Terapêutica na prática clínica cardiovascular. Vivências e evidência
Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre, RS
A qualidade da evidência em Cardiologia acentuou-se nos últimos anos. Excedendo a fundamentação farmacológica e biológica clássica, os métodos da medicina baseada em evidências, particularmente o ensaio clínico randomizado, aplicaram-se ao cenário clínico, permitindo discernir entre terapias eficazes, inertes e deletérias. Estudos clássicos, como o que demonstrou a ineficácia de cirurgia de ligadura da artéria mamária no tratamento da angina de peito refratária, foram predominantemente realizados em afecções cardiovasculares. A apropriação da linguagem e métodos da medicina baseada em evidências por parte das corporações, com o correspondente investimento em pesquisas e promoção, expandiu em muito o armamentário terapêutico e diagnóstico. Vive-se, no entanto, época de distorções no relacionamento entre as corporações, academia e profissionais, decorrente de forte viés corporativo, que influencia prioridades de pesquisa, divulgação e prescrição. Limitações de custeio público requerem que cardiologistas se habilitem fortemente no domínio dos paradigmas da medicina baseada em evidências, para explorar a precisão de terapêutica cardiovascular a um custo socialmente tolerável.
Medicina baseada em evidências vem se consolidando como novo paradigma médico. Consiste no uso consciente, explícito e criterioso das melhores evidências disponíveis na literatura médica para tomar decisões no cuidado de pacientes1.
Esta definição é universal e não diverge, no fundo, dos postulados éticos da profissão médica. O médico sempre exerceu a medicina baseando-se na melhor evidência disponível. O que realmente mudou nas últimas décadas foi a qualidade da evidência. A evidência científica produzida na primeira metade do século passado, predominantemente pela fisiologia e patologia, deu à medicina forte embasamento biológico, eliminando mágica e fantasia. No cenário clínico, entretanto, os processos diagnóstico e terapêutico não eram avaliados comparativamente, entendo-se que a observação e descrição sistematizada eram suficientes para discernir entre o falso e o verdadeiro. Entendia-se que intervenções médicas sobre o homem doente consistiam por si só em um experimento, similar ao realizado em ciências duras. Há, no entanto, diversas razões que podem explicar a evolução para a cura, sendo somente uma o efeito intrínseco do tratamento. Praticamente toda doença evolui naturalmente para a cura ou passa por um período de arrefecimento. Esta condição, associada à arte de alguns terapeutas, ao efeito placebo e a regressão a média, determina o sucesso de muitas terapias2. A utilização de terapias com claro efeito intrínseco é a condição que separa médicos de terapeutas não científicos, charlatães e outros.
A detecção do efeito intrínseco dos tratamentos ficou inicialmente a cargo das pesquisas farmacológicas. Nestas, passou-se a exigir o controle de intervenção, para que se documentasse com segurança que o efeito observado no experimento decorria da atividade intrínseca do fármaco e não do veículo ou do ritual experimental. Os resultados dos estudos farmacológicos da primeira metade do século passado foram reunidos no clássico texto de Goodman e Gilman, cuja primeira edição data de 1941. Desenhou-se então a terapia científica do século XX, aquela baseada em medicamentos que se mostravam eficazes nos modelos experimentais.
A evidência farmacológica validou o emprego em Cardiologia de medicamentos até hoje úteis, como digitálicos e nitratos. Por outro lado, mostrou-se insuficiente para discernir sobre a utilidade clínica de vários outros medicamentos. Um exemplo é o dipiridamol, fármaco com atividade vasodilatadora, mas sem efeito antianginoso. Seu efeito dilatador de artérias coronárias mostrou-se deletério (síndrome do roubo coronariano), efeito até hoje explorado para indução de isquemia.
Ficou claro que algo mais do que efeito farmacológico teria que ser evidenciado para justificar o emprego de fármacos e outras terapêuticas, ou seja, a demonstração do efeito clínico na doença específica objeto do tratamento, seja ele sintomático ou preventivo3. Este efeito foi qualificado como
A Farmacologia Clínica confunde-se, no que tange a avaliação da utilidade de tratamentos, com a medicina embasada em evidências. As fases I (observações de segurança e cinética no homem normal) e II (idem, no homem doente) são as iniciais. Na fase III está o maior mérito da Farmacologia Clínica, ao trazer para o cenário clínico o modelo experimental controlado, similar ao experimento farmacológico. Diferentemente da pesquisa com órgãos ou tecidos isolados, ou com animais de experimentação, a pesquisa no homem exigiu que a constituição dos grupos de comparação fosse feita de forma absolutamente casual (randomização). Assim, curso clínico diverso entre os grupos de comparação poderá ser atribuído ao tratamento alocado a um deles.
Além de avaliar a eficácia de tratamentos, a Farmacologia Clínica estima os efeitos adversos dos medicamentos. Os mais corriqueiros são identificados nos ensaios clínicos randomizados, especialmente naqueles controlados por placebo. Muitos pacientes se queixam de efeitos adversos mesmo quando utilizam placebo (efeito nocebo), sendo os reais efeitos adversos dos fármacos aqueles que excedem o efeito nocebo. Efeitos adversos raros só são identificados no uso populacional do medicamento, durante a fase de farmacovigilância (fase IV). A identificação do risco de anti-inflamatórios inibidores seletivos da COX-2 para o sistema cardiovascular é um exemplo maior4.
A vertente epidemiológica também contribuiu para o nascimento da medicina baseada em evidências. Seus métodos de observação sistematizada da realidade, estudos de coorte, transversais, ecológicos e de casos e controles, foram agrupados aos ensaios clínicos randomizados na Epidemiologia Clínica5. As séries de casos e os quase-experimentos, típicos da medicina clínica, também foram agregados a seus métodos de pesquisa, dirigidos a avaliação de risco, diagnóstico, tratamento e prognóstico. É no tratamento, entretanto, que reside a maior inovação médica orientada pela evidência clínica.
O primeiro ensaio clínico randomizado, o pilar da medicina embasada em evidências no que concerne ao efeito de tratamentos, só foi publicado em 19486. Neste estudo, pacientes com tuberculose tratados com estreptomicina, apresentaram redução de mortalidade de 50% em 6 meses (22 versus 44%). Este e outros onze estudos foram nomeados como clássicos entre os ensaios clínicos randomizados7. A observação destes estudos pioneiros demonstra a grande revolução médica que propiciaram, consistindo nos pilares da medicina embasada em evidências. No total, 7 entre os 12 clássicos foram feitos com afecções cardiovasculares.
O primeiro estudo incluído foi provavelmente o primeiro a demonstrar o poderoso efeito placebo de cirurgias8. Consistia da ligadura da artéria mamária como medida terapêutica em pacientes com angina refratária. Por incrível que possa parecer hoje, havia várias hipóteses para explicar como a ligação de uma artéria que nutria um músculo estriado levava ao alívio de angina. Cobb e cols. randomizaram 17 pacientes com angina severa para ligadura da mamária ou cirurgia
O magnífico efeito de heparina na embolia pulmonar, com NNT de somente 2 pacientes para prevenir um evento grave9, a ampla superioridade de penicilina G benzatina sobre penicilina oral e sulfa na prevenção de febre reumática10, a eficácia de terapia baseada em diurético para prevenir eventos em hipertensos graves11, a ineficácia de cirurgia de
Muitos outros estudos paralelos ou posteriores aos clássicos nomeados contribuíram para a consolidação da medicina baseada em evidência em Cardiologia, confirmando ou desmentindo as expectativas teóricas. Os últimos têm maior impacto, pois reforçam a idéia de que somente avaliando a utilidade de tratamentos no homem, e com desfechos primordiais, se chega à absoluta segurança sobre benefício, inércia ou risco de terapias. O fracasso da terapia de reposição hormonal na prevenção de doença cardiovascular (associado ao assustador aumento da incidência de câncer de mama) é um exemplo maior, pois desmentiu toda a expectativa originária de estudos experimentais e clínicos com desfechos substitutos16.
O panorama contemporâneo encontra a prática cardiológica solidamente fundamentada pelos resultados provindos da medicina baseada em evidências. Alguns colegas mais renitentes ainda a desprezam conceitualmente, apesar de incorporarem seus resultados na prática clínica. Em um ponto tem razão, qual seja, de que não cabe visão dogmática sobre sua supremacia. Neste ponto se aproximam daqueles que reconhecem a inequívoca revolução da medicina baseada em evidências, mas apontam limitações em sua difundida utilização. As limitações que se seguem estão entre elas.
Como regra, este investimento se traduziu por qualidade e avanço. Não só em medicamentos, mas também em outros dispositivos terapêuticos e diagnósticos, a pesquisa patrocinada ou realizada pela indústria levou a grande expansão dos recursos para assistência cardiológica de qualidade, em benefício do paciente. Nos últimos anos, entretanto, verificou-se que as práticas de divulgação destes estudos e mesmo a relação das corporações com a academia muitas vezes afastaram-se de padrões adequados. Veja-se que as indústrias influenciam todos os passos de desenvolvimento e incorporação de novas tecnologias, desde a pesquisa pré-clínica até a formulação de diretrizes. Assim, as revistas médicas líderes publicam o que se produz, e o que se produz é em grande parte financiado pela indústria. Estudos com resultados negativos fazem parte do passivo previsto pelas corporações, sendo muitos apresentados. Outros, no entanto, não são publicados. Ensaios clínicos em andamento, em que se antecipa resultados negativos, como o estudo Convince, são sumariamente interrompidos17, com grave quebra do pacto entre pacientes e pesquisadores18. Resultados negativos menos evidentes, entretanto, tendem a ser maquiados e apresentados de forma positiva.
A avaliação da eficácia de fármacos anti-hipertensivos, particularmente quanto a escolha da primeira opção, tem sido particularmente suscetível a tendenciosidades decorrentes da promoção da indústria farmacêutica. Entre os vários exemplos, está a reanálise do estudo INSIGHT19 em pacientes com diabetes melito20. A aparente superioridade de nifedipina sobre diurético na prevenção de mortalidade total apresentada na reanálise se devia a inexplicável multiplicação dos desfechos fatais, em mais de duas vezes superiores aos descritos no estudo original21.
Não só em hipertensão encontram-se exemplos de distorção no planejamento e interpretação de ensaios clínicos randomizados. O clopidogrel vem conquistando terreno comercial agressivamente, tendo sido comparado a ticlopidina, o protótipo do grupo, somente em estudos menores.
Exemplos como os comentados ilustram o momento turbulento da formação de opinião em Cardiologia, que também é crítico em outras áreas da terapêutica e diagnóstico. Fora da Cardiologia os conflitos são mais intensos ainda, dada a menor tradição de pesquisa aplicada em muitas especialidades médicas. Mas certamente são situações transitórias, pois mesmo com dificuldade momentânea em discernir entre o falso e o verdadeiro, haverá contínua aproximação com a verdade. Por exemplo, a utilidade de diuréticos, fármacos preferenciais no manejo de hipertensão22, vem sendo progressivamente reconhecida, pelo menos quando da associação entre anti-hipertensivos.
Nenhuma sociedade contemporânea tem condições de estender tratamentos eficazes a todos seus cidadãos. Limites estabelecidos pelo cliente são indiscutíveis (cada um é livre para decidir quanto vai investir em tentativa de recuperação ou manutenção de saúde). Poucas vezes, no entanto, julgamento e custeio ficam a cargo do paciente ou seus familiares. Terceiros – o Estado ou seguradoras - são então instados a pagar a conta. O custeio por parte do Estado interessa a todos cidadãos. Assim, aspectos técnicos, econômicos e emocionais que cercam as decisões são levados para o plano político. Vive-se momento particularmente crítico neste contexto em Cardiologia no que tange a diversas terapias eficazes, mas de alto custo e com grandes NNTs. Certamente não haverá fôlego para o Sistema Único de Saúde estender a todos casos com indicação o uso de desfibriladores automáticos23 e terapias de ressincronização cardíaca24 em pacientes com insuficiência cardíaca. Cardiologistas estão, no atendimento individualizado de pacientes e no acessoramento a órgãos públicos, profundamente envolvidos na tomada de decisão, que enfim deve ficar a cargo da sociedade como um todo.
Este passeio pelo desenvolvimento e métodos da medicina baseada em evidências, com exemplos pontuais, tentou ilustrar sua importância progressiva na fundamentação de atos médicos. É impossível a ela permanecer alheio, requerendo-se que novos e velhos cardiologistas se habilitem fortemente no domínio deste novo paradigma, para que a terapêutica cardiovascular seja mais precisa e de custo aceitável.
1. Evidence-based medicine working group. Evidence-based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 208: 2420-5.
2. Fuchs FD. Farmacologia Clínica, contribuição para a terapêutica racional. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC (eds). Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 3ª.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004: 3-7.
3. Fuchs FD. O médico e a questão dos medicamentos: uma análise crítica sobre os fundamentos da prescrição de fármacos. Ciência e Cultura 1988; 40: 652-55.
4. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954-9.
5. Duncan BB, Schmidt MI. Epidemiologia clínica e a medicina embasada em evidências. In: Duncan B, Schmidt MI, Giugliani ERJ (eds.). Medicina Ambulatorial: Condutas Clínicas em Atenção Primária, 2ª.ed. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.
6. Marshall G, Blacklock JW, Cameron C et al. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J 1948; 2: 769-82.
7. Fuchs FD, Klag MJ, Whelton PK. The classics: a tribute to the fiftieth anniversary of the randomized clinical trial. J Clin Epidemiol 2000; 53: 335-42.
8. Cobb LA, Thomas GI, Dillard DH, Merendino KA, Bruce RA. An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic. N Engl J Med 1959; 260: 1115-18.
9. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12.
10. Albam B, Epstein JA, Feinstein AR et al. Rheumatic fever in children and adolescents: a long-term epidemiologic study of subsequent prophylaxis, streptococcal infections, and clinical sequelae. Ann Intern Med 1964; 60(suppl 5): 1-129.
11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mmHg. JAMA 1967; 202: 1028-34.
12. The EC/IC Bypass Study Group. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass surgery to reduce risk of ischemic stroke. N Engl J Med 1985; 313: 1191-200.
13. ISIS-2 Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
14. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators: Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406-12.
15. Fuchs SC, Fuchs FD. Métodos de investigação farmacológico-clínica. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC (eds). Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 3ª.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004: 8-23.
16. Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-33.
17. Black HR, Elliott WJ, Grandits G et al. CONVINCE Research Group. Principal Results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) Trial. JAMA 2003; 289: 2073-82.
18. Psaty BM, Rennie D. Stopping medical research to save money: a broken pact with researchers and patients. JAMA 2003; 289: 2128-31.
19. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
20. Mancia G, Brown M, Castaigne A et al. Outcomes with nifedipine GITS or co-amizolide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003; 41: 431-6.
21. Fuchs FD. May we die twice? Hypertension 2003; 42: e8.
22. Fuchs FD. Diuretics: drugs of choice for the initial management of patients with hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003; 1: 35-41.
23. Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 225-37.
24. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005 Mar 7; 352: [Epub ahead of print].
Flávio Danni Fuchs Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-603 - Porto Alegre, RS E-mail:
Therapeutics in clinical cardiovascular practice. Experiences and evidence
Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre, RS - Brazil
The quality of evidence in Cardiology has been intensified in the last years. By exceeding classic pharmachological and biological foundation, evidence-based methods of classic medicine, particularly randomized clinical assay, were applied to clinical scenario, allowing for discriminating among efficient, inert and injurious therapies. Classic studies, such as the one that demonstrated the inefficiency of mammary artery ligature surgery in the treatment of refractory chest angina, were predominantly carried out in cardiovascular diseases. The assimilation of methods of evidence-based medicine by corporations with corresponding investment in research and promotion, has expanded therapeutic and diagnostic possibilities quite much. However, it has been experienced a time of distortions in the relationship among corporations, academy and professionals, resulting from a strong corporate bias, which influences priorities of research, disclosure and prescription. Public cost limitations require cardiologists to strongly qualify in knowing the paradigms of evidence-based medicine, to explore the accuracy of cardiovascular therapy with a socially tolerable cost.
Evidence-based medicine has been ratified as new medical paradigm. It consists of the conscious, explicit and judicious use of the best evidences available in medical literature to make decisions on patient care1.
That definition is universal and does not deeply disagree with ethical principles of medical profession. The physician has always performed medicine by basing on the best evidence available. What has really changed in the last decades was the quality of the evidence. Scientific evidences produced in the first half of last century, predominantly by physiology and pathology, has provided medicine with a strong biological basis, by eliminating magic and fantasy. In clinical scenario, however, diagnostic and therapeutic processes were not comparatively assessed, by understanding that observation and systematized description were sufficient to distinguish between what was false and what was true. It was understood that medical intervention in men consisted in a single experiment, which was similar to the one performed in hard sciences. However, there are many reasons that may explain the evolution to the cure, being the intrinsic effect of treatment the only one. Practically every disease naturally evolves to the cure or undergoes a period of control. Such condition, associated to the art of some therapists, to placebo effect and the regression to the mean, determines the success of many therapies2. The use of therapies clear intrinsic effect with is the condition that separates physicians from non-scientific therapists, charlatans and others.
The detection of intrinsic effect of treatments was at first done by pharmacogical experiments. In those, the intervention control was required, so it would be possible to document that the effect observed in the experiment resulted from the intrinsic activity from the medicine and not from the experimental vehicle or ritual. Results from pharmachological studies in the first half in the last century were assembled in the classic text by Goodman and Gilman, whose first edition goes back to 1941. The 20th century scientific therapy was then recognized as based on medications that showed efficient in experimental models.
Pharmachological evidence validated the use, in Cardiology, of medications that have been useful so far, such as digitalis and nitrates. On the other hand, it was unable to demonstrate the clinical usefulness of many other medications. An example of that is dipyridamole, a drug with vasodilator activity, but without antianginous effect. Its coronary artery dilator effect was shown deleterious (coronary stealing syndrome), which is an effect that has been currently explored for ischemia induction.
It was clear that something else than the pharmachological effect would have to be evidenced to justify the use of drugs and other therapies, which means, the demonstration of the clinical effect on the specific objective of the treatment, be it symptomatic or preventive3. Such effect was qualified as
Clinical Pharmacology, concerning the assessment of treatment usefulness, becomes mixed up with evidence-based medicine. Phases I (safety and kinetic observations in normal men) and II (the same, but in sick men) are the first ones. In phase III lies the greatest merit of Clinical Pharmacology, for bringing the controlled experimental method to the clinical scene, which is similar to pharmacological experiment. Unlike the research with isolated organs or tissues, or with experiment animals, the research in men required that the constitution of comparison groups were carried out in an absolutely casual manner (randomization). So, a different clinical course among comparison groups can be attributed to the treatment allocated to one of them.
Besides assessing the efficacy of treatments, Clinical Pharmacology estimates adverse effects of medications. Common adverse effects are identified in randomized clinical trials, especially in those controlled by placebo. Many patients complain about adverse effects even when they use placebo (nocebo effect), being those that exceed the nocebo effect the real adverse effects of drugs. Rare adverse effects are only identified in populational use of the medication, during pharmacovigilance phase (phase IV). The identification of anti-inflammatory COX-2 selective inhibitor risk for cardiovascular system is an important example4.
Epidemiology also contributed to the formation of evidence-based medicine. Its methods of systemized observation of reality, cohort, cross-sectional, alecological and case and control studies were grouped with randomized clinical assays in Clinical Epidemiology5. The series of cases and the quasi-experiments, typical of clinical medicine, were also aggregated to its research methods, directed towards risk assessment, diagnosis, treatment and prognostic. However, the greatest clinical evidence-oriented medical innovation lies in the treatment.
The first randomized clinical assay, the pillar of evidence-based medicine concerning treatment effects, was only published in 19486. In such study, patients with tuberculosis treated with streptomycin, showed a 50% mortality reduction in 6 months (22% versus 44%). That one and other eleven studies were appointed as classics among randomized clinical assays7. The observation of those pioneer studies shows the great medical revolution they provided, consisting of the basis of evidence-based medicine. In total, 7 among the 12 classics were carried out with cardiovascular diseases.
The first study included in was probably the first one to demonstrate the powerful placebo effect of surgeries8. It consisted of the ligature of mammary artery as a therapeutic measure in patients with refractory angina. As incredible as it may seem today, there were many hypotheses to explain how the ligation of an artery that nourished a striated muscle led to angina relief Cobb et al. randomized 17 patients with severe angina for mammary artery ligature or
The superb effect of heparin on pulmonary na embolia, with NNT of only 2 patients to prevent from a severe event9, the impressive superiority of penicillin G benzatin over oral penicillin and sulfa in the prevention of rheumatic fever10, the efficacy of diuretic-based therapy to prevent from events in severe hypertensive patients11, the inefficacy of bypass surgery between the temporal artery and the middle cerebral artery in acute stroke12, and the efficacy of low aspirin dose in acute myocardial infarction and its synergy with streptokinase13 are other examples. The most recent cardiological classic is CAST14, possibly the study that most strongly influenced the modern cardiological practice. CAST demonstrated that antiarrhythmics able to abolish ventricular arrhythmias in high risk patients, recovered from myocardial infarction, increased mortality rate in more than 300%. The idea that substitute outcome, correction of arrhythmias, was not able to predict the efficacy in preventing from hard endpoint (mortality), was clearly demonstrated in this study. For hard endpoints, the denomination of primordial endpoint was proposed, which corresponds, in practical terms, to the condition perceived as relevant by the patient himself/herself15.
Many other studies parallel or after the assigned classics contributed to the consolidation of evidence-based medicine in Cardiology, by confirming or denying theoretical expectations. The latter ones have a greater impact, as they reinforce the idea that only by assessing the usefulness of treatments in men, and with primordial outcomes, absolute safety, benefit it is possible to estimate the inertia or risk of therapies. The failure of hormone reposition therapy in the prevention of cardiovascular diseases (associated to the alarming increase of incidence of breast cancer) is an important example, as it has contradicted the whole expectation of experimental and clinical studies with surrogate outcomes16.
The current cardiological practice is soundly founded by the results from evidence-based medicine. Some more renitent colleagues still despise it conceptually, despite incorporating its results in clinical practice. They are right in an aspect, which means that there is no dogmatic view on its supremacy. In same way, they agree with those who acknowledge the unequivocal revolution of evidence-based medicine, but point out limitations in its widespread application. The following limitations are among them.
As a rule, that investment resulted in quality and progress. Not only in medications, but also in other therapeutic and diagnostic devices, research sponsored or carried out by the sector led to a great expansion of resources for quality cardiological assistance, in the patient's benefit. However, it has been verified in the last years that disclosure practices of those studies and even the relationship between corporations and academy have been often away from apropriate standards. It has been observed that industries influence all stages of development and incorporation of new technologies, from pre-clinical research to guideline formulation. So, leading medical journals publish whatever is produced, and what is produced is mostly financed by the sector. Negative result studies are part of losses forecast by the corporations, with many of them being presented. Others, however, are not published. Ongoing clinical assays, in which negative results are anticipated, such as Convince study, are summarily interrupted17, with serious breaking of the pact between patients and researchers18. Less evident negative results, however, tend to be made up and shown in a positive way.
The assessment of efficacy of anti-hypertensive medications, especially regarding first option choice, has been particularly susceptible to tendencies resulting from pharmaceutical sector promotion. Among many examples, there is INSIGHT study19 reanalysis in patients with diabetes mellitus20. The apparent superiority of nifedipine over diuretics in the prevention of total mortality shown in reanalysis was due to the inexplicable multiplication of fatal outcomes, in more than twice higher than those described in the original study21.
Not only in hypertension are examples of distortion in planning and understanding of randomized clinical assays found. Clopidogrel has been aggressively conquering commercial ground, by having been compared to ticoplidine, the group prototype, only in minor studies.
Examples as those commented illustrate the critical moment of opinion making in Cardiology, which is also critical in other areas of therapeutics and diagnosis. Outside Cardiology the conflicts are even more intense, provided the little tradition of research applied to many medical specialties. But they surely are transitory situations, as even with a temporary difficulty in discerning between what is false and what is true, there will be a continuous approach with the truth. For example, the usefulness of diuretics, preferential medications in hypertension handling22, has been progressively acknowledged at least regarding the association among antihypertensives.
No modern society has conditions to extend efficacious therapies to all its citizens. Limits established by the customer are indisputable (every one is free to decide how much he/she is going to invest in an attempt of health recovering or maintenance). However, few times the judgment and costing are under the responsibility of the patient or his/her family. Third parties – the government or insurance companies – are then urged to pay the bill. Costing from the government interests all citizens. So, technical, economical and emotional aspects that are associated to decisions are taken to political level. A particularly critical moment has been experienced in this context in Cardiology, concerning several efficient therapies, but of high cost and with high NNTs. There will not surely easy for "SUS" to extended to all cases with indication the use of automatic defibrillators23 and cardiac resynchronization therapies24 in heart failure patients. Cardiologists are, in individualized medical care of patients and in advisement to public organs, deeply involved in decision making process, which at last must be under the responsibility of society as a whole.
This look to the development and methods of evidence-based medicine, with few examples, tried to illustrate its progressive importance in the indication of medical interventions. It is impossible to ignore it, and should be handling old and new cardiologists habilitate in this new paradigm, in order to get more efficient cardiovascular therapeutics at an acceptable cost.
1. Evidence-based medicine working group. Evidence-based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 208: 2420-5.
2. Fuchs FD. Farmacologia Clínica, contribuição para a terapêutica racional. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC (eds). Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 3ª.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004: 3-7.
3. Fuchs FD. O médico e a questão dos medicamentos: uma análise crítica sobre os fundamentos da prescrição de fármacos. Ciência e Cultura 1988; 40: 652-55.
4. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954-9.
5. Duncan BB, Schmidt MI. Epidemiologia clínica e a medicina embasada em evidências. In: Duncan B, Schmidt MI, Giugliani ERJ (eds.). Medicina Ambulatorial: Condutas Clínicas em Atenção Primária, 2ª.ed. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.
6. Marshall G, Blacklock JW, Cameron C et al. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J 1948; 2: 769-82.
7. Fuchs FD, Klag MJ, Whelton PK. The classics: a tribute to the fiftieth anniversary of the randomized clinical trial. J Clin Epidemiol 2000; 53: 335-42.
8. Cobb LA, Thomas GI, Dillard DH, Merendino KA, Bruce RA. An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic. N Engl J Med 1959; 260: 1115-18.
9. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12.
10. Albam B, Epstein JA, Feinstein AR et al. Rheumatic fever in children and adolescents: a long-term epidemiologic study of subsequent prophylaxis, streptococcal infections, and clinical sequelae. Ann Intern Med 1964; 60(suppl 5): 1-129.
11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mmHg. JAMA 1967; 202: 1028-34.
12. The EC/IC Bypass Study Group. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass surgery to reduce risk of ischemic stroke. N Engl J Med 1985; 313: 1191-200.
13. ISIS-2 Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
14. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators: Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406-12.
15. Fuchs SC, Fuchs FD. Métodos de investigação farmacológico-clínica. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC (eds). Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 3ª.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004: 8-23.
16. Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-33.
17. Black HR, Elliott WJ, Grandits G et al. CONVINCE Research Group. Principal Results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) Trial. JAMA 2003; 289: 2073-82.
18. Psaty BM, Rennie D. Stopping medical research to save money: a broken pact with researchers and patients. JAMA 2003; 289: 2128-31.
19. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.
20. Mancia G, Brown M, Castaigne A et al. Outcomes with nifedipine GITS or co-amizolide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003; 41: 431-6.
21. Fuchs FD. May we die twice? Hypertension 2003; 42: e8.
22. Fuchs FD. Diuretics: drugs of choice for the initial management of patients with hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003; 1: 35-41.
23. Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 225-37.
24. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005 Mar 7; 352: [Epub
Flávio Danni Fuchs Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-603 - Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: