Eventos cardiovasculares: um efeito de classe dos inibidores de COX-2
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP
Os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) são uma classe de medicamentos largamente utilizada no tratamento de dor pós-operatória1, osteoartrite2, artrite reumatóide3 e dores músculo-esqueléticas4,5, entre diversas condições. Seus principais efeitos são antiinflamatório, analgésico e antipirético6. Em geral, esses efeitos estão relacionados à inibição da enzima cicloxigenase, que catalisa a transformação de ácido araquidônico em diversos mediadores lipídicos, denominados prostaglandinas e tromboxanos2. Estas substâncias têm importante função homeostática na proteção da mucosa gástrica, fisiologia renal, gestação e agregação plaquetária, além de terem sua produção induzida em condições como inflamação e câncer7.
Duas isoformas da enzima acima referida foram caracterizadas: cicloxigenase-1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2)2. COX-1 é expressa constitutivamente em todos os tecidos do organismo8. É a única isoforma presente em plaquetas, onde leva à formação de TXA2. É encontrada, entre outros tecidos, na mucosa gástrica, onde catalisa a biosíntese de prostaglandinas citoprotetoras, no endotélio vascular e no tecido renal. Por fim, acredita-se ainda que a COX-1 também tenha participação em condições patológicas como inflamação7. Por outro lado, a enzima COX-2 tem sua expressão aumentada principalmente durante processos inflamatórios e transformação celular9-12, apesar de ter sido demonstrada sua expressão constitutiva em alguns tecidos do sistema nervoso central e do rim7.
Os primeiros AINEs desenvolvidos foram os clássicos AINEs não-específicos, que inibem tanto uma como a outra isoforma da cicloxigenase7 e, apesar de terem eficácia comprovada quanto ao efeito antiinflamatório a que se propõem, têm uso contínuo limitado devido a efeitos adversos gastrintestinais8, como dispepsia e dor abdominal, além de perfuração ou sangramento gastroduodenal, em menor proporção2. Temos, como exemplo dos primeiros AINEs, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, nabumetona, entre diversos outros6. Nesse cenário, desenvolveu-se uma subclasse de AINEs, os inibidores específicos de COX-2, com a intenção de diminuir a inflamação com a mesma eficácia, sem provocar os efeitos gastrintestinais oriundos da inibição da COX-12,5,7,8,13,14. Entre eles podemos incluir rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib e lumiracoxib6.
A criação dessa subclasse de medicamentos baseava-se, assim, na idéia de que COX-1 seria uma enzima constitutiva e COX-2 uma enzima induzida em situações patológicas2,7. Tal classificação caracterizaria, no entanto, uma simplificação perigosa da realidade2. Diversos estudos foram desenvolvidos, desde a introdução dos inibidores específicos de COX-2 no mercado, em 1999, relacionando seu potencial antiinflamatório à sua segurança gastrintestinal e, a partir daí, surgiram dados que sugeriram um potencial da subclasse em elevar o risco de eventos adversos cardiovasculares7.
Em 2000, foi publicado o primeiro estudo a apontar tais riscos, que o fez ao comparar rofecoxib a naproxeno8. Seguiram a ele diversas publicações com resultados controversos sobre o potencial risco cardiovascular do rofecoxib e da classe de inibidores específicos de COX-2, até que o medicamento foi prontamente retirado de circulação, em setembro de 2004, após a suspensão prematura de um estudo de adenomas colônicos15. Este estudo,
Apesar de inúmeros resultados díspares publicados até esta data, no que se refere à segurança cardiovascular de inibidores específicos de COX-2, os estudos mais recentes evidenciam o potencial da classe em provocar efeitos adversos cardiovasculares1,13,14. A dúvida sobre tal potencial surgiu com a publicação do estudo que comparava rofecoxib ao naproxeno, citado anteriormente, e a demora para sua elucidação deveu-se à inexistência de estudos multicêntricos, randômicos, controlados, amplos e de longa duração, que avaliassem diretamente efeitos cardiovasculares de tais agentes16-18.
Esse texto propõe-se a ilustrar o papel da enzima COX-2 e seus inibidores no sistema vascular, além de realizar uma revisão da literatura no que diz respeito a esse papel, com uma descrição dos principais estudos envolvidos na demonstração do efeito cardiovascular desses medicamentos. Por fim, assinalamos as recomendações elaboradas pelo
Há três classes de inibidores da cicloxigenase, cujas diferenças se baseiam na seletividade que apresentam em relação às diferentes isoformas da enzima. São elas: 1) aspirina, 2) indometacina e outros AINEs tradicionais e 3) inibidores específicos de COX-2. Para se avaliar a seletividade para cicloxigenase, ensaios são baseados na produção de tromboxano B2 durante a coagulação, o que avalia a atividade da COX-1 plaquetária, e na produção de prostaglandina E2 de lipopolissacarídeos de bactérias, em ensaios com sangue total, um índice de atividade de COX-2 em monócitos2. Contudo, os prostanóides responsáveis pela manutenção da homeostase vascular são o tromboxano A2 (TXA2) e a prostaglandina I2 (PGI2).
TXA2, sintetizado por plaquetas, tem sua produção acionada pela ativação plaquetária, levando a agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação de músculo liso7. É, portanto, importante mediador de eventos agudos vasoclusivos, ligado à ativação da enzima COX-1. A produção aumentada de metabólitos de TXA2 foi reportada em pacientes com angina instável, em episódios de dor torácica, e foi também associada à elevação do risco de eventos cardiovasculares adversos em pacientes com doença arterial periférica7.
Por outro lado, PGI2, ou prostaciclina, é o principal produto das células do endotélio vascular, cuja produção é ativada pela COX-2. Seus efeitos consistem em potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária e da proliferação de músculo liso vascular. Assim, alguns autores sugerem que a prostaciclina é um eucosanóide antiproliferativo, e a relativa deficiência dessa prostaciclina, derivada de COX-2, pode predispor aterogênese19. No entanto, prostaciclina, em conjunto com prostaglandina E2 (PGE2), tem sido apontada como mediador pró-inflamatório, ativado pela expressão de COX-2 durante estímulo inflamatório. Deste modo, o impacto da inibição de COX-2 sobre a progressão de aterosclerose permanece controverso7(
Ao analisarmos as classes de inibidores da cicloxigenase, temos que a aspirina provoca uma modificação covalente da enzima, bloqueando irreversivelmente sua atividade. Como as plaquetas humanas expressam apenas COX-1, a aspirina bloqueia irreversivelmente esta enzima e, conseqüentemente, sua produção de TXA2. A inibição funcional da ativação plaquetária dependente de TXA2 requer supressão da capacidade de gerar esse prostanóide superior a 95%, e somente a aspirina é comprovadamente capaz de sustentar tal efeito durante seu intervalo de administração. Apesar de também provocar supressão de prostaciclina, a supressão concomitante de tromboxano predomina e o efeito final é cardioprotetor7.
A classe de AINEs tradicionais inibe a produção de TXA2 e de prostaciclina a um grau semelhante - apesar de haver pequenas variações na seletividade bioquímica por cada isoforma entre os diversos medicamentos - e este efeito é reversível durante o intervalo de administração (
Inúmeros ensaios clínicos foram realizados desde o surgimento dos inibidores específicos de COX-2, com o intuito de avaliar a eficácia analgésica e antiinflamatória desses medicamentos, além de seus efeitos adversos. A preocupação quanto aos efeitos cardiovasculares dessa classe surgiram em 2000, com a publicação do estudo VIGOR8 e seus resultados, até então inesperados. Propõe-se que tais efeitos da classe devam-se a: 1) inibição de prostaciclina, com conseqüente inativação de um mecanismo primordial de defesa do endotélio contra agregação plaquetária, hipertensão e aterosclerose, e 2) promoção de um desbalanço que favoreça vasoconstrição17. No entanto, ensaios clínicos ora sucedem em evidenciar o aumento do risco cardiovascular, ora negam sua existência.
Após a criação dos inibidores específicos de COX-2, diversos estudos foram desenvolvidos como intuito de provar a maior segurança gastrintestinal desses medicamentos. Entretanto, esses mesmos estudos suscitaram dúvidas quanto à segurança cardiovascular dos mesmos. O primeiro estudo a levantar essas dúvidas foi o VIGOR8, publicado em 2000, que visava comparar a toxicidade gastrintestinal de dois AINEs: rofecoxib e naproxeno. Os pesquisadores recrutaram 8.076 pacientes com artrite reumatóide para um estudo prospectivo, randômico e duplo-cego. A média de idade dos pacientes era 58 anos e 80% era do sexo feminino, todos submetidos a uma média de 9 meses de tratamento. Pacientes submetidos a tratamento com aspirina foram excluídos do estudo.
Uma dose diária de 50 mg de rofecoxib, inibidor específico de COX-2, foi comparada a 500 mg de naproxeno, duas vezes ao dia, quanto à eficácia antiinflamatória e à ocorrência de obstrução ou perfuração gastroduodenal, sangramento gastrintestinal alto e úlcera gastroduodenal sintomática. Ambos os medicamentos apresentaram eficácia equivalente, porém a incidência de eventos adversos gastrintestinais foi de 2,1 eventos por 100 pacientes/ano para rofecoxib contra 4,5 eventos por 100 pacientes/ano, para naproxeno. Tal resultado sustentou a hipótese de maior segurança gastrintestinal do rofecoxib, no entanto, trouxe à tona um outro dado alarmante. A incidência de infarto agudo do miocárdio (IAM) foi significativamente menor entre o grupo recebendo naproxeno: 0,1% de naproxeno versus 0,4% de rofecoxib, com risco relativo de 0,2.
O estudo aponta que essa diferença na incidência de IAM foi verificada devido à alta taxa de IAM, ocorrido nos 4% da população com maior risco para doença coronária. Esse grupo teria indicação de tratamento com aspirina, como profilaxia secundária, e a diferença entre as incidências de IAM de cada medicamento na população sem necessidade dessa profilaxia não teria sido significativa. Além disso, afirma que o naproxeno provoca uma inibição da agregação plaquetária de 88%, semelhante àquela da aspirina, efeito protetor também sugerido por Solomon e cols.22 e Capone e cols.23. Portanto, os efeitos do uso regular desse medicamento teriam efeito cardioprotetor, diferentemente do rofecoxib, o que poderia explicar a diferença entre as taxas de infarto citadas acima.
Outro estudo do mesmo ano se propôs a realizar uma comparação semelhante. O estudo prospectivo, duplo-cego, randômico e controlado, denominado
Os pesquisadores concluíram que celecoxib, quando comparado a ibuprofeno ou diclofenaco, estava associado a uma menor incidência de úlceras sintomáticas e complicações oriundas, além de outros efeitos tóxicos clinicamente importantes. A análise de efeitos adversos cardiovasculares apontou incidências semelhantes, tanto de efeitos cardiovasculares, em geral, quanto simplesmente IAM, para ambas as comparações. Para os pacientes que não recebiam tratamento com aspirina, nas duas comparações a incidência de IAM foi de 0,3% contra 0,1% de ambas, em tratamento com aspirina.
Em artigo publicado no ano seguinte aos dois estudos acima2, FitzGerald apontou diferenças importantes entre os estudos, que poderiam ser responsáveis pelos resultados incongruentes. Essas diferenças incluíam uso concomitante de aspirina, substrato de pacientes e o AINE não-específico utilizado2. Tanto rofecoxib quanto celecoxib suprimem prostaciclina de modo equivalente, porém, seria possível que o uso concomitante de aspirina tenha excluído a comprovação desse fenômeno, sobretudo em pacientes com maior risco de eventos trombóticos. Ainda não é claro se o uso concomitante de aspirina acaba com a segurança gastrintestinal dos inibidores específicos de COX-2, porém, essa combinação é preferida à aspirina associada ao ibuprofeno, já que este último bloqueia o acesso da primeira ao seu sítio na COX-1 e, conseqüentemente, diminui sua atividade anti-agregante2.
Além disso, apenas 27% dos pacientes do CLASS tinham diagnóstico de artrite reumatóide versus todos aqueles do VIGOR, e análises epidemiológicas indicam que a incidência de eventos trombóticos agudos tem aumento de 33% em pacientes com tal diagnóstico, quando comparados a pacientes com osteoartrite e à população em geral7. A partir daí, seria possível acreditar que a população do estudo utilizando rofecoxib estaria mais sujeita a um mecanismo dependente de prostaciclina, o que sustentaria o maior alarde causado pelo VIGOR.
Em última instância, diferenças do naproxeno, que garantam segurança cardiovascular, quando comparado a outros AINEs não-específicos têm evidências limitadas. Alguns estudos sugerem que naproxeno tenha efeito cardioprotetor8,22 e há evidências de máxima inibição sustentada da produção plaquetária de tromboxano por 8 horas, em voluntários recebendo naproxeno24. Por outro lado, há estudos que negam qualquer efeito cardioprotetor25,26. Dados epidemiológicos são restritos e a questão permanece sem uma conclusão satisfatória.
Topol e cols.4 compararam os resultados de quatro estudos referentes aos inibidores específicos de COX-2, celecoxib e rofecoxib, com aqueles de um grupo placebo de uma meta-análise relativa à prevenção primária com aspirina. A taxa anual de IAM no grupo placebo da meta-análise foi de 0,52% versus 0,74%, para rofecoxib (P=0,04, quando comparado ao grupo placebo) e 0,80%, para celecoxib (P=0,02, quando comparado ao grupo placebo). Apesar de reconhecerem as limitações de se estabelecer uma comparação entre populações de estudos distintos, os pesquisadores obtiveram dados apontando um efeito pró-trombótico dos inibidores de COX-2 como responsável pelo aumento das taxas de eventos cardiovasculares adversos nesses grupos.
Farkouh e cols. publicaram uma análise da segurança cardiovascular e gastrintestinal do inibidor de COX-2 lumiracoxib comparado a naproxeno e ibuprofeno, no
Um estudo posterior se dispôs a determinar se pacientes em tratamento com rofecoxib tinham um excesso de eventos cardiovasculares trombóticos em relação a pacientes tratados com placebo, naproxeno ou outros AINEs não-específicos tradicionais (diclofenaco, ibuprofeno e nabumetona), através de uma análise combinada de dados, incluindo mais de 28 mil pacientes28. Foram analisados 23 estudos clínicos fase IIb – V, randômicos, duplo-cegos e controlados, e o desfecho consistia em um agrupamento de eventos definidos pelo
Ao se comparar rofecoxib ao placebo, o risco relativo para um desfecho foi de 0,84 (95%, Intervalo de Confiança: 0,51 – 1,38). Ao se comparar o primeiro com AINEs que não naproxeno, o risco relativo foi de 0,79 (95%, IC: 0,40 –1,55). Ao se comparar rofecoxib com naproxeno, contudo, o risco relativo foi de 1,69 (95%, IC: 1,07 – 2,69). Essa análise não deparou com qualquer excesso de eventos adversos cardiovasculares para rofecoxib comparado a placebo ou AINEs que não naproxeno. Com isso, os pesquisadores concluíram que a diferença entre rofecoxib e naproxeno seria oriunda do efeito antiplaquetário do último, apesar dos resultados inconclusivos sobre tal efeito.
Soma-se à anterior uma análise de base de dados de 8 estudos duplo-cegos, controlados, de fase IIb-III, incluindo 5.435 pacientes com osteoartrite, com resultados similares29. Com o intuito de avaliar o risco de eventos trombóticos cardiovasculares entre pacientes recebendo rofecoxib, AINES tradicionais e placebo, a intervenção durou uma média de 3 meses e meio e o desfecho considerava os eventos do APTC. O estudo apontou taxas equivalentes de eventos adversos cardiovasculares para usuários de rofecoxib, placebo e AINES não-específicos (ibuprofeno, diclofenaco e nabumetona).
Coortes retrospectivas também foram realizadas. Ray e cols. reuniram quase 400 mil indivíduos em uma coorte que analisaria doença coronária grave em usuários de AINEs e controles em um período de 2,5 anos26. Usuários de rofecoxib em altas doses tinham risco 1,70 (95%, IC 0,98-2,95, p=0,058) vezes maior de ter doença coronária que não-usuários. Além disso, o risco aumentava para 1,93 entre novos usuários (95%, IC 1,09-2,95, p=0,024). Entretanto, não houve evidência de risco elevado em usuários de doses de rofecoxib inferiores a 25 mg por dia ou menos. Sobrepõe-se a essa uma coorte canadense, publicada em 200330, que falhou em demonstrar aumento do risco de IAM em usuários recentes de rofecoxib comparados ao grupo controle.
Após todos os estudos que refutaram a possível associação do rofecoxib a eventos adversos cardiovasculares, surgiram outros que apoiaram essa hipótese, sugerida, primariamente, no estudo VIGOR8. Uma recente meta-análise31 sugeriu aumento do risco relativo desses eventos dentre pacientes, tomando diversas doses de rofecoxib, comparados àqueles tomando naproxeno, mas não placebo, resultado muito semelhante ao VIGOR. Juni e cols.32 desenvolveram, em seguida, nova meta-análise envolvendo 18 ensaios clínicos, randômicos e controlados, que comparavam rofecoxib com outros AINEs ou com placebo, e 11 estudos observacionais sobre risco cardiovascular e naproxeno. Foram encontrados riscos relativos significativos, maiores de 2, com pouca evidência de variação do risco dependente do grupo controle (placebo, AINE não-naproxeno e naproxeno) ou do tempo de duração da intervenção.
Estudos observacionais também questionaram a segurança cardiovascular do rofecoxib. Em 2004, Solomon e cols.33 conduziram um estudo de caso-controle, em que 54.475 pacientes, acima de 65 anos, foram observados quanto à hospitalização por IAM. Uso de rofecoxib, celecoxib, AINEs não-específicos e nenhum AINE foi a base de comparação. Foi encontrada associação de elevado risco de IAM com uso de rofecoxib, quando comparado ao celecoxib ou nenhum AINE. Além disso, doses acima de 25 mg foram associadas a risco mais elevado que doses abaixo de 25 mg. Por fim, o risco era elevado apenas nos primeiros 90 dias de uso e não no período conseguinte.
Foram os resultados do estudo
Como a enzima COX-2 é expressa em sítios de inflamação, como é o caso de neoplasias, foi levantada a hipótese de que a sua inibição pudesse ser útil no tratamento ou prevenção de diversas doenças neoplásicas. Um total de 1.586 pacientes com história de adenomas colônicos foi incluído em um ensaio clínico duplo-cego, controlado e randômico, no qual um grupo receberia 25 mg de rofecoxib por dia e o outro receberia placebo. Buscava-se determinar se o uso do agente por três anos alteraria o risco de recorrência de pólipos neoplásicos no intestino grosso. Após 18 meses de tratamento, a intervenção foi suspensa devido à associação do agente a um aumento significativo do risco cardiovascular. O risco relativo obtido foi de 1.92 (95%, IC 1,19-3,11, p=0,008) e tornou-se aparente apenas após 18 meses de tratamento. Ainda assim, pesquisadores consideraram incerto se os resultados obtidos deviam-se exclusivamente ao rofecoxib ou à classe de inibidores específicos de COX-2, porém, questionaram a segurança cardiovascular também de AINEs tradicionais.
Concomitantes à publicação do APPROVe, outros dois estudos fortaleceram a hipótese do efeito de classe. O primeiro estudo,
Pesquisadores do APC discutiram resultados de outros estudos envolvendo celecoxib. Segundo eles, análises preliminares do PreSAP trial não demonstraram aumento do risco cardiovascular. Eles acreditam que o fato de PreSAP utilizar uma dose diária de 400 mg de celecoxib sem provocar aumento do risco sustenta a hipótese de que é a inibição sustentada de prostaciclina a responsável por esse aumento. Além disso, indicam que tal aumento também foi demonstrado em um ensaio clínico randômico e controlado de celecoxib em pacientes com doença de Alzheimer, reportado ao FDA (
A outra publicação, que fortalece as evidências acima, avaliou a segurança cardiovascular de outro inibidor de COX-2 ao administrar valdecoxib e sua pró-droga endovenosa parecoxib a 1.671 pacientes submetidos a cirurgia de bypass coronário1. Os agentes seriam administrados durante 10 dias para tratar dor pós-operatória da seguinte forma: parecoxib intravenoso por um mínimo de três dias, seguido de valdecoxib oral até completar o décimo dia; placebo endovenoso, seguido de valdecoxib oral; ou placebo por 10 dias. Pacientes tinham, ainda, acesso a medicamentos opióides. O seguimento para observação de efeitos adversos consistia em 30 dias. Foi verificada maior freqüência de eventos cardiovasculares entre os pacientes recebendo parecoxib e valdecoxib em relação àqueles recebendo placebo, com risk ratio 3,7 (95%, IC 1,0-13,5, p=0,03). O achado de risco significativo de eventos tromboembólicos em pacientes com alto risco para tais eventos elevou a preocupação quanto à segurança desses medicamentos além da classe, preocupação surgida em 2003 com a publicação de Ott e cols.34 de resultados semelhantes em um estudo menor com 311 pacientes.
Os recentes resultados dos três últimos estudos envolvendo rofecoxib, celecoxib e valdecoxib fortaleceram evidências preexistentes17 e convenceram especialistas do maior risco de eventos adversos cardiovasculares da classe, como IAM, AVC, hipertensão e insuficiência cardíaca13,17. Há indicativos de que a cardiotoxicidade seja dose-dependente e proporcional à seletividade para COX-235. Esta seletividade está ordenada de forma decrescente: lumiracoxib; etoricoxib, rofecoxib e valdecoxib; celecoxib e diclofenaco. Como discutido anteriormente, o estudo TARGET27 falhou em detectar risco cardiovascular para lumiracoxib, porém, tal resultado pode se dever à pequena dimensão e ao curto período de estudo35. Ainda é razoável acrescentar a curta meia-vida do lumiracoxib para essa diferença de resultados35. Cabe ressaltar ainda que, apesar de ser comercializado como um AINE não-específico, diclofenaco tem seletividade para COX-2 muito semelhante ao celecoxib35, fator que pode ter influenciado resultados do CLASS, entre outros estudos.
Entretanto, a demora em se definir a cardiotoxicidade dos inibidores de COX-2 causou grande preocupação à comunidade científica15-18,35. Os trabalhos publicados sobre o tópico apresentaram falhas consideráveis no que diz respeito à busca por essa definição. O VIGOR8, por exemplo, excluiu indivíduos com eventos cardiovasculares recentes e usuários de aspirina. Com isso, eliminou um grupo de risco considerável para tais eventos. Sabe-se que pacientes de alto risco para doença cardiovascular são responsáveis por enorme porção dos usuários de inibidores de COX-27 e sua exclusão provoca um sério viés de seleção no estudo. Outro fator a dificultar a elucidação do caso foi a escolha do desfecho primário. O estudo enfocava os efeitos gastrintestinais do agente, o que dificulta a mensuração dos efeitos cardiovasculares18. Estes efeitos podem ter sido erroneamente classificados ou até despercebidos, o que dificultaria a formulação de associações consistentes.
Também o CLASS5 continha inúmeras limitações. Em primeiro lugar, o estudo teve curta duração e foi demonstrado no APPROVe13 que seria necessário um acompanhamento mais prolongado para detecção dos desfechos. Além disso, o CLASS se assemelhou ao VIGOR, já que não foi designado para detecção formal e sistemática de eventos cardiovasculares e incluiu pacientes de risco relativamente baixo para tais eventos14. Em último lugar, há quem sugira que o CLASS não negue evidências de aumento de risco cardiovascular, quando compara uso de celecoxib com ibuprofeno em não-usuários de aspirina36.
Portanto, sugere-se que a liberação da comercialização de inibidores de COX-2, principalmente após a primeira dúvida sobre sua segurança cardiovascular, deveria ter sido seguida diretamente da implantação de ensaios clínicos randômicos, controlados, multicêntricos e de longa duração, que não excluíssem pacientes de alto risco e acessassem primariamente eventos cardiovasculares16,17,18,35. O grupo controle contaria com usuários de naproxeno associado a um inibidor de bomba de próton, seguindo a recomendação do FDA35. Tais estudos sucederiam em determinar níveis de risco de cada medicamento, tempo de tratamento associado a esse risco e possíveis populações que teriam benefício do uso desses agentes18. Há quem acredite que a pronta realização de tais estudos pudesse ter diminuído a morbimortalidade oriunda do uso tão disseminado dos inibidores de COX-217.
Entretanto, há controvérsias sobre a praticidade de realização desses grandes estudos, já que pacientes de alto risco para doença cardiovascular ficariam relutantes quanto à sua participação35. Ainda assim, a detecção de uma incidência aumentada de um evento clínico comum, como é o caso de doença cardiovascular, é muito difícil17 e tem um impacto muito grande sobre a saúde pública, o que caracteriza mais uma exigência à implantação desses estudos.
AINEs convencionais, aspirina e paracetamol (acetaminofeno) são agentes com efetividade semelhantes aos inibidores específicos de COX-2 quanto à analgesia18,37-40, não há evidências científicas de que esses últimos sejam mais efetivos35. Assim, o uso desses agentes deveria se restringir a pacientes em que falhassem outras estratégias de tratamento. As recomendações clínicas desenvolvidas em sessões científicas do
Uso continuado de aspirina em baixa dosagem, quando indicado;
Alternativas a AINEs devem ser consideradas, como paracetamol e terapias tópicas;
Se o uso de um AINE for necessário, a primeira escolha é naproxeno associado a um inibidor de bomba de prótons;
Inibidores específicos de COX-2 não devem ser usados a não ser que todas as estratégias acima falhem.
No caso do uso de inibidores de COX-2 ser imprescindível, os riscos e benefícios da terapia devem ser cuidadosamente analisados14. Além disso, o paciente deve estar ciente dos seus riscos, a dose deve ser a mais baixa possível e o tempo de tratamento o mais curto possível. É importante ressaltar, mais uma vez, que a avaliação de riscos permanece difícil já que ainda não temos uma avaliação adequada dos mesmos em estudos de longa duração envolvendo populações de alto e de baixo risco16,17.
Por fim, órgãos de fiscalização, como é o caso do FDA americano, receberam críticas severas quanto ao controle e fiscalização de tais processos15,16. Tais órgãos deveriam exigir dos produtores dos medicamentos dinamicidade compatível com novos conhecimentos, incluindo mudanças nas bulas e nas indicações de uso, educação de pacientes e profissionais de saúde, limitação de propaganda, restrição do uso em determinados grupos de pacientes, implantação de estudos e ensaios relacionados à segurança dos agentes, fim da comercialização e retirada do agente do mercado18. Medicamentos tão largamente utilizados3,15,16,41-44 caracterizam uma questão de saúde pública e não poderiam ter sido comercializados por tanto tempo sem uma definição precisa da sua segurança cardiovascular. A cada lançamento de um novo agente, o mercado se expande, com vendas anuais estimadas em mais de dois bilhões de dólares americanos em todo o mundo3. A preocupação com a saúde pública deve superar os interesses comerciais de empresas farmacêuticas.
Segundo artigo de Okie45, o FDA decidiu permitir a continuação da comercialização dos inibidores seletivos de COX-2, desde que seguisse certas recomendações. As embalagens devem conter avisos dos seus efeitos recém-comprovados, além de outras medidas que restrinjam seu uso. Essa conduta do FDA levou a empresa produtora do rofecoxib a indicar que, em breve, deve retornar a comercializar o produto.
O instituto americano ainda ressaltou a necessidade de um amplo estudo multicêntrico que determinasse a segurança de toda a classe de AINEs, a longo e a curto prazos. O estudo levaria anos e deveria incluir, segundo ele, pacientes com osteoartrite, artrite reumatóide ou dor crônica, estratificados quanto ao seu risco inicial de doença cardiovascular. Foi proposta a comparação de grupos com mais de 1.000 indivíduos recebendo ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e celecoxib, com um grupo controle recebendo dose terapêutica de aspirina e inibidor de bomba de próton ou paracetamol com codeína. O desfecho deveria considerar morte por doença cardiovascular, AVC, IAM e sangramento, a pressão arterial deveria ser monitorada e pacientes, com risco aumentado para doença coronária, receberiam aspirina em baixas doses. Contudo, ainda não há quem financie tal estudo e sua praticidade, como discutido anteriormente, ainda é motivo de controvérsia.
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Carlos Vicente Serrano Jr Av. Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido para publicação em 06/04/05
Aceito em 07/04/05
Cardiovascular events: a class effect by COX-2 inhibitors
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP - Brazil
Non-steroidal anti-inflamatories (NSAIDs) are widely used in the treatment of post-surgery pain1, osteoarthritis2, rheumatoid arthritis3 and muscle-skeletal pain4,5, in different conditions. Major effects are: anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic6. Generally speaking, such effects are associated to the inhibition of the enzyme cyclooxygenase (COX). COX catalyzes the transfor- mation of arachidonic acid into different lipid mediators called prostaglandins and thromboxanes2. Those substances play a relevant hemostatic role in protecting gastric mucosa, renal physiology, and platelet aggregation, in addition to having their production induced under conditions such as inflammation and cancer7. Two isozymes – or forms of the COX enzyme – have been characterized: cyclooxygenase-1 (COX-1) and cycloxygenase-2(COX-2)2. COX-1 has shown to be constitutive in all body tissues8. It is the only isozyme found in platelets, leading to the formation of TXA2. It is found in gastric mucosa, among other tissues, where it catalyzes the biosynthesis of cytoprotective prosta-glandins in vascular endotelium and in renal tissue.
Finally, it is believed that COX-1 also plays a role in pathologic conditions such as inflammation7. On the other hand, COX-2 is shown to be increased in inflammatory and cell transformation processes particularly9-12, although its constitutive expression has been demonstrated in some CNS and kidney tissues7.
The first NSAIDs to be developed were the classic, non-specific NSAIDs, acting as inhibitors for both COX isozymes.7 Despite the proven anti-inflammatory efficacy they are meant to deliver, continued use is limited due to gastro-intestinal adverse effects8, such as dyspepsia and abdominal pain, in addition to gastro-duodenal perforation or bleeding at a lower scale2. Those first NSAIDs include: indometacin, naproxen, ibuprofen, and nabumetone, among others6. Against such scenario, a sub-class of NSAIDs was developed – the specific COX-2 inhibitors, for the purpose of reducing inflammation as efficaciously while free from COX-1 inhibitors gastro-intestinal effects2,5,7,8,13,14. Among those: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib6.
That creation of a subclass was based on the assumption that COX-1 was a constitutive enzyme, while COX-2, an enzyme induced at pathologic situations2,7. Such classification woud, however, stand for a dangerous simplification of the real scenario2. A number of studies were developed – as of the introduction of specific COX-2 inhibitors in the market – associating their anti-inflammatory potential to gastrointestinal safety. From then on, data have been made available to suggest class potential to increase cardiovascular adverse events7.
The first study to point out such risks was published in 2000, by comparing rofecoxib to naproxen8. A number of other publications followed, all reporting controversial results on the potential cardiovascular risk posed by rofecoxib and the specific COX-2 inhibitors, until the medication was withdrawn from the market in September, 2004, immediately after the early termination of a study on colonic adenomas15. The study -
Despite the high inconsistency in the results published to date, most recent studies on the cardiovascular safety of COX-2 specific inhibitors provide evidence of their potential cardiovascular adverse effects1,13,14. Questioning on such potential was raised after the publication of a study comparing rofecoxib and naproxen, as mentioned earlier. Delayed elucidation was due to the non-existence of multicenter, randomized, extensive, controlled, long-term studies to directly evaluate the cardiovascular effects of those agents16-18.
The present paper has the purpose of illustrating the role played by COX-2 enzyme and its inhibitors on the vascular system. In addition, the paper will present literature review on such role, with a descripton of major studies involved in demonstrating the cardiovascuolar effect of those medications. Finally, recommendations by the
There are three classes of cyclooxygenase inhibitors. The differences between them are based on the selectivity regarding the different isozymes. Those classes are: 1) aspirin, 2) indometacin, and other traditional NSAIDs, and 3) COX-2 specific inhibitors. For the purpose of assessing cyclooxygenase selectivity the assays are based on the production of thromboxane B2 during clotting - to assess COX-1 platelet activity - and on the production of prostaglandin E2 in bacteria lipopolysacharides; COX-2 activity in monocytes is assessed based on total blood assays2. However, the prostanoids responsible for vascular homeostasis maintenance are thromboxane A2 (TXA2) and prostaglandin I2 (PGI2).
Platelet synthetized TXA2 has its production triggered by platelet activation, leading to platelet aggregation, vasoconstriction, and smooth muscle proliferation7. Therefore, it is an important mediator of acute vaso-occlusive events associated to COX-1 enzyme. Increased production of TXA2 metabolites was reported in patients with unstable angina, during episodes of chest pain, and was also associated to increasing risk of adverse cardiovascular events in patients with peripheral artery diseases7.
PGI2, or prostacyclin, in its turn, is the main product from vascular endothelium cells, whose production is activated by COX-2. PGI2 effects consist in powerful vasodilation and inhibition of platelet aggregation, as well as proliferation of vascular smooth muscle. Having that in mind, some authors suggest that prostacyclin is an anti-proliferative eicosanoid, and the relative deficiency of COX-2-derived prostacyclin may predispose atherogenesis.19 However, prostacyclin combined with prostaglandin E2 (PGE2) has been referred to as a pro-inflammatory mediator activated by the expression of COX-2 during inflammatory stimulus. Thus, the impact of COX-2 inhibition on the progression of atherosclerosis has been kept a controversy.7
When analyzing classes of cyclooxygenase inhibitors, aspirin is shown to trigger a covalent change in the enzyme, irreversibly blocking its activity. Since human platelets express COX-1 only, aspirin blocks that enzyme in an irreversible way. Consequently, TXA2 production is blocked. Functional inhibition of TXA2-dependent platelet activation requires the supression of above 95% capacity in generating that prostanoid; only aspirin has proven to be able to sustain such effect during administration intervals. {0>Apesar de também provocar supressão de prostaciclina, a supressão concomitante de tromboxano predomina e o efeito final é cardioprotetor7.<}0{>Although prostacyclin suppression is also provoked, concurrent thromboxane suppression predominates and the final outcome is cardioprotective7.
A classe de AINEs tradicionais inibe a produção de TXA2 e de prostaciclina a um grau semelhante - apesar de haver pequenas variações na seletividade bioquímica por cada isoforma entre os diversos medicamentos - e este efeito é reversível durante o intervalo de administração.<}0{>Traditional NSAIDs inhibit TXA2 and prostacyclin production at similar level, although there are slight variations in biochemical selectivity by each isozyme in the different drugs – a reversible effect during administration interval.<0} Therefore, intermitent inhibition of platelet function would not result in final cardioprotective effect.
Doubt still remains, though, on the cardiovascular effect of protacyclin suppresion with no concurrent suppression of thromboxane, as determined by COX-2 specific inhibitors. Studies on the deletion of genes that codify prostacyclin receptors (IP) and PGE2 (EP2) in rats did not show the occurrence of spontaneous thrombosis, although the animals whose genes for IP had been deleted presented increased responsiveness to thrombotic stimuli20,21. So, some increase in cardiovascular adverse effects would be expected from predisposed individuals.
A number of clinical assays were carried out as of the availability of COX-2 specific inhibitors, with the purpose of investigating their analgesic and anti-inflammatory efficacy, in addition to adverse effects. The concern in regard to the cardiovascular effects from that class was raised in 2000, after the VIGOR8 study was published with its results seen as unexpected until that point in time. It has been proposed that such effects may be due to: 1) prostacyclin inhibition, with consequent inactivation of a primordial endothelium defense mechanism against platelet aggregation, hypertension, and atherosclerosis, and 2) the promotion of some imbalance that may favor vasoconstriction17. However, clinical trials take turns in either evidencing cardiovascular risk or denying it.
After COX-2 specific inhibitors were made available a number of studies have been carried out with the purpose to prove their high gastrointestinal safety level. However, the same studies have raised doubts concerning their cardiovascular safety level. The first to raise those doubts was the VIGOR8 study, published in 2000, with the purpose to compare the gastrointestinal toxicity level of 2 NSAIDs: rofecoxib and naproxen. Researchers recruited 8,076 patients with rheumatoid arthritis for a prospective, double-blind, randomized study. Patients' average age was 58 years old, 80% females, all submitted to 9 months of treatment in average. Patients submitted to treatment with aspirin were excluded from the study.
A 50 mg daily dose Rofecoxib – a COX-2 specific inhibitor – was compared to a 500 mg dose of naproxen administered twice a day to compare anti-inflammatory efficacy and the occurrence of gastro-duodenal obstruction or perforation, upper gastrointestinal bleeding, and symptomatic gastro-duodenal ulcer. Both medications reported equivalent efficacy level. The incidence of gastrointestinal events, though, was: 2.1 events for every 100 patients/year for rofecoxib against 4.5 events per 100 patients/year for naproxen. Such result supported the assumption of the higher gastrointestinal safety level by rofecoxib, but did bring to light another alarming piece of information. The incidence of acute myocardial infarction (AMI) was significantly lower in the group being administered naproxen: 0.1% for naproxen versus 0.4% for rofecoxib, with relative risk at 0.2.
The study points out that such difference in AMI incidence was due to the high rate of AMI reported by the 4% higher risk population for coronary diseases. That group would have had the indication for treatment with aspirin as secondary prophylaxis. The difference between AMI incidence levels for each of the drugs in the population not in need of that prophylaxis would not have been significant. In addition, the study also states that naproxen causes an 88% inhibition of platelet aggregation, similar to aspirin, a protective effect also suggested by Solomon and collaborators22 and Capone and collaborators23. Therefore, effects from regular use of that drug would have cardioprotective effect, as opposed to rofecoxib, which could explain the difference between the two AMI rates as mentioned earlier.
Another study, in the same year, had the purpose of similar comparison. A prospective, double-blind, randomized, controlled study entitled
Researchers concluded that when compared to ibuprofen or diclofenac, celecoxib showed to be associated to lower incidence of symptomatic ulcers and consequent complications, in addition to other clinically important toxic effects. In the two comparisons, the analysis of cardiovascular adverse effects pointed out similar incidence levels, both in regard to cardiovascular effects in general, as to specifically AMI. For those patients who were not on aspirin AMI was reported to be 0.3% in both comparisons, against 0.1% also in the two comparisons for those on aspirin.
In the following year2, an article published by FitzGerald pointed out relevant differences between the two studies that could account for the inconsistent results. The differences included concurrent use of aspirin, patients's substratum and the non-specific NSAID used2. Rofecoxib and celecoxib supress prostacyclin equivalently; however, concurrent use of aspirin may have excluded evidence of such phenomenon, particularly in patients with higher risk of thrombotic events. It still remains unclear whether the concurrent use of aspirin anihilates the gastrointestinal safety of COX-2 specific inhibitors; however, such combination is preferred to that of aspirin and ibuprofen, since ibuprofen blocks aspirin access to its site in COX-1, with consequent reduction of anti-aggregating activity2.
Additionally, only 27% of patients in the CLASS study had been diagnosed for rheumatoid arthritis versus all those diagnosed in VIGOR. Epidemiologic analyses demonstrate that the incidence of acute thrombotic events reports a 33% increase in such patients when compared to patients with osteoarthritis or to the general population7. Based on such findings, it is possible to believe that the population under study being administered rofecoxib would be more exposed to a prostacyclin-dependend mechanism, which would support the louder alarm by the VIGOR study.
Ultimately, naproxen differences that safeguard cardiovascular safety when compared to other non-specific NSAIDs provide limited evidence. Some studies suggest that naproxen has cardioprotective effects.8,22 There is evidence of 8-hour maximum sustained inhibition of thromboxane platelet production in volunteers being administered naproxen24. On the other hand, other studies deny any cardioprotective effect.25,26 Epidemiologic data are restricted, and the issue is still pending, with no satisfactory conclusion.
Topol and collaborators4 have compared results from four studies on COX-2 specific inhibitors - celecoxib and rofecoxib – to those of a placebo group in a meta-analysis on primary prevention with aspirin. Yearly rate for AMI in the meta-analysis placebo group was 0.52% versus 0.74%, in the rofecoxib group (P=0.04, when compared to placebo) and 0.80%, in the celecoxib group (P=0.02, when compared to placebo). Although aware of the limitations for the comparison of populations in different studies, researchers obtained data to point out the pro-thrombotic effect of COX-2 inhibitors as responsible for the increased rates of adverse cardiovascular events in those groups.
Farkouh and collaborators published a cardiovascular and gastrointestinal safety analysis of COX-2 inhibitor lumiracoxib as compared to naproxen and ibuprofen in
A studied that followed had the purpose to determine whether patients on rofecoxib reported more thrombotic cardiovascular events as compared to patients on placebo, naproxen or other traditional, non-specific NSAIDs (diclofenac, ibuprofen and nabumetone) through a combined data analysis of over 28,000 patients28. Twenty-three Phase IIb-V, randomized, double-blind, controlled clinical trials were carried out. Study outcome consisted in the grouping of events as defined by the
While comparing rofecoxib to placebo, relative risk to one of the outcomes was 0.84 (CI 95%: = 0.51 – 1.38). While comparing rofecoxib to NSAIDs - except for naproxen – relative risk was 0.79 (CI 95% = 0.40 – 1.55). While comparring rofecoxib to naproxen, however, relative risk was 1.69 (CI 95% = 1.07 – 2.69). The analysis did not come across any excessive number of adverse cardiovascular events for rofecoxib as compared to placebo or to NSAIDs, naproxen excluded. Based on that, researchers concluded that although results were inconclusive on the specific effect, the difference between rofecoxib and naproxen might be due to naproxen's anti-platelet effect.
To be added to that analysis is a data base analysis where 8 Phase IIb-III double-blind, controlled clinical trials which included 5,435 patients with osteoarthritis, with similar results29. With the purpose of investiga-ting the risk of cardiovascular thrombotic events among patients on rofecoxib, traditional NSAIDS and placebo, the intervention lasted an average of 3 and a half months, and the APTC events were considered for the outcome. The study reported equivalent rates of cardiovascular adverse events for users of rofecoxib, placebo and non-specific NSAIDS (ibuprofen, diclofenac and nabumetone).
Retrospective cohorts were also carried out. Ray and collaborators put together over 400,000 individuals in a cohort to investigate serious coronary disease in NSAIDs users and controls for a period of 5 ½ years, anc controls, for a period of 2 ½ years26. Users of rofecoxib at high doses had 1.70 times higher risk (95%, CI 0.98-2.95, p=0.058) of coronary diseases than non-users. Additionally, the risk increased to 1.93 among new users (95%, CI 1.09-2.95, p=0.024). However, there was no evidence of high risk among users of rofecoxib at or under 25 mg/day dose. A Canadian cohort that followed and was published in 200330 failed to demonstrate increases risk for AMI in recent users of rofecoxib when compared to the control group.
After all the studies had rejected the possible association between rofecoxib and cardiovascular adverse events, other studies came to light to support the assumption initially suggested by the VIGOR8 study. A recent meta-analysis31 sugested increased relative risk of those events among patients on many doses of rofecoxib when compared to those on naproxen, but not placebo. Results were very similar to the VIGOR study. Juni and collaborators32 developed, right afterwards, a new meta-analysis involving 18 randomized, controlled clinical trials, which compared rofecoxib with other NSAIDs or with placebo, and 11 observational studies on cardiovascular risk and naproxen. Significant relative risks were found – higher than 2 – with little evidence of dependent risk variation in control group (placebo, non-naproxen NSAID, and naproxen) or intervention duration time.
Observational studies also questioned the cardiovascular safety of rofecoxib. In 2004, Solomon and collaborators33 conducted a case-control study where 54,475 patients over 65 years of age were observed in regard to hospital admission resulting from AMI. The use of rofecoxib, celecoxib, non-specific NSAIDs and no NSAIDs was the reference for comparison. Rofecoxib was found to be associated to high risk of AMI when compared to celecoxib or no NSAID at all. In addition, higher than 25 mg doses were associated to higher risk as compared to those under 25 mg. Finally, risk was shown to be high only in the first 90 days of use, but not in the period following it.
The results reported by the study entitled
As COX-2 is expressed inflammation sites – as is the case for neoplasias – an assumption was raised that its inhibition could be useful for the treatment or the prevention of different neoplasia diseases. A total of 1,586 patients with a history of colonic adenomas was included in a double-blind, randomized, controlled clinical trial, where one group would be administe red 25 mg of rofecoxib per day, and the other group, placebo. The purpose was to investigate if the use of the agent for a 3-year period would change the risk of neoplastic polyp in the large intestine. After 18 months of treatment, the intervention was terminated after the agent was associated to significant increase of cardiovascular risk. Relative risk reported was 1.92 (95%, CI =1.19-3.11, p=0.008), and was shown only after 18 months of treatment. Even though, researchers found it to be uncertain whether re- sults obtained were due to rofecoxib alone or to COX-2 specific inhibitors class. They also questioned the cardiovascular safety of traditional NSAIDs as well, though.
Concurrent to the publication of APPROVe, two other studies offered additional support to the hypothesis of class effect. The first –
APC study researchers discussed the results of other studies involving celecoxib. In their opinion, preliminary analyses of PreSAP trial did not report increase of cardiovascular risk. They believe the fact that PreSAP uses a 400 mg daily dose of celecoxib with no risk increase supports the assumption that sustained inhibition of prostacyclin to be accounted for such increase. In addition, researchers point out that such increase was also demonstrated in a celecoxib randomized, controlled clinical trial, with patients with Alzheimer disease, as reported to FDA (
Another publication to support those evidences evaluated cardiovascular safety of another COX-2 inhibitor while administrating valdecoxib and its IV pro-drug parecoxib to 1,671 patients submitted to coronary artery bypass surgery1. The agents were to be administered for 10 days to treat post-surgery pain as follows: IV parecoxib for at least 3 days, followed by valdecoxib orally up to day 10; IV placebo, followed by valdecoxib orally; or placebo for 10 days. Patients also had access to opioids. Observational follow-up for adverse effects lasted 30 days. Higher rate of cardiovascular events was found among patients being administered parecoxib and valdecoxib as compared to those being administered placebo, with risk ratio at 3.7 (95%, CI = 1.0-13.5, p=0.03). The significant risk finding for thromboembolic events in patients at high risk for such events increased concerns related to the safety of medications in that class. That concern had been raised in 2003 after the publication by Ott and collaborators34 on similar results from a smaller study involving 311 patients.
Recent results from the last three studies involving rofecoxib, celecoxib and valdecoxib have provided further previous evidence17 and convinced specialists of the higher risk of cardiovascular adverse events by the class, such as AMI, CVA, hypertension and heart failure13,17. There are indications about cardiotoxicity being dose-dependent and proportional do COX-2 selectivity35. Such selectivity is ranked from highest to lowest: lumiracoxib; etoricoxib, rofecoxib and valdecoxib; celecoxib and diclofenac. As discussed previously, the TARGET27 study failed to detect cardiovascular risk for lumiracoxib. However, such result may have been due to study small range and short term35. It is also reasonable to add the role played by lumiracoxib half life in such difference in results35. It is also to be pointed out that although it is marketed as a non-specific NSAID, COX-2 selectivity reported by diclofenac is very similar to that by celecoxib35, which may have had some influence in CLASS study results and in others.
However, the delay in defining COX-2 inhibitors cardiotoxicity raised great concern in scientific community15-18,35. Papers published on the subject have presented considerable failure in regard to that definition. The VIGOR8 study, for instance, excluded individuals with recent cardiovascular events and aspirin users. By doing that, it eliminated a considerable risk group for those events. High risk patients for cardiovascular disease are known to be responsible for a major share of COX-27 users; their exclusion stands for a serious bias in study screening. Another factor to hinder elucidation was the choice for primary outcome. The study focused gastrointestinal effects by agent, which poses difficulty in measuring cardiovascular effects18. Those effects may have been mistakengly classified, or even gone unnoticed, which would have posed difficulty in formulating consistent associations.
The CLASS5 study also had a number of constraints. In the first place, it was a short-term study, and APPROVe13 demonstrated that a longer-term follow-up would be necessary to detect outcomes. Additionally, CLASS was similar to VIGOR, since it was not designed for formal and systematic detection of cardiovascular events, and included patients at relatively low risk for such events14. Finally, some suggest that CLASS does not deny evidence on cardiovascular risk increase when comparing the use of celecoxib with ibuprofen among non-users of aspirin36.
Therefore, it is suggested that following the release of COX-2 inhibitors in the market – and particularly after the first doubt was raised regarding cardiovascular safety – multicenter, randomized, controlled, long-term clinical trials should have been carried out, not excluding high risk patients and addressing primarily cardiovascular events16,17,18,35. The control group would count on users of naproxen associated to a proton-pump inhibitor, following FDA recomendation35. Such studies would follow to establish risk levels for each medication, treatment time associated to that risk, and possible populations to be benefitted from the use of the agents.18 Some believe that should those studies have been carried out immediately, morbimortality rate from such wide use of COX-2 inhibitors could have been reduced17.
However, there is controversy on how practical those large scope studies could be, since patients at high risk for cardiovascular diseases would be reluctant to participate35. Even though, detecting increased incidence of a common clinical event – as is the case for cardiovascular diseases – is not an easy task at all17, in addition to having high impacting on public health – which characterizes one more need to implement those studies.
Conventional NSAIDs – aspirin and paracetamol (acetaminofen) – are agents reporting effectiveness similar to that by COX-2 specific inhibitors in regard to analgesia18,37-40. There is no scientific evidence of higher effectiveness by COX-2 specific inhibitors35. Therefore, their use should be restricted to patients for whom other treatment strategies had failed. The clinical recommendations developed at scientific sessions of the
• Continuous use of low dose aspirin whenever there is indication;
• Alternatives to NSAIDs should be considered, such as paracetamol and topic therapies;
• If the use of an NSAID is made necessary, first choice is naproxen associated to a proton pump inhibitor;
• COX-2 specific inhibitors must not be used unless all strategies above have failed.
Should the use of COX-2 inhibitors be indispensable, therapy risks and benefits must be carefully analyzed14. Additionally, pacients must be aware of the risks involved; dose must be the lowest possible; and treatment time frame the shortest possible. It is important to point out, once again, that risk assessment still poses diffi- culties, since no proper evaluation has been made available by long-term studies involving high and low risk populations16,17.
Finally, regulatory agencies, such as the FDA in the United States, have received severe criticism regarding the control and the survaillance of such processes5,16. Those agencies should require compatible knowledge update on the part of manufacturers, that including changes in package inserts and drug indications; education of patients and health professionals; advertising limitations; use restrictions for certain groups of patients; implementation of studies and assays related to the safety of agents; sales interruption and agent withdrawal from the market18. When drugs are so widely used3,15,16,41-44 public health issues are involved; therefore, they should not have been marketed for such a long time without accurate definition on theis cardiovascular safety. Every time a new agent is launched the market is expanded; annual sales volume is estimated to be over US$ 2 billion worlwide3 for the industry. The concern in regard to public health must come before the commercial interests by the pharmaceutical companies.
Based on article by Okie45, the FDA decided COX-2 selective inhibitors could be kept being marketed provided the following recommendations were complied with: packaging must contain warnings about recently proven effects, in addition to other measures to restrict use. After FDA's positioning rofecoxib manufacturers declared the product will be reintroduced in the market in the near future45.
The American agency also pointed out the need for a wide-range multicenter study to investigate the safety of the NSAIDs class as a whole - long and short-term. The study would take years, and would include, according to the FDA, patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, or chronic pain, stratified by cardiovascular disease risk at baseline. A proposal was made to compare groups with over 1,000 individuals being administered ibuprofen, naproxen, diclofenac and celecoxib, with a control group being administered therapeutic doses of aspirin and proton pump inhibitor or paracetamol with codeine. The outcome should consider death from cardiovascular disease, CVA, AMI and bleeding. Blood pressure should be monitored and patients at increased risk for conorany diseases should be administered aspirin at low doses. However, funds are not yet available for such study; and as discussed earlier, there is still controversy regarding its practicality.
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Carlos Vicente Serrano Jr Av. Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 04/06/2005
Accepted on 04/07/2005
Entretanto, há controvérsias sobre a praticidade de realização desses grandes estudos, já que pacientes de alto risco para doença cardiovascular ficariam relutantes quanto à sua participação35. Ainda assim, a detecção de uma incidência aumentada de um evento clínico comum, como é o caso de doença cardiovascular, é muito difícil17 e tem um impacto muito grande sobre a saúde pública, o que caracteriza mais uma exigência à implantação desses estudos.