OBJETIVO: Verificar se o tratamento com levosimendan seria mais dispendioso que o usual com dobutamina, uma vez que o preço dos medicamentos não representa a maior despesa no tratamento da descompensação cardíaca. MÉTODOS: Comparou-se o custo do tratamento de 18 pacientes hospitalizados devido a descompensação cardíaca, 9 tratados com dobutamina (grupo dobuta) e 9 com levosimendan (grupo levo). Os grupos foram semelhantes quanto à idade, sexo, classe funcional e função cardíaca. RESULTADOS: O custo do tratamento foi semelhante para os dois grupos. No grupo levo as despesas com medicamentos foram maiores, mas as relativas ao período de terapia intensiva e do material empregado foram menores. Levo - medicamentos: R$ 5.414,00; materiais: R$ 399,90; diárias hospitalares: R$ 5.061,20; serviços profissionais: R$ 3.241,80; final: R$ 14.117,00. Dobuta - medicamentos: R$ 2.320,10; materiais: R$ 1.665,70; diárias hospitalares: R$ 6.261,90; serviços profissionais: R$ 3.894,30; final: R$ 14.142,00. CONCLUSÃO: Apesar do preço mais elevado da droga, o custo global do tratamento foi semelhante para os pacientes tratados com dobutamina ou levosimendan. O paciente tratado com levosimendan permaneceu menos tempo em terapia intensiva.
Análise de custos do tratamento de episódios de descompensação aguda de insuficiência cardíaca. Levosimendan
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP - São Paulo, SP
A insuficiência cardíaca é doença prevalente e um dos problemas de saúde pública do mundo moderno, sendo um problema em progressão1,2.
No Brasil, segundo dados do SUS, responsável por cerca de 75% das internações hospitalares do País, as doenças cardiovasculares são a quarta causa de hospitalizações, sendo a insuficiência cardíaca a doença responsável pelo maior número de hospitalizações dentre as causas cardiovasculares3,4. Em 2001, a insuficiência cardíaca foi causa de 385.758 hospitalizações3. O governo despendeu com o tratamento da insuficiência cardíaca R$ 201.939.410,42, valor que correspondeu a 3,96% do total das despesas do SUS com hospitalizações e 22,48% das decorrentes de doenças cardiovasculares3.
O tratamento da descompensação cardíaca muitas vezes consiste na otimização do tratamento com aumento da dose de diuréticos e vasodilatadores, entretanto, em número expressivo de pacientes, há necessidade de hospitalização por apresentarem sintomas limitantes e muitas vezes sinais de baixo débito5,6. A dobutamina é no Brasil a droga mais empregada para a compensação nessas circunstâncias, entretanto, sua segurança vem sendo atualmente questionada7-12. Ao lado da falta de estudos comprovando sua segurança, pelas suas características, os pacientes que recebem sua prescrição necessitam de terapia intensiva, na qual permanecem por vários dias, sendo a droga retirada lentamente.
Outro ponto que merece destaque atualmente é a mudança do tratamento dos portadores de insuficiência cardíaca, com a crescente prescrição de betabloqueadores no controle da doença, na presença do qual a dobutamina, uma droga simpatomimética teria seu efeito bloqueado, deixando de ser a escolha ideal para o tratamento destes pacientes5-7,11-13.
Temos hoje no mercado uma droga nova, eficaz, segura que, no entanto, é considerada dispendiosa. O levosimendan pode ser prescrito para pacientes em uso de betabloqueadores, o seu tempo de administração é só de 24 horas e seu metabólito ativo tem uma meia vida longa, fazendo com que os efeitos clínicos durem por 5 a 7 dias. Esse perfil farmacocinético trouxe à tona uma discussão: será que o tratamento com o levosimendan é realmente mais dispendioso que o usual, feito com a prescrição de dobutamina?9-12.
Utilizando nosso banco de dados, avaliamos o custo do tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca tratados com dobutamina e levosimendan e procuramos verificar se o tratamento com levosimendan seria realmente mais dispendioso que o usualmente feito com dobutamina.
Foram estudados 18 pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva, em classe funcional IV, que necessitaram ser hospitalizados para compensação, atendidos pelo Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor). A idade média dos pacientes foi de 58,61 anos (DP 15,58), sendo 13 homens e 5 mulheres, 9 tratados pelo protocolo-padrão do InCor, grupo denominado dobuta, e 9 tratados pelo protocolo usado no estudo BELIEF com o uso de levosimendan, grupo denominado levo.
Foram critério de inclusão as seguintes características: preencher os critérios de diagnóstico de ICC sem outras complicações; disfunção ventricular sistólica com fração de ejeção do VE < 0,40; tempo de internação não superior a um mês; exclusão dos casos de uso misto de tratamento-padrão e levosimendan.
Analisaram-se os dados da hospitalização dos pacientes nos dois grupos, especialmente o tempo de internação, tempo de terapia intensiva, material utilizado para o tratamento e a conta hospitalar.
Para comparação do custo médio dos diferentes grupos, a coleta de dados levou em conta os seguintes fatores, todos assumidos durante o período de internação: preço dos medicamentos e materiais utilizados; preços dos recursos hospitalares consumidos (diárias de internação em enfermaria e UTI, exames radiológicos e laboratoriais e profissionais envolvidos).
Para tal, os prontuários dos pacientes foram revistos e analisados quanto aos dias que permaneceram internados, quanto aos dias que necessitaram permanecer em terapia intensiva, quanto à forma de tratamento, o material e equipamentos necessários, tais como bomba de infusão, equipos, cuidados de enfermagem e das equipes de apoio. A medicação prescrita e os exames realizados durante a internação foram contabilizados. Todas estas variáveis compuseram a planilha de dados que permitiu a comparação entre os dois grupos.
Os preços utilizados neste estudo foram retirados das seguintes fontes: medicamentos = Guia Farmacêutico Brasíndice - Ano XL - 8 de Abril de 2004; materiais = Guia Farmacêutico Brasíndice - Ano XL - 8 de abril de 2004/Tabela Convênios InCor. Serviços de Apoio ao Diagnóstico = Tabela Convênios InCor/Tabela AMB 1990. Diárias Hospitalares = Tabela Convênios InCor. Profissionais = Tabela Convênios InCor/Tabela AMB 1990. Tabela de preços do SUS.
Os cálculos utilizados para chegarmos aos valores unitários foram: comprimidos e cápsulas = divisão do valor total da embalagem pela quantidade de comprimidos; ampolas = divisão do valor total da embalagem pela quantidade de ampolas; gotas = as quantidades constantes nas tabelas se referem à quantidade de aplicações. Consideramos, de acordo com a Farmacopéia Brasileira, 3ª Edição, a proporção de 20 gotas para 1 ml.
Para a comparação dos valores das contas hospitalares foram feitas duas simulações. Na primeira, considerou-se a internação através do plano de saúde, empregando-se para o cálculo das despesas a Tabela InCor de diárias e despesas hospitalares. Na segunda, considerou-se a internação através do Sistema Único de Saúde (SUS), que tem uma sistemática própria de ressarcimento das hospitalizações, pagando por pacote e de maneira diferenciada alguns procedimentos, medicamentos de alto custo e os dias de terapia intensiva.
No tratamento usual do InCor, denominado dobuta, os pacientes receberam dobutamina em doses e tempo considerados adequados para obtenção do benefício hemodinâmico, tempo este que variou de 4 a 18 dias.
No grupo levo, o levosimendan foi administrado na dose de 0,1 µg/kg/min, todos sem dose de ataque e por 24 horas.
Os pacientes dos dois grupos foram medicados com furosemida intra-venosa, nas doses necessárias para a redução da congestão sistêmica e periférica. Após a compensação, passaram a receber diuréticos por via oral, monitorados pelo peso e sinais de congestão ou de hipovolemia.
Desde o momento da internação e início da infusão dos inotrópicos os inibidores da enzima conversora da angiotensina foram reintroduzidos, iniciando-se com dose de 12,5 mg de captopril 3 x ao dia, sendo a dose progressivamente aumentada, procurando-se atingir 50 mg 3 x ao dia. O aumento foi realizado sempre que a pressão arterial sistólica se encontrava acima de 100 mmHg.
Para a comparação dos grupos empregou-se o teste t pareado, considerando-se as diferenças como significante quando o p fosse menor que 0,05.
A característica da população estudada encontra-se na
Na comparação quanto ao tempo de hospitalização, o tempo desde a admissão até a alta foi semelhante nos dois grupos, mas o tempo de internação em terapia intensiva foi menor no grupo levo (
Na comparação do valor da conta hospitalar também não se observou diferenças tanto no valor total da internação (p=0,991), quanto no valor dos dias de permanência em enfermaria (p=0,318) ou nos valores dos serviços profissionais (p=0,318).
A diferença foi estatisticamente significante em relação ao valor dos medicamentos, com o grupo levo sendo mais oneroso (R$ 5.413,99 vs R$ 2.320,09; p=0,009).
Comparando o uso de materiais descartáveis, o grupo dobuta foi mais dispendioso (R$ 399,94 vs R$ 1.665,66; p<0,001), foi também diferente o custo com diárias de UTI, significantemente menor no grupo levo (R$ 1.748,84 vs R$3.880,23; p=0,029) (
Na simulação feita com base na internação paga pelo SUS, a média foi semelhante nos dois grupos (p=0,541), mas a média e o custo excedente com diárias de UTI foi significativamente menor no grupo levo (R$ 759,86 vs R$ 1.685,93; p=0,029).
Na
A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma doença freqüente e, na maioria dos casos, é doença bem tolerada, mas nas formas mais avançadas é doença limitante que reduz muito a qualidade de vida e evolui com alta mortalidade1,2.
O tratamento moderno vem modificando a história natural da doença, melhorando a qualidade de vida e reduzindo a mortalidade5,6,14-20. Baseado em evidências, o tratamento hoje deve ser feito com a prescrição de betabloqueadores, inibidores da enzima conversora e espironolactona e, na presença dos sintomas, deve-se associar digoxina e diuréticos5,6,14-20.
A descompensação cardíaca faz parte da história natural da IC e a maioria delas é decorrente do tratamento incorreto, quer pela tomada inadequada dos medicamentos prescritos, quer pela prescrição destes em doses inadequadas21. São inúmeras as demonstrações de que o tratamento com doses adequadas promove uma melhor evolução, reduzindo o número de descompensações, além de induzir reversão do quadro em um percentual expressivo de pacientes, fato não observado quando se prescreve doses baixas dos medicamentos22,23.
Na descompensação aguda da IC crônica ou na IC de recente começo, dependendo da intensidade dos sintomas, os pacientes podem precisar ser hospitalizados e alguns poderão necessitar de tratamento com drogas intravenosas7.
A hospitalização para tratar a descompensação cardíaca vem aumentando e já é uma das grandes despesas do sistema de saúde estatal e privado3,4. Tanto no Brasil como nos Estados Unidos, as despesas com hospitalizações para o tratamento da IC correspondem a cerca de 4% das despesas em saúde, merecendo, portanto, todo nosso empenho na sua redução1,3.
Na presença da descompensação cardíaca, nosso objetivo é a estabilização do paciente, a restauração da função hemodinâmica e o alívio (controle) dos sintomas, sem aumentar o risco de morte5,7. Como objetivos adicionais, a longo prazo, devem ser consideradas a redução da progressão da doença, a redução do número de re-hospitalizações e a melhora da sobrevida5-7.
Para se atingir estes objetivos, na fase de descompensação cardíaca, temos como opções os diuréticos, os vasodilatadores e os agentes inotrópicos5-7. É importante relembrar que os diuréticos e os vasodilatadores são muito úteis para controlar agudamente os sintomas, mas como não modificam as causas intrínsecas da doença, seus benefícios podem não se manter por longo tempo e não evitam a progressão da disfunção ventricular7. Os agentes inotrópicos são de grande utilidade na estabilização hemodinâmica e na melhora aguda dos sintomas7.
Na maioria dos casos de descompensação cardíaca, a prescrição de diuréticos ou o aumento da sua dosagem controla os sintomas, mas nos pacientes hipotensos, nos com congestão importante e nos com sinais de baixo débito, a internação se impõe e, freqüentemente, é necessária a prescrição de drogas inotrópicas para que se obtenha a redução dos sintomas, controle agudo do quadro e preservação da função renal e cerebral5-7.
O tratamento com inotrópicos, melhorando a força contrátil, é um importante mecanismo pelo qual o débito cardíaco pode ser aumentado no manuseio da descompensação cardíaca, sendo um dos esquemas terapêuticos mais utilizados pela sua facilidade de administração7.
No Brasil, para pacientes que se mantêm sintomáticos após vários dias de tentativa de compensação ou naqueles que estão em baixo débito, é usual que o inotrópico de escolha seja a dobutamina, obtendo-se o controle da maioria dos casos. Embora este fármaco seja eficaz, alguns estudos vêm demonstrando que a dobutamina pode promover aumento da mortalidade7-11,24. Um ponto importante no tratamento moderno da insuficiência cardíaca é que a dobutamina não deveria mais ser a droga de escolha para o tratamento da descompensação cardíaca de pacientes que estejam em uso de betabloqueadores, droga que cada vez mais deve ser empregada no seu tratamento7,13. Outro ponto não esclarecido é se não há tratamento com inotrópico que seja mais custo benéfico.
O levosimendan é um inotrópico que teve sua eficácia comprovada e que pode ser prescrito para pacientes em uso dos betabloqueadores12, no entanto, vem sendo pouco utilizado em nosso meio, principalmente devido a ser considerado dispendioso e não ser reembolsado pelo SUS, e mesmo por alguns planos de saúde.
A escolha de um determinado esquema terapêutico é fundamentada em muitas variáveis, como a experiência do médico com a droga, seu custo e sua disponibilidade no serviço. A modificação de condutas não é uma atitude fácil e freqüente, e depende muito de comprovação de superioridade e segurança em relação à conduta usual.
Neste estudo, avaliamos o preço do tratamento dos pacientes tratados com dobutamina ou levosimendan, de forma a verificar se o tratamento com o levosimendan seria realmente mais dispendioso.
O tratamento com estas duas drogas apresenta algumas peculiaridades importantes, que podem ter impacto econômico, ao lado do custo intrínseco do medicamento.
O levosimendan deve ser administrado por 24 horas e depois suspenso, enquanto a dobutamina é mantida por 3 a 5 dias, sendo a dose administrada reduzida progressivamente7-12,24. O tempo de infusão pode variar de um a mais de 30 dias, dependendo da gravidade do caso. Na rotina de nossa Unidade, sempre que o paciente apresenta melhora clínica consistente e estável por mais de 48 horas e se encontra euvolêmico, reduzimos progressivamente a droga até suspendê-la. Nossa experiência, tratando pacientes com insuficiência cardíaca avançada, mostra que nem sempre é possível retirar a droga rapidamente. Em verdade, 2/3 dos pacientes com insuficiência cardíaca avançada, que usualmente tratamos, necessitaram mais de 7 dias para compensar e tornar possível a suspensão da dobutamina. A necessidade de longa permanência com a infusão da droga, sem dúvida, tem impacto econômico.
O levosimendan é o mais novo agente inotrópico aprovado para uso clínico no Brasil. A droga já é comercializada em vários países da Europa desde 2000, e a experiência crescente com o produto vem mostrando que é uma droga segura e bastante potente, com características bem diferentes das drogas de que até então dispúnhamos25. O levosimendan veio se somar às medicações disponíveis para a compensação dos cardiopatas e é indicado nos episódios de descompensação aguda de insuficiência cardíaca, quando há necessidade de terapia inotrópica.
O levosimendan tem vários mecanismos de ação, sendo o predominante a sensibilização pelo miofilamento ao cálcio e conseqüente aumento da contratilidade, o que faz que seja classificado como uma droga sensibilizadora do cálcio25. Sua ação também se faz pela inibição da fosfodiesterase, modulação do tônus do sistema nervoso autônomo e supressão da liberação da endotelina pela vasculatura, embora estes mecanismos pareçam ser estimulados somente em doses elevadas, superiores às usualmente empregadas na clínica para compensação dos pacientes11,25.
O levosimendan aumenta a contratilidade ventricular e promove vasodilatação sistêmica, inclusive coronária, reduz a resistência vascular sistêmica, a pressão de enchimento ventricular e aumenta a performance cardíaca, aumentando o volume ejetado e o débito cardíaco11,25. Como não há aumento importante do influxo celular de cálcio, mas sim a sensibilização da troponina ao cálcio, ocorre aumento da contratilidade com menor dispêndio energético e sem aumento da ocorrência de arritmias11. Embora outras drogas possam ser categorizadas com sensibilizadoras do cálcio o levosimendan tem se mostrado superior nos vários estudos concluídos25.
A meia vida do levosimendan é de aproximadamente 1 hora, o que facilita seu manuseio clínico25. Empregamos o levosimendan em infusão, sem dose de ataque na dosagem de 0,1 a 0,2 µg/kg/min. Uma grande vantagem da droga é que deve ser infundida em 24 horas, não sendo necessária sua manutenção por períodos maiores. O seu efeito se mantém por até 7 dias, pois um dos seus metabólitos também é inotrópico positivo e mantém o efeito por mais de 72 horas.
O levosimendan é contra-indicado nos casos de hipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer dos seus excipientes, em casos de insuficiência renal grave (clearence de creatinina <30 ml/min), insuficiência hepática grave, hipotensão severa e choque de qualquer etiologia.
Três grandes estudos recentes procuraram verificar sua segurança em pacientes no pós-infarto do miocárdio e nos com insuficiência cardíaca, ambos mostrando que a droga é segura e eficiente no tratamento da descompensação cardíaca.
O estudo RUSSLAN analisou pacientes com IC aguda após infarto do miocárdio, procurando analisar a segurança da droga quanto a induzir hipotensão e isquemia26. A incidência de hipotensão foi semelhante à observada com placebo (10,8% vs. 13,4%). Os pacientes em uso de levosimendan apresentaram menos dispnéia. Um achado importante foi a redução do risco combinado de morte e piora da ICC nas 24 horas após a randomização, que foi significativamente menor (p=0,025) com levosimendan que com placebo. Esta redução de mortalidade continuava significativa no 14º dia pós-infarto (11,4% vs. 19,6%; p=0.029). Em conclusão, o estudo mostrou que a prescrição de levosimendan foi associada à redução dos sintomas da IC e do risco de morte ou piora da IC, sem provocar hipotensão ou isquemia miocárdica26.
No estudo LIDO, foram tratados pacientes com IC e baixo débito e comparou-se o efeito do levosimendan ao da dobutamina12,27. O estudo mostrou que nos pacientes com IC e baixo débito o levosimendan melhorou mais a performance hemodinâmica e de maneira mais eficaz que a dobutamina. Este benefício foi acompanhado de uma menor mortalidade em 30 dias (redução de 50%) e em 6 meses de seguimento.
O estudo CASINO, desenhado para comparar a segurança e eficácia do levosimendan, dobutamina e placebo em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada24, deveria incluir 600 pacientes, mas foi suspenso precocemente devido ao claro benefício sobre a mortalidade observada em favor ao levosimendan. A mortalidade observada em 6 meses com placebo foi de 24,7%, com dobutamina de 39,6% e com levosimendan de 15,3%24.
Assim temos hoje evidências de que o tratamento com levosimendan é seguro e que pode, a longo prazo, promover uma redução de mortalidade em relação ao observado com o emprego da dobutamina12,24-26.
Os nossos resultados mostram que os pacientes tratados com levosimendan necessitaram de menor tempo de tratamento em terapia intensiva, dos materiais relacionados à infusão intravenosa de drogas principalmente por bomba de infusão e dos cuidados inerentes a estadia na UTI.
Apesar da dose unitária de levosimendan ser mais dispendiosa que a de dobutamina, a menor necessidade de hospitalização em terapia intensiva, a redução dos custos relativos a esta menor permanência tornaram os custos globais do tratamento semelhantes e não mais dispendiosos, como se costuma pensar. Em verdade, o custo do medicamento não foi o mais importante na avaliação do custo final de um tratamento.
Especialmente no caso do levosimendan, os custos foram semelhantes, mas se considerarmos que os pacientes com ela tratados necessitaram de menor tempo de terapia intensiva e de cuidados em geral, considerando-se o déficit que temos deste tipo de leito no Brasil, essa redução de tempo de permanência permitiria que um número maior de pacientes pudesse usufruir desse tão importante recurso terapêutico. Devemos também levar em conta que um menor tempo de infusão intravenosa leva a menor necessidade de implante de cateter venoso central, fator este associado a menor chance de ocorrência de flebite, trombose venosa e infecção nos locais de punção.
Na análise da relação custo-benefício, não devemos considerar somente o preço dos medicamentos, mas sim entendê-la como a somatória dos valores financeiros dos recursos consumidos ao longo da assistência prestada a um paciente.
Nos estudos de farmacoeconomia no Brasil, devemos ainda considerar as formas de custeio das hospitalizações que difere na medicina privada e na pública. No tratamento dos pacientes do SUS o valor reembolsado é definido, sendo um valor fixo por doença. No caso dos convênios, apresenta-se o valor da conta hospitalar.
O Sistema Único de Saúde (SUS) paga um valor fixo de R$ 700,00 por cada paciente atendido com ICC, ao qual se adiciona o valor de R$ 213,71 por dia de internação em Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Todos os custos unitários relativos a exames, materiais e medicamentos e uso de profissionais devem estar englobados nestes valores, pois nem um centavo adicional é reembolsado. No entanto, o valor reembolsado não representa necessariamente o gasto verdadeiramente realizado, que em muitas vezes é superior ao reembolsado. Interessa que cada instituição saiba o verdadeiro custo que ela é obrigada a suportar, e é este o valor que se pretendeu obter neste estudo.
Os convênios pagam as contas de forma detalhada, desde que os valores unitários de cada item correspondam aos padrões estabelecidos pelos mesmos (tabela AMB, Brasíndice etc).
Somando-se os valores de cada paciente, em cada grupo estudado, chega-se aos valores que apresentamos, documentando que nas duas simulações o custo global do tratamento é semelhante e que, portanto, o tratamento com levosimendan não é mais dispendioso que o usualmente realizado com dobutamina. Entretanto, os pacientes tratados com levosimendan necessitaram permanecer menos tempo em terapia intensiva. Devemos ainda considerar os resultados da literatura que mostraram que o levosimendan apresentou menor mortalidade no seguimento a longo prazo12,24-27.
O resultado de nosso trabalho foi semelhante ao obtido por Cleland e cols. que fez uma estimativa de custo fundamentada nos dados do estudo LIDO28. Nosso estudo, embora também retrospectivo, analisou as contas hospitalares dos 18 pacientes e mostrou dados reais (não uma simples simulação de gastos) e documentou valores semelhantes nas contas dos pacientes tratados com levosimendan e dobutamina.
Ressaltamos, no entanto, algumas limitações, quais sejam, trata-se de um estudo retrospectivo, com uma amostragem pequena e bastante específica, o seguimento foi curto e não levou em consideração o melhor índice de vidas salvas. Em verdade, este estudo analisou um pequeno número de pacientes, mas permitiu, com seus resultados, mostrar que a hipótese de que o tratamento com um medicamento de maior custo não obrigatoriamente resulta em tratamento mais dispendioso ao final. Estes resultados permitiram desenhar um estudo prospectivo que procurará mostrar que o tratamento com levosimendan é custo efetivo, agregando a vantagem de não aumentar o risco de morte aos pacientes. Este estudo deve início em dezembro de 2004.
Pudemos nesta análise documentar que o custo do tratamento com levosimendan, de pacientes com insuficiência cardíaca avançada descompensada, não é mais dispendioso do que o usualmente feito com a prescrição de dobutamina. Os pacientes tratados com dobutamina necessitaram permanecer mais tempo em terapia intensiva e provocaram um maior dispêndio de materiais durante a internação. Os nossos dados confirmam que nem sempre o medicamento mais dispendioso resulta necessariamente em maiores despesas.
Considerando a facilidade de administração e sua segurança, o levosimendan é uma excelente opção de tratamento para os pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, especialmente considerando que não representa um aumento de despesa em relação ao tratamento usual.
Antonio Carlos Pereira Barretto Rua Piave, 103 05620-010 - São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 22/07/2004
Aceito em 11/02/2005
OBJECTIVE: To assess whether the treatment with levosimendan is more expensive than the usual one with dobutamine, since price of medications does not usually represent the greatest expense in the treatment of cardiac decompensation. METHODS: The cost of treatment of 18 inpatients with cardiac decompensation, 9 of which treated with dobutamine (dobuta group) and 9 with levosimendan (levo group), was compared. Groups were similar concerning age, sex, functional class and cardiac function. RESULTS: Treatment costs were similar for both groups. In the levo group, the costs with the drug were higher than in the dobuta group, but those related to the length of stay in intensive care unit and to the material used during admission were lower. Levo - drug: R$ 5,414.00; material: R$ 399.90; hospital daily rates: R$ 5,061.20; professional honorarium: R$ 3,241.80; total costs: R$ 14,117.00. Dobuta - drug: R$ 2,320.10; materials: R$ 1,665.70; hospital daily rates: R$ 6,261.90; professional honorarium: R$ 3,894.30; total costs: R$ 14,142.00. CONCLUSION: Despite the higher price of levosimendan, the global cost of the treatment was similar for patients who were treated either with dobutamine or levosimendan. Patients who were treated with levosimendan had a shorter length of stay in intensive care unit.
Cost analysis of the treatment of acute decompensated heart failure. Levosimendan versus dobutamine
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP - São Paulo, SP - Brazil
Heart failure is a prevalent disease and one of public health problems in the modern world, and it is advancing1,2.
In Brazil, according to SUS (Unified Health System –
Cardiac decompensation treatment often consists of optimization of treatment with an increase in the dose of diuretics and vasodilators. However, in an expressive number of patients, there is the need for hospitalization due to disabling symptoms and, in many times, also due to low output5,6. In Brazil, dobutamine is the most used drug for cardiac compensation in those circumstances. However, its safety has been currently questioned7-12. Along with the lack of studies showing its safety, patients who receive dobutamine, due to its pharmacological profile, usually need to stay in an intensive care unit, where they stay for several days, with a slow drug withdrawal.
Another point to be highlighted is the change of treatment of patients with heart failure, with the growing prescription of beta-blockers for the control of the disease. Dobutamine, a sympathomimetic drug, in the presence of beta-blockers, might have a decreased effect. In this situation, dobutamine might not be the ideal choice for the treatment of patients with heart failure5,7,11-13.
Currently, we have on the market, a new, efficacious and safe drug that is, however, regarded as expensive. Levosimendan can be prescribed for patients taking beta-blockers, its length of infusion time is only 24 hours, and its active metabolite has a long half-life, which makes the clinical effects last for 5 to 7 days. That pharmacokinetic profile brought about a discussion: is the treatment with levosimendan really more expensive than the usual one, made with the prescription of dobutamine9,12?
By using our database, we assessed the cost of treatment of patients with heart failure treated with dobutamine and levosimendan, and assessed whether the treatment with levosimendan is truly more expensive than the usually done with dobutamine.
Eighteen patients with congestive heart failure, with a functional class IV, who needed hospitalization for acute heart failure decompensation, from the Heart Institute of Medicine School of São Paulo University (
Inclusion criteria included: meeting CHF diagnosis criteria without other complications; systolic ventricular dysfunction with LV ejection fraction <0,40; length of hospital stay not longer than a month; and exclusion of cases of mixed use of standard treatment and levosimendan.
Data from patient hospitalization in the two groups were analyzed, particularly length of hospital stay, length of intensive care unit stay, material used for treatment and hospital costs.
For comparison of the average cost of the different groups, data survey took the following factors into consideration, all of them taken on during the hospital admission period: price of drugs and materials that were used; prices of hospital resources that were consumed (hospital admission daily rates both in ward and ICU, radiologic and laboratorial tests and professional honorarium).
For such comparison, patients' charts were reviewed and analyzed regarding length of hospitalization, days spent in intensive care unit, type of treatment, required material and equipment, such as infusion pumps, circuitry, and nurse and support care teams. Prescribed drugs and tests performed during hospitalization were also taken into account. The data sheet that allowed for the comparison between both groups consisted of all those variables.
Prices used in this study were collected from the following sources: medications = Brasíndice Pharmaceutical Guide (
The calculation used to obtain the unitary values was: tablets and capsules = division of the total package value by the number of single tablets; ampoules = division of total package value by the number of single ampoules; drops = the quantities included in the tables refer to the quantities of applications. We considered the proportion of 20 drops for 1 ml, following the guidelines from Brazilian Pharmacopoeia (
Comparison of hospital bills was performed with the simulation of two different scenarios. In the first scenario, admissions to hospital covered by private health care providers were studied, and the InCor Health Insurance Reimbursement Formulary was used for the calculation of hospital daily rates and expenses. In the second scenario, admissions covered by the Unified Health System
In the usual InCor treatment (dobuta group), patients received dobutamine in doses and time regarded as suitable to obtain hemodynamic benefit. This time ranged from 4 to 18 days. In the levo group, levosimendan was administrated in the dose of 0.1µg/kg/min, both groups without attack dose and continuously for 24 hours.
Patients in both dobuta and levo groups were treated with intravenous furosemide, in the required doses to reduce systemic and peripheral congestion. After cardiac compensation, these patients started to receive diuretics p.o., monitored by weight and signs of congestion or hypovolemia.
From the moment of hospital admission and the beginning of the infusion of inotropics, angiotensin converter enzyme inhibitors were reintroduced, titrated from a dose of 12.5 mg of captopril t.i.d, up to 50 mg t.i.d. Dose increases were done whenever the systolic blood pressure was higher than 100 mmHg.
In order to compare groups, the paired t-test was employed, considering differences as significant when p value was less than 0.05.
Socio-demographic data is shown
Comparing length of hospital stay, the number of days from admission until discharge was similar in both groups, but the length of stay in intensive care unit was shorter in the levo group (
Comparing hospital bill values, differences regarding total costs of hospitalization (p=0.991), costs of days in the ward (p=0.318) and values of professional honorarium (p=0.318) were not observed.
The price of the drugs was significantly more expensive in the levo group (R$ 5,413.99 vs. R$ 2,320.09; p=0.009).
Comparing the use of dischargeable materials, dobuta group was more expensive (R$ 399.94 vs. R$ 1,665.66; p<0.001) and the cost of ICU daily rates was significantly lower in levo group (R$ 1,748.84 vs. R$ 3,880.23; p=0.029) (
In the simulation made based upon hospital admissions covered by SUS, the mean cost was similar in the two groups (p=0.541), but the mean and the exceeding cost of ICU daily rates was significantly lower in levo group (R$ 759.86 vs. R$ 1,685.93; p=0.029).
Heart failure (HF) is a frequent and, in most cases, a well-tolerated disease, but in its most advanced forms, it is a disabling disease that significantly reduces quality of life, and it presents a high mortality1,2.
The current treatment has been modifying the natural history of the disease, improving the quality of life and reducing the mortality5,6,14-20. Current evidence shows that treatment must be done with the prescription of beta-blockers, converter enzyme inhibitors and spironolactone and, in the presence of the symptoms, digoxin and diuretics5,6,14-20 must be associated.
Cardiac decompensation is part of the natural history of HF and most of decompensations result from incorrect treatment, either by improper intake of prescribed medications or by the prescription of medications in inappropriate doses.21 There are many demonstrations that the treatment with appropriate doses promotes a better evolution, by reducing the number of decompensations, besides inducing reversion of the clinical features in an expressive percentage of patients, a non-observed fact when low dose of medications are prescribed22,23.
In acute decompensation of chronic HF or in recent onset HF, depending on the intensity of the symptoms, patients may need to be admitted to hospital and some may need treatment with intravenous drugs7.
Cardiac decompensation as cause of hospitalization has been increasing and it already represents one of the greatest expenses in public and private health systems.3,4 Both in Brazil and in the United States, expenses with hospitalizations for HF treatment correspond to approximately 4% of total expenses with healthcare. Therefore, our best efforts for their reduction are very necessary1,3.
In the presence of cardiac decompensation, our objective is patient stabilization, hemodynamic function restoration and symptom relief (control), without increasing death risk5,7. As long-term additional objectives, reduction of disease progression, reduction of rates of re-hospitalization and survival improvement5,7 must be taken into consideration.
In order to achieve such objectives, at the stage of cardiac decompensation, we have diuretics, vasodilators and inotropic agents5,7 as options. It is important to remember that diuretics and vasodilators are very useful to acutely control the symptoms, but as they do not change the intrinsic causes of the disease, their benefits cannot be kept for a long time and they do not prevent the progression of ventricular dysfunction.7 Inotropic agents are very useful at hemodynamic stabilization and acute symptom improvement7.
In most cases of cardiac decompensation, diuretics prescription or the increase of their dosage controls the symptoms, but in hypotensive patients, in those with important congestion and in those with low output signs, hospital admission is imposed and inotropic drug prescription is frequently necessary in order to obtain symptom reduction, acute control of the clinical features and preservation of renal and cerebral functions5,7.
Treatment with inotropics, by improving the contractile power, is an important mechanism by which the cardiac output can be increased in the management of cardiac decompensation, being one of the most used therapeutic strategies, due to its easiness of administration7.
In Brazil, for patients who keep symptoms despite many days of attempts of compensation or in those who have low output, the inotropic usually chosen is dobutamine, which achieves symptom control in most cases. Despite the fact that dobutamine is efficacious, some studies have demonstrated that it may increase mortality rates7-11,24. An important matter in the current treatment of heart failure is that dobutamine should not be any longer the drug of choice for the treatment of cardiac decompensation of patients using beta-blockers, that may be more and more used in the treatment of heart failure7,13. Another non-clarified question is wheter there is a treatment with an inotropic agent with a better cost-benefit ratio.
Levosimendan is an inotropic that had its efficacy proven and that can be prescribed for patients who take beta-blockers.12 However, it has not been widely used in our environment, mainly because it is regarded as expensive and it is not refunded by SUS, or by some private health care providers.
The choice of a certain therapeutic scheme is based on many variables, as the experience of the physician with the drug, its cost and availability in the service. Change in prescription behaviors is not easy and frequent , and it depends on proofs of superiority and safety of the new treatment in relation to the usual one.
In this study, we assessed the price of treatment of patients treated with dobutamine or levosimendan, in order to assess whether the treatment with levosimendan is really the most expensive.
The treatment with dobutamine and levosimendan shows some important singularities, which can have an economic impact, along with the intrinsic cost of the medication.
Levosimendan must be administrated for 24 hours and then suspended, whereas dobutamine is kept for 3 to 5 days, and then the dose is progressively reduced7-12,24. The time of infusion of dobutamine may vary from one to more than 30 days, depending on the severity of the case. In the routine of our Unit, whenever the patient shows a consistent and stable clinical improvement for more than 48 hours and is euvolemic, we reduce the drug progressively until its suspension. Our experience in the treatment of patients with advanced heart failure shows that it is not always possible to suspend dobutamine quickly. In fact, 2/3 of patients with advanced heart failure need more than 7 days to achieve compensation and thus be able to be withdrawn from dobutamine. The need for a long period of drug infusion has, undoubtedly, an economic impact.
Levosimendan is the newest inotropic agent approved for clinical use in Brazil. The drug has already been marketed in many countries in Europe since 2000, and the growing experience with the product has shown that it is a safe and very potent drug, with distinctively features from the drugs that were available until Levosimendan's introduction25. Levosimendan represents an additional choice for the treatment of cardiac decompensation and it is indicated for episodes of acute decompensation of heart failure, when inotropic therapy is needed.
Levosimendan has many mechanisms of action. The most important is the myofibril sensitization to calcium, with consequent increase in contractility. Therefore, levosimendan is classified as a calcium sensitizer drug25. Its action is also mediated by phosphodiesterase inhibition, autonomous nervous system tonus modulation and endothelin release suppression by the vasculature, although those mechanisms seem to be stimulated only in high doses, higher than those usually employed11,25.
Levosimendan increases ventricular contractility and promotes systemic vasodilatation, including coronary dilatation, reduces the systemic vascular resistance and the ventricular filling pressure and increases cardiac performance, by increasing the ejected volume and the cardiac output11,25. An increase of contractility takes place with a lower energetic loss and without increasing the occurrence of arrhythmias, since there is no important increase in the calcium cellular inflow, but a sensitization of troponin to calcium11. Although other drugs can be categorized as calcium sensitizers, levosimendan has been shown superior in many concluded studies25.
Levosimendan half-life is of approximately 1 hour, which makes its use easy in clinical practice25. We used levosimendan in infusion, without attack dose, in a dosage range from 0.1 to 0.2 µg/kg/min. A great advantage of the levosimendan is that it must be infused within 24 hours, with no requirement of maintenance for longer periods. Levosimendan's effect is sustained for up to 7 days, as one of its metabolites is also a positive inotropic and keeps the effect for more than 72 hours.
Levosimendan is contraindicated in cases of hypersensitivity to the drug or to any of its excipients; in severe renal failure (creatinine clearance <30 ml/min) severe hepatic failure, severe hypotension and shock from any etiology. Three great recent studies have assessed levosimendan's safety in patients who recently had a myocardial infarction and in those with heart failure. In both groups of patients, levosimendan showed to be safe and efficacious for the treatment of cardiac decompensation.
RUSSLAN study observed patients with acute HF following myocardial infarction, assessing the safety of levosimendan, observing particularly the occurrence of hypotension and ischemia26. The incidence of hypotension was similar to that observed with placebo (10.8% vs. 13.4%).
Patients who received levosimendan showed less dyspnea. An important finding was the reduction of the risk of death combined with worsening of CHF in the 24 hours after randomization, which was significantly lower (p=0.025) with levosimendan than with placebo. Such mortality reduction remained significant on the 14th post-infarction day (11.4% vs. 19.6%; p=0.029). In conclusion, the study showed that the prescription of levosimendan was associated to the reduction of HF symptoms, risk of death and worsening of HF, without causing hypotension or myocardial ischemia26.
In the LIDO study, HF and low output patients were treated and the effect of levosimendan was compared to that of dobutamine12,27.
The LIDO study showed that in patients with HF and low output, levosimendan improved hemodynamic performance in a better and more efficacious way than dobutamine. That benefit came with a lower mortality in 30 days (reduction of 50%) and in 6 months of follow-up.
The CASINO study, designed to compare the safety and efficacy of levosimendan, dobutamine and placebo in patients with decompensated heart failure,24 should include 600 patients, but it was early terminated due to the clear benefit on the mortality observed favoring levosimendan. The mortality observed in 6 months was 24.7%, 39.6% and 15.3% with placebo, dobutamine, and levosimendan, respectively.
Therefore, current evidences show that the treatment with levosimendan is safe and it can promote a long-term mortality reduction, when compared with dobutamine12,24-26.
Our results showed that patients treated with levosimendan needed a shorter length of stay in intensive care unit, with fewer expenses concerning the equipment required to intravenous infusion of drugs, specially infusion pumps, and concerning the total costs of care inherent to ICU stay.
The lesser need of hospitalization in intensive care unit and the reduction of costs related to such shorter stay made the global treatment costs with levosimendan similar, and not more expensive than dobutamine as it was usually thought, despite of the fact that the unit dose of levosimendan is more expensive than dobutamine's. Actually, the cost of the drugs was not the most important in the assessment of the final cost of a treatment.
Specially in the case of levosimendan, costs were similar, but if we consider that patients treated with levosimendan needed a shorter time under both intensive care and general care, and taking into account the deficit of this type of bed in Brazil, this reduction in the length of stay in ICU allows that a greater number of patients can take advantage of such important therapeutic resource. We must also take into consideration that a shorter time of intravenous infusion leads to a lower necessity of central venous catheter implantation. This is associated to a lower possibility of occurrence of phlebitis, venous thrombosis and infection in puncture places.
In the analysis of the cost-benefit ratio, we must not only consider the price of drugs, but understand the cost-benefit ratio as the sum of economic values consumed from resources, along with the assistance rendered to a patient.
In pharmacoeconomics studies in Brazil, we must also consider the ways of refunding of hospitalizations, which differ in public and private medicine. In the treatment of SUS patients, the refunded value is defined, being a fixed amount per disease. In the cases of private health providers, the value of hospital bill is refunded.
The Unified Health System
Private health providers pay the bills in a detailed way, as soon as unit values of each item correspond to standards values provided by them (Brasindice, AMB Reimbursement Formulary, etc).
By the sum of the values of the treatment for each patient, in each studied group, we reached the aforementioned values, showing that in the two scenarios (levo and dobuta group), the global cost of treatment is similar. Therefore, the treatment with levosimendan is not more costly than the usually done with dobutamine. However, patients treated with levosimendan needed to stay under intensive care for a shorter time. We must also consider the results from literature that showed hat levosimendan showed a lower mortality in the long-term follow up12,24-27.
The results from this study were similar to the ones obtained by Cleland
However, we highlight some limitations: this was a retrospective study, with a small and very specific sample, the follow-up was short and did not take into consideration the best rate of saved lives. In fact, this study analyzed a small number of patients, but allowed to show that the hypothesis that the treatment with a higher cost medication does not obligatorily results in a more expensive treatment at the endpoint. Those results allowed a design of a prospective study that will assess the question if the treatment with levosimendan is cost-effective, adding the advantage of not increasing the risk of death. This study began in December 2004.
In this study we were able to show that the cost of the treatment of patients with decompensated advanced heart failure with levosimendan is not more costly than the one carried out with the prescription of dobutamine. Patients treated with dobutamine needed to stay longer under intensive care and this was associated to a greater expenditure of materials during hospitalization. Our data confirm that not always the more expensive medication necessarily results in greater expenses.
Considering the easiness of administration and its safety, levosimendan is an excellent option of treatment for patients with decompensated heart failure, specially considering that it does not represent an increase of expenses when compared with the usual treatment.
Antonio Carlos Pereira Barretto Rua Piave, 103 05620-010 - São Paulo, SP E-mail:
Received for publishing on 07/22/2004
Accepted on 02/11/2005