O angioedema é uma reação rara, aguda e potencialmente fatal, à estreptoquinase, devendo ser diagnosticada prontamente e tratada para garantir melhor prognóstico ao paciente. Descrevemos aqui o caso de um homem de 65 anos, que apresentou reação anafilática após o início de trombólise com estreptoquinase, sendo rapidamente tratado, permaneceu uma semana internado em Unidade de Terapia Intensiva.
Angioedema relacionado ao uso de estreptoquinase
Faculdade de Ciências Médicas, Hospital das Clínicas (UNICAMP) - Campinas, SP
O angioedema é uma reação rara, aguda e potencialmente fatal, à estreptoquinase, devendo ser diagnosticada prontamente e tratada para garantir melhor prognóstico ao paciente. Descrevemos aqui o caso de um homem de 65 anos, que apresentou reação anafilática após o início de trombólise com estreptoquinase, sendo rapidamente tratado, permaneceu uma semana internado em Unidade de Terapia Intensiva.
Angioedema is a rare reaction to streptokinase, acute and potentially fatal, which should be quickly diagnosed and treated to guarantee the best prognosis for the patient. We describe here the case of a 65-year-old man, who displayed an anaphylactic reaction after the beginning of thrombolysis with streptokinase, which was quickly treated, and remained hospitalized for one week in the Intensive Care Unit.
Apesar da pouca discussão em literatura (referências mais recentes têm mais de 5 anos), ainda consideramos relevante a possível reação alérgica à estreptoquinase para nossa realidade social, na qual o uso da estreptoquinase continua sendo muito freqüente, tendo em vista seu custo e benefício.
Uma reação alérgica ou de hipersensibilidade a uma droga é definida como uma resposta imunológica a esta ou aos seus metabólitos que resulta em reação adversa do tipo B. Algumas vezes, o paciente pode ser alérgico a toda uma classe de droga, pois a base da resposta imunológica está em determinantes antigênicos comuns a estas, como a reação à estreptoquinase que apresenta anticorpos tipo IgG e IgE contra os antígenos do estreptococo do grupo Beta-hemolítico1.
Reações alérgicas à estreptoquinase são mais freqüentes que se imagina, porém a gravidade das mesmas é que não nos chama a atenção. No geral, alergias são prevalentes em 1,7 a 18% dos pacientes submetidos à trombólise com estreptoquinase, sendo estas não sistêmicas. A anafilaxia, propriamente dita, ocorre em 15:10000 pacientes (Dickewicz e cols1 e estudo GISSI2) e caracteriza-se por uma reação aguda, com eritema difuso, prurido, urticária, angioedema, broncoespasmo, edema de laringe, hiperperistalse, hipotensão, arritmias cardíacas, anemia hemolítica, isoladas ou em conjunto. A maioria dos sintomas desenvolve-se rapidamente (5 a 30 minutos) após exposição.
Paciente masculino de 65 anos, branco, natural e procedente de Campinas, encanador e eletricista aposentado, casado. Procurou espontaneamente o pronto-socorro do Hospital das Clínicas da Unicamp, em 6 de abril de 2002. Queixava-se de dores em cotovelo esquerdo aos esforços há um mês. Neste dia, apresentou, imediatamente após manter relação sexual com esposa, dor precordial em opressão irradiada para cotovelo esquerdo de início à 1 hora, sem outros sintomas acompanhantes. Ao ser atendido neste serviço, a dor mantinha-se há mais de 3 horas com as mesmas características prévias, com intensidade maior e com irradiação apenas para dorso. às 3:20h, foi medicado com oxigênio em cateter nasal, ácido acetilsalicílico 200 mg, via oral, isordil 5 mg, sublingual, metoprolol 5 mg, intravenoso, antes de ser solicitada avaliação da cardiologia. O paciente apresentava história de tabagismo de um maço/dia (desde os 6 anos de idade), dislipidemia conhecida mas não tratada. Negou diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, precordialgia semelhante prévia, acidente vascular cerebral, sangramentos ativos, úlcera de trato gastrointestinal, trauma, uso de sildenafil, drogadição, asma, alergias.
Ao exame físico, apresentava-se em bom estado geral, corado, hidratado, acianótico, anictérico, afebril, nutrido, eupnéico, consciente, orientado, o pulso mantinha freqüência de 76 bpm, a pressão arterial era de 150\100 mmHg.
A ausculta cardíaca revelou ritmo cardíaco rítmico, duas bulhas hipofonéticas com a segunda bulha abafada em foco aórtico e sopro diastólico +/6+ neste foco. A ausculta pulmonar não apresentava alterações (murmúrio vesicular presente simétrico, sem ruídos adventícios); ao exame de abdôme, notou-se fígado no rebordo costal direito linha hemiclavicular, ruídos hidroaéreos presentes, sem sopros ou massas. Pulsos presentes cheios, simétricos bilateralmente, sem edemas.
Foi realizada radiografia de tórax (no intuito de avaliar outras possíveis causas de dor torácica irradiada para dorso), que revelou área cardíaca pouco aumentada, sem alargamento de mediastino, com discreta congestão pulmonar. Eletrocardiograma com ritmo sinusal, bloqueio atrioventricular 1° grau, supradesnivelamento de segmento ST de 2 mm V1, 4 mm V2, 3 mm V4; com supradesnivelamento de segmento ST de 1 mm em DII, DIII e aVF (
Feito diagnóstico de síndrome coronariana com supradesnivelamento de segmento ST, infarto agudo do miocárdio de parede ântero-septal, iniciamos tratamento após 30 minutos da solicitação de avaliação da cardiologia (tempo para avaliação do caso e exames confirmatórios). Às 4 horas, paciente apresentava PA 130x90 mmHg, sendo iniciada trombólise com estreptoquinase 1500000 U intravenosa. Após infusão de 1/6 da dose do trombolítico, paciente evoluiu com rouquidão e obstrução nasal progressivas, o que aventou a hipótese de angioedema secundário ao uso da estreptoquinase. Foi suspensa imediatamente a infusão do trombolítico e realizada adrenalina 1 ml (da diluição de 1:1000) intravenosa em duas aplicações, com intervalo de 5 minutos entre si, mais 5 ml da solução de 1:10000; e hidrocortisona 1 g intravenosa. Paciente evoluiu rapidamente com dificuldade respiratória e sibilos, sendo submetido a intubação orotraqueal de difícil realização, devido a edema de glote e de cordas vocais com fácil sangramento local (atingiu saturação de 48% transitória por menos de 1 minuto). Apresentou hipotensão grave necessitando de droga vaso-ativa para reversão do quadro após intubação orotraqueal. Evoluiu, ainda, com edema de pálpebras, lábios e língua.
O paciente não apresentou sinais clássicos de sucesso da trombólise, mantendo os supradesnivelamentos após 2 horas da estreptoquinase e a curva enzimática teve pico de creatinofosfoquinase = 250 e fração MB = 85 mg/dl, com 15 horas do início da dor (
Mantido com tratamento orientado pela imunologia, com corticoterapia contínua (hidrocortisona 500 mg intravenoso 8/8h) por 3 dias e posterior esquema de retirada progressiva. Apresentou anemia hemolítica por ativação do complemento no choque anafilático, segundo análise do serviço de hematologia. Em 13/04/2002, paciente evoluiu com extubação sem intercorrências, já apresentando-se sem edemas mucosos.
Ecocardiograma realizado em 18/04/2002 apresentou disfunção contrátil de ventrículo esquerdo com hipocinesia septal basal, média e apical e anterior apical, compatível com infarto ântero-septal, câmaras cardíacas com dimensões normais (aorta = 35 mm; átrio esquerdo = 36 mm; diâmetro diastólico final de ventrículo esquerdo = 48 mm; diâmetro sistólico final de ventrículo esquerdo = 27 mm; septo e parede posterior = 10 mm; fração de ejeção = 70%).
Em 19/04/2002, foi submetido a cateterismo cardíaco que revelou: artéria descendente anterior com obstrução de 70% em terço proximal; primeiro ramo diagonal com 70% ostial; artéria circunflexa com 40%; e coronária direita sem lesões; fração de ejeção de 81%. Em 13/05/2002, foi submetido a revascularização miocárdica (artéria mamária interna esquerda para descendente anterior, veia safena para primeira diagonal), sem intercorrências (
Uma revisão publicada no JAMA3, em dezembro 1997, enfatiza a importância do reconhecimento e orienta o manejo de pacientes com reações a drogas. Apesar das reações alérgicas à estreptoquinase não serem tão freqüentes, seu reconhecimento é também subótimo. Imaginamos que a não gravidade das reações mais freqüentes contribui muito para este fato. Alergias leves (com reações cutâneas ou edemas leves de mucosas) são prevalentes em 1,7 a 18% dos pacientes submetidos à trombólise e a anafilaxia ocorre em apenas 15:10000 pacientes1,2. Apesar de raro, este tipo de reação não pode ser prevenido ou previsto, uma vez que testes cutâneos têm pouca eficácia em casos emergenciais (como os de infarto do miocárdio), sendo mais utilizados em poucos casos, por exemplo: protocolos específicos para situações de reações a drogas específicas; reações em vigência de tratamento com múltiplas drogas; e casos de pacientes com a necessidade de serem submetidos a novas exposições a agentes sabidamente alérgenos.
Uma reação alérgica ou de hipersensibilidade a uma droga qualquer pode ser definida como uma resposta imunológica a uma droga ou seus metabólitos que resulta em reação adversa. Muitas vezes, as reações alérgicas dependem de exposição prévia (sensibilização) ou de exposição prolongada, mas em outros casos o paciente pode ser alérgico a toda uma classe de droga, pois a base da resposta imunológica está em determinantes antígenos comuns a estas. O mais importante é que toda droga pode causar efeitos adversos.
Tendo em vista o número de pacientes acompanhados por cardiologistas em uso de polifarmácia por tempo prolongado, enfatizamos a importância dos médicos manterem-se atualizados em relação a reações adversas a drogas. Citando sua incidência nos Estados Unidos da América: ocorrem em 6 a 10% da população comum (estudos sugerem que reações à maioria das drogas utilizadas podem ocorrer em 1 a 3% dos pacientes que as utilizam)4, entre estes, 0,2 a 29,3% necessitam internação por esta causa. Entre os pacientes internados, esta incidência é maior: 15 a 30%, sendo que os registros de eventos fatais giram em torno de 1:100003,5. Mortes associadas a drogas ocorrem em 0,01% dos pacientes cirúrgicos e em 0,1% dos pacientes clínicos (maior incidência de polifarmácia)3-6.
Estas estatísticas incluem todos os tipos de reação adversa, mesmo as do tipo A – comuns e previsíveis, que podem ocorrer com qualquer pessoa. Ocorrem em 80% dos casos de reações adversas, sendo resultado de reações farmacológicas conhecidas das drogas. Mas no caso de reação à estreptoquinase, deparamo-nos com uma reação que está enquadrada em reações adversas do tipo B – incomuns e imprevisíveis,.conhecidas como intolerância, idiossincrasias, hipersensibilidade e alergias ou pseudoalergias. As reações alérgicas são imunologicamente mediadas, e têm as seguintes características: 1) ocorrem em um número pequeno de pacientes; 2) requerem exposição prévia à droga ou a um grupo quimicamente relacionado; 3) desenvolvem-se rapidamente após reexposição e 4) produzem síndromes comuns a reações imunológicas.
Fatores relacionados à droga utilizada podem aumentar o risco de reações imunológicas (alérgicas): drogas de maior peso molecular são mais propensas a desencadearem reações imunológicas, mas drogas de pequeno peso molecular, após ligarem-se a proteínas carreadoras também podem desencadear tais reações. A presença prévia de anticorpos específicos não é preditora destas reações3. Ainda fatores relacionados ao paciente podem aumentar este risco (sexo feminino, presença de história de alergia a outros medicamentos de mesma classe, entre outros fatores).
As reações imunológicas a diversas drogas podem se apresentar clinicamente de diversas formas, abaixo rapidamente citadas3.
Envolvendo múltiplos órgãos: 1) anafilaxia: reação aguda e com risco de vida, consistente de eritema difuso, prurido, urticária, angioedema, broncoespasmo, edema de laringe, hiperperistalse, hipotensão, arritmias cardíacas, isoladas ou em conjunto. A anafilaxia se desenvolve rapidamente (5 a 30 minutos após exposição). Alguns autores reservam o termo apenas para reações mediadas por IgE, e classificam como reações anafilactóides as apresentações clínicas idênticas mediadas por IgG. Exemplos: anafilaxia, com uso de penicilina, ocorre em 0,01 a 0,05% dos pacientes expostos, com mortalidade de 400 a 800 pacientes ao ano; com uso de contrastes, ocorre em 4 a 13% dos pacientes, maior prevalência em mulheres; com ácido acetilsalicílico prevalecem reações asmáticas e reações mais leves cutâneas; outros exemplos são: estreptoquinase; protamina; inibidores de enzima de conversão; vancomicina, ciprofloxacina3.
2) Relacionadas com histamina: indistinguíveis de reações mediadas por IgE, com imediata hipersensibilidade de mastócitos. Exemplo com a vancomicina: síndrome do homem vermelho - dependente da dose e da velocidade de infusão - estímulo direto de mastócitos da pele.
3) Stevens Johnson e eritema multiforme3: erupção polimórfica e eritematosa causada por drogas em 10 a 20% dos casos (lesões simétricas, com preferência por extremidades, com lesões em alvo, rash cutâneo, urticária e vesículas. Nos casos de Stevens Johnson, ocorrem lesões mucosas - lesões de conjuntiva e a perda cutânea pode chegar a 10%. Metade dos casos são relacionados a drogas e a reexposição causa recorrência. Exemplos: sulfonamidas, anticonvulsivantes, antiinflamatórios não esteroidais e alopurinol3. A mortalidade chega a 5% e o envolvimento de órgãos piora o prognóstico. O uso de corticoesteróides precoce reduz a lesão de órgãos e melhora a sobrevida3.
4) Necrólise epidérmica tóxica: febre, perda de mais de 30% de superfície epidérmica e envolvimento visceral com mortalidade de 30%3. O tratamento é apenas de suporte e o uso de corticoesteróides parece não ser benéfico.
5) Síndromes de hipersensibilidade: causada com uso de anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) inicia-se após a primeira semana até 3 meses de introdução da droga e ocorre em 1/100 a 1/10000 dos pacientes. Febre, hepatite, nefrite, lesões cutâneas. Sintomas são interrompidos com a suspensão da droga3. Alopurinol e sulfassalazina também podem desencadear tais reações3.
6) Febre: mecanismo ainda desconhecido, apresenta eosinofilia e leucocitose. Cessa com 48 a 72 horas de suspensão do tratamento3.
Envolvendo apenas pele3: são as mais freqüentes reações a drogas (entre os internados a incidência é de 1/1000). 1) Urticária/angioedema: ativação de complemento ou de mastócitos diretamente (opióides, dextram, polimixina, insulina, penicilina e soros heterólogos); 2) exantema maculopapular: eritema maculopapular simétrico em palmas e plantas ou em região de decúbito do paciente. Diagnóstico diferencial com infecções virais sempre; 3) dermatite de contato: sensibilização leva 5 a 7 dias, mas a reexposição causa a reação em 24 horas.
No caso descrito, fomos levados ao diagnóstico de reação anafilática secundária ao uso de estreptoquinase, pois o paciente apresentou a reação dentro do prazo mais curto, com angioedema, broncoespasmo, hipotensão, hemólise1.
Quanto à terapêutica, frente à anafilaxia relacionada à estreptoquinase ou a qualquer outra droga, devemos fornecer oxigênio, preparação rápida de vias aéreas (mesmo procedimentos, como a cricotireoidotomia, devem ser indicados para manutenção de vias aéreas superiores do paciente, independente de ter recebido anticoagulantes ou ter sido submetido a trombólise farmacológica7-,9). O uso de epinefrina é sempre preconizado - ainda que em casos de infarto, sendo que, para casos leves, recomenda-se a dose de 300 a 500 mg (0,3 a 0,5 ml da solução de 1:1000) para aplicação subcutânea e repetida a cada 15 a 20 minutos, se necessário. Em crianças, 0,01 ml/kg de 1:1000 subcutânea a cada 15 a 30 minutos. Para casos graves com hipotensão a dose intravenosa é recomendada e deve ser de 0,1 mg (em diluição para 10 ml) a cada 5 a 10 minutos, até a infusão contínua de 1 mcg/minuto. A difenidramina intravenosa também deve ser utilizada na dose de 1 a 2 mg por kg até 50 mg em bolus. Metilpredinisolona 1 a 2 g intravenosa em bolus pode impedir a fase tardia da anafilaxia, que ocorre em 6 a 12 horas8. No caso descrito, foram utilizados a adrenalina endovenosa, tendo em vista a gravidade do quadro anafilático, e o corticoesteróide disponível na instituição no momento da urgência. Não foi utilizado o anti-histamínico no primeiro atendimento, mas a literatura orienta que este também seja utilizado. Tanto a difenidramina quanto a dexclorfeniramina têm sido utilizadas em situações de reações a drogas com boa resposta. Ainda não há medida eficaz para prever ou para prevenir tais reações.
Em casos de pacientes com reações prévias à droga, devemos ter em mente que reações de pouca relevância clínica podem ser do tipo A, tendendo a não recorrer, sendo dose dependente podem ser bem administradas10. Reações mais intensas podem ser do tipo B e, nestes casos, a reutilização da droga e ou classe é contra-indicada. Caso haja necessidade pode ser tentada a dessensibilização, mas não é eficaz na maioria dos casos. Dessa maneira, fica determinado que em pacientes com história de reação alérgica a estreptoquinase esta será sempre contra-indicada, devendo ser utilizado outro trombolítico em caso de nova trombólise.
Apesar de pouco freqüente (15/10000)2 e pouco citada em literatura (referências escassas e antigas), é necessário que os serviços de emergência estejam atentos para a ocorrência destes episódios de reação alérgica ao uso da estreptoquinase. O uso deste trombolítico ainda é muito freqüente em nosso meio, principalmente fora dos grandes centros urbanos, e como neste caso, somente o diagnóstico precoce permite que a rápida intervenção possibilite a recuperação do paciente.
Daniela Camargo de Oliveira Rua Joaquim Pinto de Moraes, 157 13092-370 - Campinas, SP E-mail:
Enviado para publicação: 10/02/2004
Aceito em: 04/03/2005
Angioedema is a rare reaction to streptokinase, acute and potentially fatal, which should be quickly diagnosed and treated to guarantee the best prognosis for the patient. We describe here the case of a 65-year-old man, who displayed an anaphylactic reaction after the beginning of thrombolysis with streptokinase, which was quickly treated, and remained hospitalized for one week in the Intensive Care Unit.
Angioedema related to the use of streptokinase
Faculdade de Ciências Médicas, Hospital das Clínicas, UNICAMP - Campinas, SP - Brazil
Angioedema is a rare reaction to streptokinase, acute and potentially fatal, which should be quickly diagnosed and treated to guarantee the best prognosis for the patient. We describe here the case of a 65-year-old man, who displayed an anaphylactic reaction after the beginning of thrombolysis with streptokinase, which was quickly treated, and remained hospitalized for one week in the Intensive Care Unit.
Despite the sparse discussion in the literature (the most recent references are more than five years old), we still consider as relevant the possible allergic reaction to streptokinase for our social reality, in which the use of streptokinase continues to be frequent, considering its cost and benefits.
An allergic reaction or hypersensitivity to a drug is defined as an immunological response to this drug or to its metabolites which results in an adverse B-type reaction. Sometimes the patient may be allergic to an entire drug class because the base of the immunological reaction is in certain common antigens to them, since the reaction to streptokinase which introduces antibodies of the types IgG and IgE against the antigens of the
Allergic reactions to Streptokinase are frequent one and their gravity is such that it does not draw our attention. In general, allergies are prevalent in 1.7 to 18% of the patients submitted to thrombolysis using streptokinase, these reactions not being systemic. The anaphylaxis itself occurs in 15 out of 10000 patients [Dickewicz et al1 and GISSI study2] and is characterized by an acute reaction, with diffuse erythema, pruritus, urticaria, angioedema, bronchospasms, larynx edema, hyperperistalsis, hypertension, cardiac arrhytmia, isolated or together, hemolytic anemia. The majority of the symptoms develop rapidly (five to 30 minutes) after exposure.
Male, 65-year-old patient, white, born and raised in Campinas, plumber/electrician, retired, married. Of his own accord, he sought out the Emergency Ward of the Hospital das Clínicas of UNICAMP on the 6th of April, 2002. He complained of pain in the left elbow after exercising one month ago, being that on this day he developed, immediately after having sexual relations with his wife, oppressive precordial pain irradiating out towards the left elbow beginning at 1:00 h, without any other accompanying symptoms. Upon being treated in this service, the pain continued for more than three hours with the same characteristics as before, with greater intensity and irradiating just towards the back. He was medicated with Oxygen through a nasal catheter, 200 mg of acetylsalicilic acid orally, 5 mg Isordil under the tongue, 5 mg metoprolol intravenously, three hours 20 minutes after having requested a cardiac examination. The patient had a history of smoking one pack a day (since six years old), a known but untreated condition of congenital dyslipidosis. He denied having diabetes mellitus, systemic arterial hypertension, similar prior history of chest pains, stroke, heavy bleeding, ulcer of the gastrointestinal tract, trauma, use of sildenafil, drug addiction, asthma, allergies.
The physical examination showed, good general condition, good color, hydrated, acyanotic, anicteric, afebrile, well nourished, eupneic, conscious, well-oriented, a steady pulse of 76 bpm, blood pressure of 150/100 mmHg.
The cardiac auscultation reveals a rhythmic cardiac beat, two hyperphonetic murmurs with the first sound muffled with an aortic focus and a diastolic murmur +/6+ in this focus. The pulmonary auscultation showed no change, (vesicular symmetric murmur present, without any adventitial sound), the abdominal examination noted the liver in right costal margin, hemiclavicular line, hydroaerial sounds present, with no murmurs or masses. Full pulse present, bilaterally symmetrical, with no edemas.
X-ray of the thorax was taken (with the purpose of evaluating other possible causes of the thoracic pain irradiated to the back), that revealed a slightly enlarged cardiac area without widening of the mediastinum, with slight pulmonary congestion. The electrocardiogram with sinusoidal rhythm, 1st degree atrioventricular block, upper level misalignment of the ST segment of 2 mm V1, 4 mm V2, 3 mm V4, with upper level misalignment of the ST segment of 1 mm in DII, DIII and aVF (
Once the diagnosis of coronary syndrome was made with the upper misalignment of the ST segment, acute heart infarction of the antero-septal wall, we began treatment 30 minutes after the request for the coronary evaluation (time for the evaluation of the case and confirmatory examinations). At 4:00 h, the patient had blood pressure of 130x90 mmHg, having begun thrombolysis with Streptokinase 1500000 U intravenously. After the infusion of 1/6th of the dose of the thrombolite, the patient developed progressive hoarseness and nasal obstruction which brought up the hypothesis of secondary angioedema due to the use of Streptokinase. The infusion of the thrombolite was suspended immediately, and 01 ml of adrenaline was injected (with a dilution of 1:1000) intravenously and two applications with an interval of 5 minutes between them, another 5 ml of the 1:10000 solution; and hydrocortisone 01g intravenously. The patient developed rapidly respiratory difficulty and wheezing, being submitted to orthotracheal intubation with some difficulty because of the edema in the glottis and the vocal cords with easy local bleeding (reached a transitory saturation of 48% for less than a minute). He displayed serious hypertension needing a vaso-active drug for the reversal of the situation after the ortho-tracheal intubation. He also developed edema of the eyebrows, lips and tongue.
The patient did not display the classic success signs of the thrombolysis, maintaining the upper misalignments after 2 hours from the streptokinase and the enzymatic curve peaked with creatine phosphokinase - 250 and the MB fraction = 85 mg/dL 15 hours after the beginning of the pain (
Maintained with treatment governed by the immunology with continuous cortisone therapy (hydrocortisone 500 mg intravenously 8/8 hours) for three days and later scheme for the progressive reduction. He displayed hemolytic anemia due to activation of the complement in the anaphylactic shock, according to the analysis of the hematology service. On 04/13/2002, the patient had the intubation removed with no interference, and no longer displayed any mucous edemas.
The echocardiogram performed on 04/18/2002, showed contractive dysfunction of the left ventricle with basal- mid- and apical and antero-apical septal hypokinesis, compatible with antero-septal infarction, cardiac chambers with normal dimensions (aorta = 35 mm, left atria = 36 mm, final diastolic diameter of the left ventricle = 48 mm, systolic end diameter of the left ventricle = 27 mm, septum and back wall = 10 mm, Ejection Fraction – 70%).
On 04/19/2002, he was submitted to a cardiac catheterization that revealed prior descending arteries with obstruction of 70% in the closer third, first diagonal branch with ostial 70% circumflex artery with 40% and right coronary with no lesions, Ejection Fraction of 81%. On 05/13/2002, he was submitted to a myocardial revascularization (internal left mammary artery for the prior descendent, by means of a bypass vein for the first diagonal) without complications (
A review published in the JAMA3 in December, 1997, emphasized the importance of recognizing and orienting the handling of patients with reactions to drugs. Despite the low frequency of allergic reactions to streptokinase, its recognition is also something less than desirable. We imagine that the slight gravity of the more frequent reactions contributes greatly to this fact. Slight allergies (with cutaneous reactions or minor edemas of mucous tissues) are prevalent in 1.7 to 18% of the patients submitted to thrombolysis and anaphylaxis occurs in only 15:10.000 patients1,2. Despite being rare, this type of reaction cannot be prevented or predicted, since cutaneous testing has little efficacy in emergency cases (such as a myocardial infarction), being more utilized in few cases, for example: specific protocols for situations of reactions to specific drugs, reactions during treatment with multiple drugs and cases of patients with the necessity to be submitted to new exposures of agents known to be allergenic.
An allergic reaction or hypersensitivity to any drug could be defined as an immunological response to a drug or its metabolites that result in an adverse reaction. Many times the allergic reactions depend on previous exposure (sensibility) of prolonged exposure, but in other cases the patient may be allergic to an entire class of drug because the base of the immunologic response is in certain common antigens to them. What is most important is that all drugs may cause adverse effects.
Keeping in mind the large number of patients accompanied by cardiologists using several medicines over a long period of time, we emphasize the importance for doctors to maintain themselves up-to-date with respect to adverse reactions to drugs citing their incidence in the United States of America: they occur in 6 to 10% of the common population (studies suggest that reactions to the majority of the drugs utilized may occur in 1 to 3% of the patients who use them)4 among these 0.2 to 29.3% required hospitalization for this reason. Among the hospitalized patients, this incidence is greater: 15 to 30%, of which the registration of fatal events is about 1:100003,5. Deaths associated with drugs occur in 0.01% of surgical patients and in 0.1% of clinical patients (greater incidence among multi-drug users)3-6.
These statistics include all types of adverse reactions, even those of the A type - common and predictable, which may occur in any person. They occur in 80% of the adverse reactions, being a result of known pharmacological reactions to drugs. But in the case of reaction to streptokinase we see a reaction that is included in adverse reactions of the B type - not common and unpredictable. Known as intolerance, idiosyncrasies, hypersensibility and allergies or pseudo allergies. The allergic reactions are immunologically measured and have the following characteristics: 1) they occur in a small number of patients; 2) they require prior exposure to the drug or to one from a chemically-related group; 3) they develop rapidly after re-exposure; 4) they produce common syndromes and immunological reactions.
Factors related to the drug being used may increase the risk of immunological (allergic) reactions: drugs with greater molecular weight have a greater propensity to set off immunological reactions, but drugs with low molecular weight, after bonding with the carrier proteins, may also set off such reactions. The prior presence of specific antibodies is not a pre-condition for these reactions3. Also factors related to the patient may increase this risk (female sex, presence of a history of allergies to other medication of the same class, among other factors).
The immunological reactions to many drugs may be presented clinically in many ways, rapidly mentioned below3.
Involving multiple organs: 1) Anaphlyaxis: acute reaction with life at risk, consistent with diffuse erythema, pruritus, urticaria, angioedema, bronchospasms, larynx edema, hyperperistalsis, hypertension, cardiac arrhytmia, isolated or together. The analphylaxis develops rapidly (5 to 30 minutes after exposure). Some authors reserve the term just for reactions measured by IgE, and classify as anaphylactoid reactions the identical clinical symptoms measured by IgG. Examples: Anaphylaxis with the use of Penicillin occurs in 0.01 to 0.05% of the patients with a mortality rate of 400 to 800 patients per year, the use of contrasts occurs in 4 to 13% of the patients, with greater prevalence in women, with AAS precipitating asthmatic reactions and less serious cutaneous reactions; other examples are: streptokinase, protamine, conversion enzyme inhibitors, vancomicin, ciprofloxacine3.
2) Related to Histamines: indistinguishable from reactions measured by IgE, with immediate hypersensibility for mastocytes. An example with vancomicin - Syndrome of the red man - dependent on the dose and on the velocity of infusion direct stimulus on the skin mastocytes.
3) Stevens Johnson and Multiform Erythema3: polymorphic and erythmic eruptions caused by drugs in 10 to 20% of the cases (symmetrical lesions with preferences for the extremities, with target lesions, cutaneous rash uticaria and vesicles. In the cases of Stevens Johnson mucous lesions occurred - conjunctive lesions and cutaneous loss may arrive at 10%. Half of the cases are related to drugs and the re-exposure causes reoccurrence. Examples: sulphonamides, anti-convulsants, non-steroid anti-inflammatories and allopurinol3. The mortality rate is close to 5% and the involvement of the organs worsens the prognosis. The early use of corticosteroids reduces lesions to the organs and improves survival3.
4) Toxic Epidermal Necrolysis: fever, loss of more than 30% of the epidermal surface and visceral involvement with a mortality rate of 30%3. The treatment is just support and the use of corticosteroids does not seem to be beneficial.
5) Hypersensibility syndromes: caused by the use of anti-convulsants (phenytoin, carbamazepine, phenolbarbital) begins soon after the first week up to three months from the introduction of the drug and occurs in 1/100 to 1/10000 of the patients. Fever, hepatitis, nephritis, cutaneous lesions. The symptoms are interrupted with the suspension of the drug3. Allopurinol and sulfassalazine also may set off such reactions3.
6) Fever: still unknown mechanism, displays eosinophilia and leukocitosus. It ceases within 48 to 72 hours after the suspension of treatment3.
Involving just the skin3: Reactions to drugs are more frequent (among those hospitalized, the incidence is 1/1000). 1) Urticaria/angioedema: activation of the complement and of the mastocytes directly. (opioids, dextran, polymyxin, insulin, penicillin and heterologous serums); 2) Maculopapule exanthema: symmetric maculopapular erythema in palms and plants or in the region of repose of the patient. Differential diagnosis always with viral infections; 3) Contact dermatitis: sensibilization takes 5 to 7 days but re-exposure causes a reaction within 24 hours.
In the case described, we were led to the diagnosis of secondary anaphylactic reaction to the use of streptokinase because the patient displayed a reaction within the shortest time, with angioedema, bronchospasms, hypertension and hemolysis1.
With respect to the therapy for the anaphylaxis related to the streptokinase or to any other drug, we should supply oxygen, rapid preparation of the airways (even procedures such a cricothyroidotomy should be indicated for the maintenance of the upper air ways of the patient, independent of having received anti-coagulants, or having been submitted to a pharmacological thrombosis7-9). The use of epinephrine is always recommended - even in cases of infarctions, being that for the less serious cases, a dose of 300 to 500 mg (0.3 to 0.5 ml of a solution of 1:1000) is recommended for a subcutaneous application and repeated every 15 to 20 minutes if necessary. In children 0.01 ml/kg of 1:1000 subcutaneous every 15 to 30 minutes. For more serious cases with hypertension, the intravenous dose is recommended and should be 0.1 mg (in dilution for 10 ml) every 5 to 10 minutes, up to a continuous infusion of 1 mcg/minute. The intravenous diphenidramine also should be utilized in the dose of 1 to 2 mg per Kg up to 50 mg in bolus. Methylpredynisolone 1 to 2 g intravenous in bolus could prevent a later phase of anaphylaxis that occurs within 6 to 12 hours8. In the case described, endovenous adrenaline was used, having in mind the seriousness of the anaphylactic situation and the corticosteroid available in the institution at the moment of the emergency. Antihistamines were not used for the first application but the literature instructs that it should also be used. Diphenydramine as well as the dexchlophyramine also should be used in situation of reactions to drugs with good responses. There is still no effective way to prevent or to predict such reactions.
In those cases of patients with prior reactions to the drug, we should keep in mind that the reactions with little clinical relevance could be those of the A type, tending not to reoccur, being dose-dependent that may be well administered 10. More intense reactions could be of the B type and in these cases the reutilization of the drug and/or the class is counter-indicated. In the event there is necessity, desensitization may be attempted, but it is not effective in the majority of cases. In this manner, it is determined that for patients with a history of allergic reaction to streptokinase, this will always be counter-indicated, with the use of some other thrombolytic therapy in the case of a new thrombosis.
Despite being rare, (15/10000)2 and largely ignored in the literature (sparse and old references), it is necessary that emergency services be aware of the occurrence of these episodes of allergic reactions to the use of streptokinase. The use of this thrombolytic therapy still is quite frequent in our midst, principally far from the principal urban centers, and in this case, only a timely diagnosis will permit that a rapid intervention makes the recovery of the patient possible.
Daniela Camargo de Oliveira Rua Joaquim Pinto de Moraes, 157 13093-370 - Campinas, SP - Brazil E-mail:
Submitted for publication: 02/10/2004
Accepted on: 03/04/2005