group (AIDS), manifested in a progressive form and become prominent in the clinical and immunological advanced stages of the disease. They were more frequent in children who switched clinical and immunological grouping.
From a clinical perspective, CHF was the most common manifestation, as well as change in ventricular repolarization was the most frequent ECG finding. Dilated cardiomyopathy was the most frequent echocardiographic change, and was found to be characteristic of the severe clinical and immunological stages of the disease. One case of reversion occurred, clinically, electrocardiographically and echocardiographically. Pericardium with tamponade was a clinical emergency.
Children exposed to but not infected with HIV-1 did not develop any form of cardiovascular disease, a valuable and highly reassuring finding for the families of those involved.
Our most sincere thanks to Drs. Ivan R. Rivera, Samira M. Leal, Solange Tatani, Enilda Meire Santos, Denise Araújo, Patrícia Kuga, Ednelson Cunha Navarro, Seila Auxiliadora de O. Silva, Ana Milena Sales, and Yara Machado. We are also grateful to the electrocardiograph technicians, Mrs. Neide Bueno, Neilda Pereira, and Neusa Bregalante; as well as all those who indirectly contributed to making this work possible.
Mailing address Maria Suely Bezerra Diógenes Rua Pascal, 605/82 04616-002 - São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 10/19/04
Accepted on 04/29/05