OBJETIVO: Analisar a liberação intracoronariana de marcadores inflamatórios (MI) após intervenções coronarianas percutâneas (ICP) e comparar suas concentrações com relação ao tipo de ICP utilizada (rotablator vs angioplastia por balão). MÉTODOS: Foram randomizados 22 pacientes com média de idade de 60±11,9 anos, 12 do sexo masculino, portadores de síndromes coronarianas estáveis, submetidos ao tratamento eletivo de uma única lesão coronariana utilizando rotablator (N=11) ou pré-dilatação por balão (N=11) para implante de stents. As amostras foram colhidas na raiz da aorta e no seio coronariano, imediatamente antes e 15 minutos após as intervenções. Todas as dosagens foram feitas antes do implante do stent, sendo analisadas as citocinas TNF-a, IL-6 e IL-1 e as moléculas de adesão solúveis ICAM-1, E-selectina e P-selectina, utilizando o método ELISA. RESULTADOS: As concentrações de TNF-a e IL-6 aumentaram após as ICP, passando respectivamente de 9,5±1,5 pg/ml para 9,9±1,8 pg/ml (p=0,017) e de 6,0±2,4 pg/ml para 6,9±3,0 pg/ml (p<0,001). Não houve mudança significativa na expressão de IL-1, ICAM-1 e P-selectina, observando-se diminuição nas concentrações de E-selectina após os procedimentos (52,0±17,5 ng/ml para 49,3±18,7 ng/ml; p=0,009). Não houve diferença significativa entre as concentrações dos MI após as ICP, com relação ao tipo de procedimento utilizado. CONCLUSÃO: No período precoce, pós-intervenções coronarianas percutâneas, observou-se aumento das concentrações intracoronárias de TNF-a e IL-6 e ausência de diferença significativa entre as concentrações dos marcadores inflamatórios liberados na circulação coronariana por rotablator e pela angioplastia com balão.
Marcadores inflamatórios intracoronarianos após intervenções coronarianas percutâneas
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas (FMUSP) - São Paulo, SP
O nosso conhecimento sobre o papel da inflamação na patogênese da aterosclerose coronariana¹ e nas síndromes coronarianas estáveis e instáveis², tem se desenvolvido sobremaneira na última década. A resposta inflamatória é mediada por macrófagos que se multiplicam na região subendotelial, originados de monócitos da circulação sangüínea. Assim, ciclos de acúmulo de células mononucleares, migração e proliferação de células musculares lisas e formação de tecido fibroso resultam em aumento adicional da lesão que se torna coberta por uma cápsula fibrosa revestindo o núcleo lipídico e o tecido necrótico. A ativação destas células leva à liberação de marcadores inflamatórios (MI) como citocinas e moléculas de adesão solúveis na circulação coronariana e periférica³. As citocinas participantes da aterogênese foram primeiramente identificadas como ligadas à imunidade natural e constituem hormônios protéicos produzidos principalmente por fagócitos mononucleares ou por linfócitos-T. Como outros hormônios polipeptídeos, iniciam sua ação pela ligação a receptores específicos na superfície das células-alvo com efeito autócrino, parácrino ou endócrino. Para muitas células, as citocinas regulam a divisão celular, atuando como fatores de crescimento. São produzidas por diferentes tipos celulares e influenciam a síntese de outras citocinas, levando à formação de cascatas, podendo exercer mecanismos reguladores positivos ou negativos para as respostas imunes e inflamatórias. O TNF-alfa, produzido principalmente pelos macrófagos e linfócitos-T, faz com que as células endoteliais se tornem adesivas para os leucócitos, estimula diversos tipos celulares para a produção da IL-1 e IL-6, atua como pirógeno no hipotálamo induzindo a febre. O TNF-a e também a IL-1 e IL-6 atuam sobre os hepatócitos aumentando a expressão da proteína C reativa. Tanto estudos experimentais como clínicos mostraram que a adesão de leucócitos circulantes à parede vascular, especificamente monócitos, é um fenômeno essencial na resposta inflamatória, requerendo a expressão de moléculas de adesão em ambas as superfícies endotelial e monocitária. Assim, a liberação de moléculas de adesão como o ICAM-1 (intercelular adhesion molecule) e as selectinas, parecem constituir o evento mais precoce da aterogênese. O ICAM-1 é uma proteína protótipo da superfamília das imunoglobulinas produzida por células endoteliais, fibroblastos, células epiteliais e hematopoiéticas, tendo sua expressão intensificada por citocinas como o TNF-a e a IL-1, lipoproteína LDL, tabagismo e produtos de glicação avançada. A E-selectina e a P-selectina, pertencentes à superfamília das selectinas, foram descritas de acordo com o tipo de célula inicialmente encontrada, respectivamente no endotélio e nas plaquetas. Entretanto, posteriormente observou-se a presença da P-selectina também nas células endoteliais. As citocinas e as moléculas de adesão têm sido analisadas como biomarcadores do processo da aterosclerose em diversos estudos4,5. O processo de inflamação vascular crônico de baixa intensidade, presente ao longo da história natural da aterogênese, pode se tornar intensificado com a progressão da doença, passando da forma clínica de síndromes coronarianas estáveis para quadros instáveis e agudos de acordo com o processo de instabilização e ruptura da placa. No evento agudo são liberadas na circulação coronariana concentrações variáveis de citocinas e moléculas de adesão, situação que até certo ponto pode ser reproduzida nas intervenções coronarianas percutâneas (ICP). Simultaneamente à liberação de mediadores de inflamação originados da ruptura da placa, podem ser acrescidas quantidades adicionais de marcadores inflamatórios (MI) originados da breve isquemia miocárdica ocorrida durante as ICP.
Nosso objetivo primário foi estudar o efeito dos procedimentos de revascularização miocárdica percutâneos na liberação intracoronariana de citocinas e moléculas de adesão envolvidas no processo da aterogênese. Na seqüência, foram comparadas as concentrações de MI encontrados na circulação coronariana após as ICP, de acordo com o tipo de procedimento utilizado: rotablator vs angioplastia por balão.
Durante o intervalo de tempo de 18 meses, foram selecionados 22 pacientes portadores de doença arterial coronariana (DAC), comprovada através de cinecoronariografia no Serviço de Hemodinâmica do InCor-HCFMUSP com idade média 60±12,54 anos, sendo 12 do sexo masculino. Todos apresentavam indicação clínica e angiográfica para o tratamento percutâneo de uma única lesão coronariana de grande volume, a ponto de justificar a eventual opção pelo emprego de técnicas adjuvantes de ablação como a aterectomia rotacional (rotablator). Por randomização os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a ICP utilizada: 11 utilizando o rotablator e 11 submetidos a pré-dilatação por balão. A prevalência das características clínicas e angiográficas nos pacientes estudados encontra-se na
As citocinas TNF-a, IL-1 e IL-6 e as moléculas de adesão solúveis ICAM-1, E-selectina e P-selectina foram dosadas pela técnica de ELISA, Quantikine human - R&D system. Na análise estatística aplicou-se o teste t de Student pareado para a análise estatística dos momentos antes e após os procedimentos e o teste t de Student para amostras independentes na comparação entre os grupos submetidos ao rotablator e à angioplastia por balão. Variáveis categóricas foram comparadas utilizando-se o teste exato de Fisher. O nível de significância utilizado nos testes foi de 5%. O protocolo de pesquisa 311/98 foi aprovado junto a Comissão de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
As concentrações de TNF-a e IL-6 (pg/ml) aumentaram após as ICP, passando respectivamente de 9,5±1,5 para 9,9±1,8 (p=0,017) e de 6,0±2,4 para 6,9±3,0 (p<0,001). A
Não houve mudança significativa na expressão de IL-1, ICAM-1 e P-selectina, observando-se diminuição nas concentrações de E-selectina (ng/ml) após os procedimentos (52,0±17,5 para 49,3± 18,7; p=0,009) conforme a
Os dados referentes às concentrações dos MI antes e após as ICP nos 22 pacientes e as suas variações (deltas), foram distribuídos de acordo com o tipo de procedimento utilizado (rotablator ou angioplastia por balão) e apresentados na
No presente estudo, observamos que os procedimentos percutâneos determinaram elevações das médias das concentrações de alguns dos marcadores inflamatórios dosados em raiz de aorta e seio coronariano, sem que houvesse diferenças significativas quando se comparam as variações de seus valores (deltas) após o uso do rotablator em relação à angioplastia por balão.
Níveis elevados de marcadores inflamatórios solúveis têm sido encontrados em portadores de síndromes isquêmicas, quando comparados a controles normais, sendo correlacionados com maior risco de incidência de eventos coronarianos6-8. Os valores de TNF-a observados nos pacientes em nosso estudo apresentaram concentrações semelhantes às encontradas em portadores de DAC no estudo CARE9, aproximadamente 95% encontrando-se com valores acima de 4,18 pg/ml. De modo semelhante, as concentrações de IL-6 encontradas nos pacientes em nossa pesquisa achavam-se acima de 5,0 pg/ml, em correspondência aos achados de Liuzo e cols.10 que estudaram portadores de DAC submetidos a intervenções coronarianas percutâneas. Em ambos os estudos as dosagens destes marcadores foram realizadas por metodologia análoga à utilizada em nosso trabalho (Quantikine human TNF-a, IL-6 R&D system).
O aumento na expressão de MI determinado pela realização de procedimentos coronarianos percutâneos tem sido relatado por alguns autores11. Serrano e cols.12 utilizando técnicas sofisticadas como a citometria de fluxo, que permite a quantificação de moléculas de adesão incorporadas às membranas celulares de glóbulos brancos, investigaram a ativação inflamatória de neutrófilos durante a realização de angioplastia coronariana. A análise comparativa entre amostras obtidas na raiz da aorta e no seio coronariano evidenciou aumento da expressão de moléculas de adesão nas membranas de neutrófilos, demonstrando haver indução de resposta inflamatória após a ICP.
Incrementos na liberação de moléculas de adesão solúveis, detectados pelo método ELISA, foram observados durante a realização de diferentes tipos de ICP. Observou-se que tais procedimentos determinaram alterações não uniformes dos diversos tipos de marcadores analisados, tanto no seio coronariano, como em veia periférica. Assim, Siminiak e cols.13, analisando as concentrações das moléculas de adesão solúveis ICAM-1 e E-selectina no seio coronariano e em artéria periférica de sete pacientes submetidos à angioplastia, antes e após a primeira insuflação de balão, encontraram significativa elevação dos níveis de ICAM-1 no seio coronariano, mas não em amostras de sangue periférico. A E-selectina solúvel manteve-se inalterada após o procedimento. Resultados diferentes foram observados por Mulvihill e cols.14, estudando dez pacientes submetidos à angioplastia coronariana realizada em artéria descendente anterior. Estes autores não encontraram diferenças significativas nas concentrações de ICAM-1 e VCAM-1, em amostras colhidas simultaneamente no seio coronariano, óstio coronariano esquerdo e veia femoral, imediatamente antes da ICP; logo após e 4 horas depois do procedimento. Os principais achados deste trabalho foram que as concentrações de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina na circulação sistêmica, foram diretamente comparáveis às concentrações na circulação coronariana em ambas síndromes coronarianas estável e instável. Os autores concluíram que dosagens realizadas em veia periférica refletem diretamente os níveis de moléculas de adesão solúveis presentes na circulação coronarianas, legitimando o uso de amostras da periferia para fins de monitoramento e estratificação de risco em ambas as situações de DAC estável e instável.
Em nosso estudo, justificamos as coletas em compartimentos centrais por terem os pacientes sido estudados anteriormente à publicação de Mulvihill e cols. O estudo realizado por estes autores não detectou gradiente transcardíaco nos níveis séricos de nenhuma das moléculas de adesão solúveis analisadas antes, durante ou após a angioplastia coronariana. As dosagens realizadas nas primeiras 24 horas após a intervenção não mostraram mudança significativa nas concentrações de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina. Entretanto, ao compararem seus resultados com os de Siminiak e cols. que encontraram concentrações de moléculas de adesão solúveis elevadas em seio coronariano 2 minutos após a intervenção, Mulvihill reconheceu que seu tempo médio de dosagem logo após o procedimento foi de 55 minutos e que, neste momento, já poderia ter ocorrido uma redução nos níveis desses marcadores. No trabalho realizado por Siminiak e cols., apesar da elevação dos níveis de ICAM-1 imediatamente após o procedimento, a E-selectina manteve-se inalterada. Dados sobre as diferenças nas cinéticas de liberação endotelial de ambas moléculas de adesão, resultando em diferentes cursos temporais, permitem esclarecer os comportamentos distintos destes marcadores. O ICAM-1 tem expressão constitutiva que possibilita sua rápida liberação na circulação após a intervenção. Isto é consistente com o achado de imediata liberação do ICAM-1 solúvel no seio coronariano, devido à injúria mecânica endotelial produzida pelo balão, ao contrário da E-selectina que não se encontra constitutivamente presente nas células endoteliais15. De acordo com estes dados acreditamos que nas amostras colhidas 15 minutos após as intervenções coronarianas, conforme nosso estudo, já poderia ter ocorrido uma redução nas concentrações de ICAM-1 resultando na ausência de alterações significativas pós-procedimentos. A ausência de variações significativas na P-selectina após os procedimentos pode ser justificada por se tratar também de molécula de adesão constitutiva de liberação imediata e vida efêmera, com possível retorno aos valores basais nas amostras colhidas 15 minutos após as intervenções.
Além dos diferentes cursos temporais dos MI, a falta de homogeneidade em relação aos resultados obtidos tem sido atribuída também à variação individual na resposta inflamatória frente ao mesmo estímulo da ICP. Alguns trabalhos mostram uma variabilidade geneticamente determinada na resposta de produção de citocinas por monócitos humanos após estimulação por endotoxina in vitro16. Esta interpretação foi consistente com as observações de Liuzo, que encontraram hipersensibilidade na resposta de monócitos ao estímulo produzido pelo lipopolissacarídeo (LPS) in vitro, em portadores de angina instável. Em conformidade com estes dados experimentais, os mesmos autores em estudo clínico, constataram que o trauma causado pela angioplastia de balão foi seguido de aumentos maiores nas concentrações de IL-6 em portadores de angina instável, quando comparados aos portadores de síndromes coronarianas estáveis, atribuindo tal diferença como devida à hiperresponsividade dos primeiros frente ao mesmo estímulo inflamatório do procedimento.
Outro aspecto a ser considerado como determinante de uma maior amplitude na resposta inflamatória após a intervenção, diz respeito a presença de lesões "mais ativas", contendo infiltrados mais ricos em linfócitos e monócitos/macrófagos; maiores quantidades de LDL oxidada (que pode ativar a liberação de citocinas diretamente) e ainda de outras espécies reativas, produzindo maior quantidade de citocinas em resposta a estímulos subliminares17.
Em nosso estudo, o aumento das concentrações do TNF-a e da IL-6 a após as ICP confirmou os dados de literatura, sendo atribuído principalmente ao estímulo de liberação imediata destas citocinas presentes nas placas de ateroma (particularmente nos macrófagos), submetidas ao efeito de maceração produzido pelas intervenções. O potencial estímulo tardio pró-inflamatório associado às ICPs, resultando em aumentos adicionais das citocinas, não pode ser registrado considerando a precocidade da coleta das amostras. O achado de diminuição nos níveis da E-selectina na condição pós-ICP, não correspondeu aos achados de outros autores17.
De acordo com as observações de alguns autores como Grossman e cols.18, a utilização de rotablator foi associada à disfunção segmentar da contração ventricular esquerda muito mais duradoura do que a desencadeada pela angioplastia por balão. Tal diferença foi atribuída como conseqüente a embolizações de material desprendido da parede arterial, a espasmos da microcirculação, a microtromboses ou, eventualmente, a uma maior estimulação do processo inflamatório durante o uso da ogiva rotacional. Não observamos diferenças em relação às concentrações dos marcadores inflamatórios quando comparamos o grupo de pacientes submetidos a ablação pelo rotablator com os submetidos à angioplastia por balão. Possivelmente tal resultado seja conseqüente ao mecanismo de ação do instrumento peculiar no sentido de que a ablação se restringe às estruturas da placa de ateroma, havendo mínimo trauma à parede arterial. Ao contrário do que ocorre com as outras técnicas de aterectomia, que se baseiam em secção e remoção de material de placa (aterectomia direcional), ou em secção e aspiração (aterectomia por cateter de extração transluminal), a aterectomia rotacional (rotablator) se baseia na abrasão e pulverização da placa. Pelo princípio físico da secção diferencial, o instrumento tende a pulverizar seletivamente os tecidos inelásticos (no caso a placa de ateroma), enquanto que o tecido elástico (parede normal do vaso) é rechaçado para longe da ogiva em alta rotação18. A placa é pulverizada em partículas de 20 a 50 micra de diâmetro, que ultrapassam a microcirculação e são posteriormente fagocitadas no fígado, no baço e nos pulmões. A utilização de cutting balloon, também aparentemente mais traumático, determinou menos liberação de marcadores inflamatórios do que a angioplastia de balão (Inoue e cols.19) Os autores atribuíram tal fenômeno à redução do estresse circunferencial quando a resistência à expansão do balão é minimizada pelas pequenas incisões provocadas pelas lâminas do cutting balloon. Para que pudéssemos comparar as conseqüências da dilatação por balão às do uso da aterectomia rotacional, optamos por obter amostras de sangue para dosagens dos marcadores inflamatórios antes dos implantes dos stents.
Em conclusão, no período precoce pós-intervenções coronarianas percutâneas observou-se aumento das concentrações intracoronarianas de TNF-a e IL-6 e ausência de diferença significativa entre as quantidades de marcadores inflamatórios liberados por
Eventualmente amostras obtidas mais tardiamente pudessem identificar comportamentos de marcadores inflamatórios cujos tempos de atividade fossem mais prolongados. Por razões éticas, optamos por manter o cateter no seio coronariano por quinze minutos. A complexidade metodológica, especialmente representada pela coleta de amostras no seio coronariano, fez com que se limitasse o número de pacientes incluídos no estudo. A complexidade decorre da dificuldade técnica em se cateterizar o seio coronariano a partir da veia femoral e da ateroablação rotacional. O tempo dispendido para cateterização do seio coronariano é muito variável, tendo havido casos em que pacientes foram excluídos do protocolo por impossibilidade técnica. Possivelmente, em virtude do custo e das dificuldades mencionadas, o número de pacientes, realmente pequeno, assemelha-se no entanto ao dos estudos com tecnologia semelhante publicados na literatura internacional12-14. Utilizamos cateteres rígidos para coletas do seio coronariano, muitas vezes profundamente introduzidos, principalmente em casos de intervenções na artéria interventricular anterior, para que se coletassem amostras provenientes da veia correspondente. Julgamos que a permanência de tais cateteres por tempo mais prolongado pudesse acrescentar risco adicional aos pacientes.
Wilson Salgado Filho - Incor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Bloco II, 2ºandar, S/4 05403-900 São Paulo - SP
Recebido em 23/10/03
Aceito em 04/03/05
OBJECTIVE: To analyze intracoronary release of inflammatory markers (IM) after percutaneous coronary interventions (PCI) and compare their concentrations concerning the type of PCI used (rotablator vs. balloon angioplasty). METHODS: Twenty-two patients with average age of 60±11.9 years old, 12 of male sex, with stable coronary disease, submitted to elective treatment of a single coronary lesion, using rotablator (N=11) or balloon pre-dilatation (N=11) for stent implant were randomized. Samples were collected at aorta root and coronary sinus, immediately before and 15 minutes after intervention. All dosages were made before stent implant, and the cytokines TNF-a, IL-6 and IL-1 and the soluble adhesion molecules ICAM-1, E-selectin and P-selectin were analyzed by using ELISA method. RESULTS: TNF-a and IL-6 concentrations increased after PCI, respectively from 9.5±1.5 pg/ml to 9.9±1.8 pg/ml (p=0.017) and from 6.0±2.4 pg/ml to 6.9±3.0 pg/ml (p<0.001). There was no significant changes in IL-1, ICAM-1 and P-selectin, and a decrease in E-selectin concentrations after the procedures (52.0±17.5 ng/ml to 49.3±18.7 ng/ml; p=0.009) was observed. There were no significant differences between IM concentrations after PCI, concerning the type of procedure used. CONCLUSION: At the early period, post-percutaneous coronary interventions, an increase of intracoronary concentrations of TNF-a and IL-6, and absence of significant difference between concentrations of inflammatory markers released in coronary flow through rotablator and balloon angioplasty were observed.
Intracoronary inflammatory markers after percutaneous coronary interventions
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas (FMUSP) - São Paulo, SP - Brazil
Our understanding on the role of coronary atherosclerosis pathogenesis inflammation1 and in stable and unstable coronary syndromes2 has been developed very much in the last decade. Inflammatory response is mediated by macrophages that multiply at subendothelial region. They originate from blood flow monocytes. So, mononuclear cell accumulation cycles, smooth muscle cell migration and proliferation, and fibrous tissue formation result in an additional increase of the lesion becoming covered by a fibrous capsule, covering lipidic nucleus and necrotic tissue. Activation of those cells leads to the release of inflammatory markers (IM), such as cytokines and soluble adhesion molecules in coronary and peripheral flow3. Atherogenesis participant cytokines were first identified as connected to natural immunity, and constitute proteic hormones especially produced by mononuclear phagocytes or T-lymphocytes. Like other polypeptidic hormones, they start their action through the connection to specific receptors on surfaces of target-cells, with autocrine, paracrine or endocrine effects. For many cells, cytokines regulate cell division, by acting as growth factors. They are produced by different cell types and influence the synthesis of other cytokines, leading to the formation of cascades, which may perform positive or negative regulating mechanisms for immune and inflammatory responses. TNF-alpha (TNF-a), produced especially by macrophages and T-lymphocytes, makes endothelial cells become adhesive for leucocytes, stimulates several cell types for the production of IL-1 and IL-6, acts like a pyrogen in hypothalamus, inducing fever. TNF-a, IL-1 and IL-6 act on hepatocytes, increasing the expression of C Reactive Protein. Both experimental studies and clinical ones show that the circulating leucocyte adhesion to vascular wall, specifically monocytes, is an essential phenomenon in inflammatory response, requiring adhesion molecule expression on both endothelial and monocytic surfaces. So, the release of adhesion molecules, such as ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) and selectins, seems to constitute the earliest event of atherogenesis. ICAM-1 is a prototype protein from immunoglobulin super-family, produced by endothelial cells, fibroblasts, epithelial and hematopoietic cells, with its expression intensified by cytokines, such as TNF-a and IL-1; LDL lipoprotein, smoking and advance glycation end products. E-selectin and P-selectin, belonging to selectin super-family, were described in accordance to the type of cells where they had been inicially founded, respectively in endothelium and platelets. However, the presence of P-selectin was also observed in endothelial cells. Cytokines and adhesion molecules have been analyzed as biomarkers of the atherosclerotic process in many studies4-8. Chronic vascular inflammation process, of low intensity, present along the natural history of atherogenesis, may be intensified with the progression of the disease, going from the clinical form of stable coronary syndromes to unstable and acute features, in accordance to instalibility and rupture process of the plaque. In acute event, variable concentrations of cytokines and adhesion molecules9 are released in the coronary flow. To a certain extent, that situation can be reproduced in percutaneous coronary interventions (PCI)10. Simultaneously to the release of inflammatory mediators, originated from plaque rupture, additional quantities of inflammatory markers (IM) originated from brief myocardial ischemia occurred during PCIs, can be added.
Our primary objective was to study the effects of percutaneous myocardial revascularization procedures on intracoronary release of cytokines and adhesion molecules involved in atherogenesis process. Further on, IM concentrations found in coronary flow after PCIs were compared, in accordance to the procedure used: rotational atherectcomy (rotablator
During an 18-months period, 22 patients, carriers of coronary artery disease (CAD) confirmed through coronariography at Hemodynamics Service of InCor - HCFMUSP, were selected. Their average age was 60±12.54 years old, being 12 of male sex. All of them showed clinical and angiographic indication for percutaneous treatment of a single large coronary lesion, to the extent of justifying the option for the use of adjuvant ablation techniques, such as rotational atherectcomy (
Cytokines TNF-a, IL-1 and IL-6 and soluble adhesion molecules ICAM-1, E-selectin and P-selectin were dosed through ELISA technique,
Concentrations of TNF-a and IL-6 (pg/ml) increased after PCIs, going respectively from 9.5±1.5 to 9.9±1.8 (p=0.017) and from 6.0±2.4 to 6.9±3.0 (p<0.001).
There was no significant change in the expression of IL-1, ICAM-1 and P-selectin, by observing a decrease in concentrations of E-selectin (ng/ml) after the procedures (52.0±17.5 to 49.3±18.7; p=0.009), according to
Data referring to IM concentrations, before and after PCIs in 22 patients, and their variations (deltas), were distributed in accordance to the type of procedure used (
In the present study, we observed that percutaneous procedures determine increases of the mean concentrations of some inflammatory markers dosed in aorta root and coronary sinus, without significant differences when comparing their values variations (deltas), after the use of
High levels of soluble inflammatory markers have been found in ischemic syndrome carriers, when compared to normal controls. They have been correlated with a greater incidence risk of coronary events6,8. TNF-a values, observed in patients in our study, showed similar concentrations to those found in CAD carriers in CARE study9, approximately 95% with values over 4.18 pg/ml. Similarly, IL-6 concentrations, found in our research patients, were higher than 5.0 pg/ml, corresponding to findings by Liuzo et al.10, who studied CAD carriers submitted to percutaneous coronary interventions. In both studies, the dosages of those markers were performed through an analogous methodology to the one used in our work (Quantikine human TNF-a, IL-6 R&D system).
The increase in the expression of IMs determined through percutaneous coronary procedures has been reported by some authors11. Serrano et al12, using sophisticated techniques, such as flow cytometry that allows for adhesion molecule quantification incorporated to cell membranes of white blood cells, investigated the neutrophil inflammatory activation during coronary angioplasty. The comparative analysis between samples obtained at aorta root and coronary sinus evinced an increase of the expression of adhesion molecules on neutrophiles, which demonstrated induction of post-PCI inflammatory response.
Increments in the release of soluble adhesion molecules, detected by ELISA method, were observed during the performance of many types of PCI. It was observed that such procedures determined non-uniform changes in relation to several types of dosed markers, both in coronary sinus and in peripheral vessel. So, Siminiak et al.13, analyzing ICAM-1 and E-selectin soluble adhesion molecules concentrations in coronary sinus and peripheral arteries of seven angioplasty-submitted patients, before and after the first balloon blowing, found a significant increase of ICAM-1 levels in the coronary sinus, but not in peripheral blood samples. Soluble E-selectin was unchangeable after the procedure. Different results were noted by Mulvihill et al14, studying ten patients submitted to coronary angioplasty performed in anterior descending artery. Those authors did not find significant differences in ICAM-1 and VCAM-1 concentrations from samples collected simultaneously in coronary sinus, left coronary ostium and femoral vein, immediately before PCI; soon after and 4 hours after the procedure. The main findings from this works were that ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin concentrations in systemic flow were directly comparable to coronary flow concentrations in both stable and unstable coronary syndromes. The authors concluded that dosage performed in peripheral veins directly reflect the soluble adhesion molecule levels presents in coronary flow, legitimating the use of peripheral samples for monitoring and stratification of risk in both stable and unstable CAD situations.
In our study, we justify collections in central compartments because the patients have been studied prior to the publication by Mulvihill et al. The study carried out by those authors did not detect transcardiac gradient in serum levels of any soluble adhesion molecules analyzed before, during or after coronary angioplasty. Dosages performed within the first 24 hours after the intervention did not show significant change in ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin concentrations. However, when comparing their results with those from Siminiak et al, who found high soluble adhesion molecule concentrations in coronary sinus 2 minutes after intervention, Mulvihill acknowledged that his average dosage time soon after the procedure was 55 minutes and that, at that moment, a reduction in the levels of those markers could have already happened. In the work carried out by Siminiak et al
Besides the different temporal courses of IMs, the lack of homogeneity in relation to the results obtained has been also attributed to the individual variation in inflammatory response against the same PCI stimulus. Some works show a genetically determined variability in the response of cytokine production by human monocytes after stimulation through endotoxin
Another aspect to be considered as a determinant of a greater scope in inflammatory response after intervention, is about the presence of "more active" lesions containing infiltrates richer in lymphocytes and monocytes/macrophages; greater amounts of oxidized LDL (which can activate the direct release of cytokines) and even of other reactive species, producing a greater quantity of cytokines in response to subliminal stimuli17.
In our study, the increase of TNF-a and IL-6 concen-trations after PCIs confirmed the literature data, being attributed especially to the immediate release stimulus of those cytokines present in atheroma plaques (particularly in macrophages), submitted to the maceration effect produced by interventions. The potential pro-inflammatory tardive stimulus associated to PCIs, resulting in additional cytokine increases, cannot be recorded considering the precociousness of sample collection. The finding of decrease in E-selectin levels at post-PCI condition did not correspond to findings by other authors17.
In accordance to observations by some authors such as Grossman et al18, the use of
In conclusion, in the early percutaneous coronary post-intervention period, an increase of intracoronary TNF-a and IL-6 concentrations and the absence of significant difference between the quantities of inflammatory markers released through rotablator and through balloon angioplasty were observed.
Occasionally, samples lately obtained could identify inflammatory markers behaviors, whose activity times were longer. Due to ethic reasons, we opted for keeping the catheter in the coronary sinus for fifteen minutes. The methodological complexity, especially represented by the sample collection in coronary sinus, made the number of patients included in the study be limited. Such complexity arises from the technical difficulty of catheterizing the coronary sinus from femoral vein and rotational atheroblation. The time spent for coronary sinus catheterization is very variable, with some cases in which patients were excluded from the protocol due to technical impossibility. Possibly, due to the cost and difficulties mentioned, the number of patients, which is really small, is similar, though, to that of studies with similar technology published in international literature12-14. We used rigid catheters for collections in the coronary sinus, often deeply inserted, especially in cases of anterior interventricular artery interventions, so samples originating in the corresponding vein would be collected. We decided that the staying of such catheters for a longer time could add an additional risk to the patients.
Wilson Salgado Filho - Incor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Bloco II, 2ºandar, S/4 05403-900 São Paulo - SP - Brazil E-mail:
Received on 10/23/2003
Accepted on 03/04/2005