OBJETIVO: Estudar a prevalência e a evolução natural dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução, correlacionar o defeito genético com achados cardiovasculares, avaliar a mortalidade cardíaca, freqüência e fatores preditivos de morte súbita, correlacionar a gravidade do envolvimento neuromuscular e cardíaco e definir o papel do estudo eletrofisiológico (EEF), na distrofia miotônica. MÉTODOS: Realizados periodicamente avaliação clínica e exames complementares, exame genético, eletrocardiograma, ecocardiograma e Holter (exceto exame genético) em 83 pacientes consecutivos com tempo médio de seguimento de 42±30,63 meses, sendo o estudo eletrofisiológico realizado em 59 casos. RESULTADOS: Taquiarritmia atrial foi observada em 10 (12%) pacientes, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) em 14 (17%), bloqueio átrio-ventricular (BAV) 1º grau em 24 (29%), bloqueio de ramo esquerdo (BRE) em 19 (23%), bloqueio de ramo direito (BRD) em 13 (16%). Sintomas, aumento do intervalo PR, alargamento do QRS, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <60% e idade foram preditivos de óbito. Ocorreram 9 mortes (4 súbitas; 2 insuficiência cardíaca; 3 outras). EEF: HV>70ms em 34% e >100ms em 11% (pós-procainamida). CONCLUSÃO: A prevalência dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução foi de 50% a 80% após 6 anos, não se correlacionando ao defeito genético, sendo o flutter atrial, a arritmia sustentada mais freqüente. O envolvimento cardíaco aumentou com a piora da doença neuromuscular, mas essa progressão foi mais rápida que a neuromuscular. A mortalidade total foi baixa (11%) e morte súbita ocorreu em metade dos casos. EEF identificou grupo de risco para implante de marcapasso.
Distrofia miotônica e cardiopatia: comportamento dos eventos arrítmicos e dos distúrbios da condução
São Paulo, SP
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
A distrofia miotônica (DM), também conhecida como doença de Steinert1,2 é a forma mais comum no adulto, com prevalência estimada em 1 para 8.000 indivíduos3. É uma doença primariamente neurológica4, com comprometimento multissistêmico, transmitida por herança autossômica dominante e caracterizada por miotonia. O mecanismo molecular da doença envolve a expansão do trinucleotídeo CTG localizada no cromossomo 19q13.35. Indivíduos normais podem ter de 5 até 37 repetições (CTG)n. Repetições (CTG)37-49 correspondem a uma pré-mutação e os pacientes afetados podem ter de 50 até 8.000 repetições5.
O envolvimento cardíaco6,7 é uma das características principais da evolução da doença, sobretudo no que se refere aos distúrbios do ritmo e da condução8. Raramente ocorre insuficiência cardíaca9 ou morte10,11,12 e a importância das arritmias cardíacas na distrofia miotônica foi relatada em série de casos na literatura. Alterações eletrocardiográficas podem incidir em 37 a 80% e, freqüentemente, acompanham indivíduos assintomáticos. O sistema His-Purkinje parece ser o sítio mais freqüente da lesão6,13-21.
Poucos estudos longitudinais investigaram a história natural do comprometimento cardíaco na distrofia miotônica16,21,22. Neste estudo, enfocamos aspectos essencialmente arritmogênicos com os objetivos primários: estudar a prevalência e a evolução natural dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução intracardíaca; correlacionar o defeito genético e os achados da avaliação cardiovascular clínico, funcional e eletrocardiográfico com os tipos de arritmia documentados; avaliar a ocorrência de mortalidade cardíaca e súbita e identificar fatores preditivos de maior risco de comprometimento do sistema de condução e os secundários: estudar a correlação entre a gravidade do comprometimento neuromuscular com o envolvimento cardíaco e avaliar a importância do estudo eletrofisiológico (EEF) na indicação dos procedimentos terapêuticos.
Entre junho de 1989 e maio de 2000, 83 pacientes consecutivos com diagnóstico de distrofia miotônica, forma clássica, foram encaminhados para avaliação cardiovascular, vindos do ambulatório de Distrofias Neuromusculares e do Centro de Estudos do Genoma Humano. A idade variou de 12 a 61 anos (média= 36,77±11,95), sendo 45 (54,22%) do sexo masculino e 38 (45,78%) do sexo feminino.
O diagnóstico de distrofia miotônica baseou-se na história familiar, comprometimento da musculatura (fraqueza, amiotrofia) distal e/ou facial, presença de miotonia e medida da expansão do trinucleotídeo CTG. O diagnóstico genético foi obtido por análise do DNA extraído dos leucócitos do sangue periférico. Na ocasião da admissão na Unidade Clínica de Estimulação Cardíaca Artificial, todos os pacientes com distrofia miotônica clássica foram submetidos à avaliação cardiológica. A seqüência das avaliações realizadas durante o estudo encontra-se na
A avaliação neurológica anual determinou o grau de disfunção neuromuscular periférica. Criamos uma classificação para este estudo, para correlacionar as alterações neuromusculares com o comprometimento cardíaco já que as clássicas de Walton e Gardner-Medwin4 foram consideradas dirigidas, primordialmente, para outras distrofias e de difícil manuseio. Os critérios da classificação adotados estão contidos na
O exame genético constou das etapas: extração de DNA; eletroforese dos fragmentos; transferência dos fragmentos (método de Southern23) e determinação do tamanho do fragmento desconhecido.
Na avaliação clínica cardiológica foram investigados os sintomas: palpitação, síncope e dor precordial. As manifestações de capacidade funcional também foram consideradas para avaliação da classe funcional (CF) de insuficiência cardíaca (IC), segundo critérios da NYHA -
Durante o seguimento observaram-se recorrência dos sintomas, comportamento evolutivo das arritmias e dos distúrbios da condução. Taxas, causas e tipos de óbitos também foram considerados conforme os critérios de Hinkle11 e a morte súbita segundo critérios de Kuller12.
O início do seguimento correspondeu à data da primeira avaliação e, o final, à última observação clínica ou óbito.
Foram obtidos dados evolutivos, de pelo menos um ano, de todos os pacientes que iniciaram o estudo, portanto não houve perdas.
O estudo de prevalência foi realizado pelo registro dos valores absolutos das ocorrências e seus percentuais. O comportamento evolutivo foi avaliado pelo teste do qui-quadrado (parâmetros qualitativos) e análise de variância de medidas repetidas complementadas pelo teste de Bonferrone (parâmetros quantitativos). As análises de correlação foram realizadas pelo método de Pearson. Para o cálculo das curvas de sobrevida, a metodologia empregada foi a de Kaplan-Meier e as diferenças entre elas foram avaliadas pelo teste de Log-Rank. A busca de fatores preditivos de pior prognóstico se deu, inicialmente, por análise univariada (testes exato de Fisher e qui-quadrado - parâmetros qualitativos e teste T de Student - parâmetros quantitativos). Os parâmetros que apresentaram valores de p<0,1 na análise univariada foram avaliados pela análise de risco proporcional de Cox (análise multivariada) com o objetivo de identificar fatores independentes de prognóstico. Em todas as avaliações foi assumido o risco de significância de 5%.
Todos os pacientes tiveram, pelo menos, 1 ano de evolução clínica e eletrocardiográfica e, após 6 anos, 23 pacientes completaram todo o protocolo do estudo. O tempo de seguimento variou de 12 a 124 meses (média=42,17±30,63). Em função desses achados expressivos da análise evolutiva, o tempo de seguimento de 6 anos, foi estabelecido como padrão para a análise das variáveis estudadas. O estudo eletrofisiológico foi realizado em 59 pacientes: 20 por palpitação, síncope ou dor precordial e 39 para avaliação de risco. Os achados de prevalência e evolução natural, no início e final do seguimento acham-se na
No primeiro ano, 3 pacientes tornaram-se assintomáticos, 2 após reversão de taquiarritmia atrial sustentada e 1 após implante de marcapasso.
No início do seguimento, em um caso ocorreu associação com bloqueio atrioventricular (BAV) de 2º grau tipo I e em 2 com BAV avançado intermitente. Dentre os 24 pacientes que apresentavam BAV, um evoluiu para BAV avançado e 9 (15,25%) pacientes, sem BAV, evoluíram para BAV de 1º grau. De 54 (65,06%) pacientes sem distúrbio da condução intraventricular (DCIV), 8 (14,81%) apresentaram algum tipo de distúrbio intraventricular e dentre os 29 pacientes com qualquer tipo de BAV, 4 (13,79%) evoluíram com piora do distúrbio da condução intraventricular.
Dentre as arritmias ocorridas no início do seguimento, em 4 (4,82%) pacientes houve manifestação de arritmia atrial sustentada, sendo em 3 (3,61%) flutter atrial e em 1 (1,20%) fibrilação atrial. Nenhum caso de taquicardia ventricular sustentada foi documentado.
O número de repetições do trinucleotídeo citosina-timina-guanina (nº rep CTG), referentes a toda a casuística, variou de 100 a 2.333 repetições com média de 791,15 e desvio padrão de 439,92.
Os achados referentes ao subgrupo da casuística com parentesco, constituído por 8 pais e 12 filhos, são apresentados na
Nove (11%) pacientes faleceram durante o seguimento. Morte súbita representou 44% dos óbitos (4 pacientes: 2 pacientes com BAV 1º grau, BRE e marcapasso definitivo; 1 com BAV 1º grau e 1 com distúrbio de condução pelo ramo esquerdo). Dois pacientes morreram em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva (2 irmãos com BAV 1º grau, BRE, marcapasso definitivo e disfunção miocárdica) e outros 3 pacientes tiveram morte não cardíaca (1 em conseqüência de melanoma e 2 de pneumonia). A
Com relação à análise multivariada, a FEVE ao ecodopplercardiograma foi o único fator preditivo independente de evolução para óbito (p<0,0001).
Para definir o ritmo dos óbitos e fatores de influência foram elaboradas curvas de sobrevida (
Realizaram estudo eletrofisiológico 59 pacientes, sendo que 23,73% (14 pacientes) apresentaram HV
O intervalo HV, em condições basais, foi medido em todos os pacientes que realizaram estudo eletrofisiológico. Entretanto, sob estresse farmacológico (pós-procanainamida), o intervalo HV foi medido em 46 pacientes e os valores médios desse intervalo foram 74,37±13,16 (para pacientes com HV <100ms) e 112±6,16 (para pacientes com HV >100ms). Em 13 pacientes não foi possível a utilização da procainamida devido à hipotensão ou bradicardia acentuada.
Em função desses achados associados às manifestações clínicas e ao comportamento clínico funcional, foram determinados implantes de marcapasso em 15 pacientes. As características desse grupo, comparadas aos 44 pacientes que realizaram estudo eletrofisiológico e para o qual não foi indicada a estimulação artificial, acham-se na
O estudo eletrofisiológico também foi muito importante para avaliação de taquiarritmias e para estabelecer correlações clínicas. Não ocorreram taquiarritmias induzidas de relevância. Em 5 pacientes foram induzidas taquicardia ventricular sustentada, 3 paciente com taquicardia rápida e mal tolerada, 1 com taquicardia monomórfica e 1 com taquiarritmia ramo a ramo.
A análise concomitante dos achados do intervalo HV e indução de taquiarritmias ao estudo eletrofisiológico permitiu estabelecer a conduta terapêutica em 19 (32,20%) pacientes. Foram indicados implante de marcapasso em 15 pacientes e cardiodesfibrilador implantável (CDI) em 4.
Os achados do estudo eletrofisiológico, em relação à ocorrência de sintomas, na definição da terapêutica, foi absolutamente distinto. Pacientes submetidos a implante de marcapasso (bradiarritmias) se associaram, mais freqüentemente, à ocorrência de sintomas (p=0,0142) com risco relativo=2,234 (0,986 – 5,061) e
Não houve correlação (análise de correlação de Pearson) entre os resultados do estudo genético (nº de repetições CTG) e as variáveis dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução: intervalo PR (R=0,2406), duração do QRS (R=0,2699), ocorrência de taquiarritmias atriais (R=0,0003) e ventriculares (R=0,0011) e medida do intervalo HV (R=0,2349).
Dentre as apresentações da distrofia miotônica, a forma clássica é a mais prevalente3,24 e está associada à expansão CTG no cromossomo 19q13.35. Foi a primeira doença de
Os achados deste estudo corroboram fielmente o conceito proposto por Church6 de que o coração é, mais cedo ou mais tarde, um órgão comprometido na distrofia miotônica.
Neste estudo, que avaliou o envolvimento cardíaco através do comportamento dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução, a inclusão consecutiva de 83 casos de distrofia miotônica, forma clássica, foi essencialmente por critérios neurológicos e genéticos.
A avaliação clínica de nossos pacientes demonstrou que no inicio do estudo apenas 22% dos pacientes apresentavam sintomas do ponto de vista cardiovascular (10% palpitações, 6% pré-síncope ou síncope e 6% dor precordial). Após 6 anos de seguimento, 56% eram sintomáticos (17% palpitações, 13% pré-síncope ou síncope e 26% dor precordial), diferença evolutiva significativa (p<0,0005) e parece-nos que representa contribuição à literatura que até então não havia documentado evolução natural dessas manifestações.
No início do estudo, 99% dos pacientes apresentavam-se em CF I de insuficiência cardíaca e nenhum apresentava queixas ou exame físico característico de descompensação cardíaca, mas, com a evolução, a insuficiência cardíaca foi responsável por 2 óbitos.
Estudos demonstraram taxas de acometimento cardíaco, expressas por anormalidades eletrocardiográficas17, variáveis entre 37 e 80%, envolvendo curtas séries de casos16,21,22. A prevalência total de distúrbios da condução, em nosso estudo, foi de 50% na avaliação inicial e as maiores prevalências ocorreram para: bradicardia sinusal em 20% dos casos, BAV 1º grau (29%), BDAS isolado ou associado (23%), BRE (16%)/DCRE (9%) mais prevalentes que BRD (1%), dado este que discorda dos achados da literatura que descreve maior prevalência do BRD. As discordâncias, provavelmente, se devam às diferenças de perfil da população, ao tempo de seguimento e conhecidas anormalidades cardíacas estudadas, embora nem todos estudos especifiquem tais fatores13,14,16,17,18,22. Em relação ao BRE, esses achados são surpreendentes porque esse distúrbio costuma se associar, às doenças sistêmicas que acometem o sistema cardiovascular, à presença de disfunção ventricular esquerda, não observada em nossa casuística, no início do seguimento. Porém, dentre os pacientes que faleceram durante o seguimento, 6 pacientes (66,7%) tinham BRE ou DCRE.
Os achados eletrocardiográficos evolutivos demonstraram progressão significativa (p<0,0001) do intervalo PR e da duração do QRS aos 6 anos de seguimento, correspondendo a um incremento médio de 0,1ms e 0,03ms, respectivamente, a cada 3 anos. O comportamento do intervalo PR não foi avaliado pelo estudo eletrofisiológico para identificar o sítio do acometimento do sistema de condução, entretanto, as características eletrocardiográficas (DCIV ou bloqueio de ramo com QRS alargado em 24 de 35 pacientes com BAV de 1º grau e as variações temporais consideráveis) sugerem que o comprometimento não fosse nodal atrioventricular, revelando pior prognóstico.
Observamos, ainda ao eletrocardiograma, a presença de área elétrica inativa (ondas Q patológicas) em: 33% dos casos, que apresentaram AEI em algum sítio ventricular com predominância das regiões septal e lateral. Essas alterações, possivelmente, são atribuíveis ao desarranjo das fibras miocárdicas (alteração da seqüência de ativação) e ao comprometimento da musculatura perivascular. Esses achados elétricos, na ausência de evidência clínica de doença arterial coronariana, sugerem lesão miocárdica focal9,16,26-29. Ademais, os resultados evolutivos de alguns pacientes demonstraram, de um lado, redução da pseudonecrose, provavelmente devida ao agravamento dos distúrbios de condução que podem mascarar esses aspectos ao eletrocardiograma9,18 e, por outro lado, o aumento do número de áreas inativas sugere que existe evolução da doença miocárdica, porém, de forma muito mais insidiosa, quando comparada à evolução do comprometimento do sistema de condução.
Nenhum episódio de taquicardia ventricular sustentada ocorreu paroxisticamente ou foi identificado pelo Holter 24h. Entretanto, arritmia ventricular (mais de 200 extrassístoles ventriculares por hora e/ou TVNS) esteve presente em 17% dos nossos pacientes na avaliação inicial e apenas 3% aos 6 anos. Taquicardia atrial esteve presente em 12% dos pacientes (5% sustentada, sendo 75% flutter atrial e 25% fibrilação atrial). Todos os nossos pacientes, com taquicardia atrial sustentada, foram mantidos em uso de medicação antiarrítmica após reversão da arritmia e sem anticoagulação, pois nenhum paciente permaneceu em fibrilação atrial.
É possível que além dos distúrbios da condução intra-atrial e intraventricular, a modificação da refratariedade e o desarranjo das fibras musculares participem do substrato arritmogênico dessas arritmias9,13,19,22,26,30,31. As anormalidades documentadas ao eletrocardiograma e ao Holter, transitórias no início e se estabeleceram no decorrer do seguimento, foram representativas da instabilidade na condução e/ou geração do estímulo.
Colleran e cols32 descreveram que a prevalência de taquiarritmias atriais, principalmente a fibrilação atrial, é maior nos portadores da forma grave da doença. Nossos resultados são concordantes com essa afirmação quando mostram taxas menores num grupo de pacientes onde 93% apresentavam a forma leve da doença no momento da primeira avaliação. Também, são concordantes quando demonstram a indução de taquiarritmia atrial em 20% (12/59) dos pacientes que se submeteram ao estudo eletrofisiológico. Nove desses 12 pacientes tinham mais de 3 anos de seguimento e, dentre esses, 55% evoluíram para formas mais graves da doença neuromuscular.
Contrastando com o que ocorre com o músculo esquelético, raramente se identifica comprometimento miocárdico na distrofia miotônica. Poucos casos de falência ventricular têm sido relatados. Entretanto, anormalidades discretas da função sistólica e diastólica tem sido documentadas ao ecocardiograma9,29,33. De modo semelhante a esses achados, observamos que em 95% dos casos a FEVE esteve > 60% e apenas em um < 50% (FEVE= 47%). Em 3 anos de seguimento 4 de 6 pacientes que apresentaram redução da FEVE (< 60%) faleceram (2 mortes súbitas e 2 mortes por insuficiência cardíaca).
No período entre a primeira e a última avaliação de cada caso, 19% da casuística apresentou piora da doença neuromuscular, ocorrida de forma insidiosa, dos quais 56% também apresentaram piora dos distúrbios da condução e/ou eventos arrítmicos. A baixa prevalência de sintomas cardiovasculares no início da doença se deve ao raro comprometimento do miocárdio nessa fase. Porém, com a evolução e a piora da doença neuromuscular, é provável que ocorra disfunção miocárdica subclínica9,29,33.
Em nossa série, ficou demonstrada, mais uma vez, a presença do fenômeno de antecipação em relação à doença neuromuscular. O tamanho do defeito genético em 8 pares de pai-filho é pelo menos 2,4 vezes maior nos filhos, quando comparados com os pais. Nossos resultados demonstraram, pela primeira vez, que o fenômeno de antecipação está presente também para o comprometimento do sistema de condução, pois em 5 dos 8 pares de pai-filho (62%) as alterações relacionadas ao sistema de condução foram muito mais graves que o grau dos distúrbios presentes nos pais. A idade de aparecimento das alterações relacionadas à condução cardíaca ocorreu pelo menos 20 anos antes em 80% dos filhos, quando comparados com a idade de aparecimento nos pais (p<0,0001).
Acreditamos que, na forma clássica, quanto mais precoce (2ª década de vida) ocorrerem as manifestações da doença neuromuscular, ainda que só a miotonia, maior deve ser o grau de comprometimento do sistema His-Purkinje no adulto jovem, que geralmente, apresenta os maiores valores de repetições. Por outro lado, quando o início dos sintomas da doença neuromuscular ocorrer tardiamente (3ª e 4ª décadas), as manifestações dos distúrbios da condução cardíaca deverão se correlacionar com o tempo de evolução e o grau de variação fenotípica da doença.
Em nossa série, não observamos correlação entre o número de repetições CTG e qualquer distúrbio de condução ou evento arrítmico, como: intervalo PR no início do estudo (R de Pearson =0,2406); incremento do valor do intervalo PR após 6 anos de seguimento (R de Pearson=0,1972); duração do complexo QRS (R de Pearson=0,2699) e incremento da duração do QRS após 6 anos (R de Pearson=0,02018). Também não observamos nenhuma correlação entre o número de repetições CTG com sintomas, FEVE ao ecocardiograma e presença de arritmias atriais (R de Pearson=0,00032) e/ou ventriculares (R de Pearson=0,00107).
Neste estudo, observamos correlação entre a doença neuromuscular e o comprometimento do sistema de condução. Todos os pacientes que apresentavam grau maior de comprometimento da distrofia (moderado ou grave) tinham também distúrbios mais avançados da condução e eventos arrítmicos mais expressivos, tanto na fase inicial quanto evolutiva da doença. Entretanto, na maioria dos pacientes que apresentava comprometimento leve da doença neuromuscular observou-se um espectro clínico que variou de avaliação cardiovascular normal até alto risco de morte súbita, tanto para distúrbios da condução (18%) quanto para eventos arrítmicos (6%). Vinte e um (25,3%) pacientes com comprometimento leve da doença neuromuscular apresentaram, no seguimento, importante acometimento do sistema de condução e, dentre esses, em 56% que apresentaram progressão da doença neuromuscular, ocorreu piora do comprometimento cardíaco (sistema de condução e/ou FEVE) concomitante.
A mortalidade total foi de 11%, sendo que morte cardíaca ocorreu em 6%, ocorrida em 2 irmãos que apresentavam BAV de 1º grau associado a BRE, disfunção de ventrículo esquerdo e marcapasso definitivo, cuja
Observamos por análise univariada de fatores relacionados ao prognóstico, que a idade (p=0,0029), a presença de sintomas (p=0,0027), a medida do intervalo PR (p=0,0191), a duração do complexo QRS (p=0,0741) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma (p=0,0001) são fatores preditivos de morte cardíaca. E ainda, a análise multivariada, através do risco proporcional de Cox, demonstrou que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi o único fator preditivo independente de evolução para óbito.
Alguns estudos tiveram o objetivo de identificar fatores preditivos de risco, através do estudo eletrofisiológico, correlacionando os resultados das medidas do intervalo HV com os achados eletrocardiográficos de pacientes com distrofia miotônica34,35,36.
Nossos pacientes foram submetidos ao estudo eletrofisiológico para esclarecimento de sintomas (34%) ou para avaliação de risco (66%). O intervalo HV esteve aumentado em mais de 50% dos casos e foi o achado responsável pela indicação terapêutica das bradiarritmias (implante de marcapasso) em 15%. Dentre esses, 73% apresentaram BAV de 1º grau associado a BRE e/ou DCRE e esses achados foram estatisticamente diferentes (p< 0,0001) em relação ao grupo sem indicação de marcapasso. Portanto, foi identificado um grupo de risco, para BAV de 3º grau e morte súbita não relatado, até este momento pela literatura.
A indução de taquiarritmias ventriculares, ao estudo eletrofisiológico, com importância clínica definiu alguns casos cujo mecanismo fisiopatológico foi esclarecido e a terapêutica definida: CDI, ablação de foco arritmogênico ou uso de antiarrítmicos. Dentre os sintomáticos que apresentaram TVS induzida, 1 caso foi do tipo fascicular (procedimento ablativo) e 2 foram de TVS rápida e mal tolerada (implante de CDI).
Concluindo, em pacientes com distrofia miotônica, forma clássica, a prevalência dos eventos arrítmicos ou distúrbios da condução foi 50%, piorou após 6 anos de seguimento (80%) e constatou-se ocorrência significativa do BAV 1º grau e bloqueio intraventricular. Flutter atrial foi a arritmia sustentada mais freqüente. O comprometimento cardíaco aumentou com a gravidade do acometimento neuromuscular, mas a doença cardíaca piorou mais rapidamente que a doença neuromuscular. A mortalidade total e cardíaca foram baixas (11% e 7% respectivamente) e a metade foi súbita. Manifestações clínicas, idade, intervalo PR, duração do QRS e FEVE foram preditivos de mortalidade cardíaca. FEVE foi o único fator preditivo independente de prognóstico. O estudo eletrofisiológico definiu a terapêutica para bradiarritmias e identificou grupo de risco para implante de marcapasso.
Ao engenheiro Sérgio Freitas de Siqueira pela revisão deste estudo e à bióloga Antonia Cerqueira pela realização do exame genético.
Silvana Angelina D'Orio Nishioka Rua Edmundo de Carvalho, 369 Cep 04251-000 - São Paulo - SP E-mail:
Enviado em 24/10/2003 - Aceito em 29/09/2004
OBJECTIVE: To study the prevalence and natural evolution of arrhythmic events and conduction disturbances in myotonic dystrophy; to correlate the genetic defect with cardiovascular findings; to assess cardiac mortality, frequency, and predictive factors of sudden death; to correlate the severity of the neuromuscular and cardiac involvement; and to define the role of the electrophysiological study (EPS), in myotonic dystrophy. METHODS: Periodic clinical assessment and the following tests were performed in 83 consecutive patients with a mean follow-up of 42±30.63 months: complementary examinations, genetic tests, electrocardiography, echocardiography, and Holter; electrophysiological study was performed in 59 cases. RESULTS: Atrial tachyarrhythmia was observed in 10 (12%) patients, NSVT in 14 (17%), first-degree AVB in 24 (29%), LBBB in 19 (23%), and RBBB in 13 (16%). Symptoms, an increase in the PR interval, QRS enlargement, LVEF < 60%, and age were predictive factors of death. Nine patients died (4 sudden deaths; 2 due to heart failure; 3 due to other causes). Electrophysiological study: H-V interval >70 ms in 34% and > 100 ms in 11% (postprocainamide). CONCLUSION: The prevalence of arrhythmic events and conduction disturbances ranged from 50% to 80% after 6 years, and did not correlate with the genetic defect. Atrial flutter was the most common sustained arrhythmia. Cardiac involvement increased as the neuromuscular disease became aggravated, but progression of the cardiac involvement was more rapid than that of the neuromuscular disease. Overall mortality was low (11%) and sudden death occurred in half of the cases. The EPS identified a group at risk for pacemaker implantation.
São Paulo, SP - Brazil
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Myotonic dystrophy (MD), also known as Steinert's disease1,2, is the most common form of muscular dystrophy in adults with an estimated prevalence of 1 to 8,000 individuals 3. It is a primarily neurologic disease 4 with multisystemic impairment, transmitted through autosomal dominant inheritance, and characterized by myotonia. The molecular mechanism of the disease involves expansion of the CTG trinucleotide located in the chromosome region 19q13.3 5. Healthy individuals may have 5 to 37 (CTG)n repeats. The (CTG)37-49 repeats correspond to a permutation, and the patients affected may have from 50 to 8,000 repeats 5.
Cardiac involvement 6,7 is one of the major characteristics of the disease's evolution, mainly in regard to rhythm and conduction disturbances 8. Heart failure 9 or death 10-12 is rare, and the importance of cardiac arrhythmias in myotonic dystrophy has been reported in case series in the literature. Electrocardiographic alterations may occur in 37 to 80% of the cases and are frequently found in asymptomatic individuals. The His-Purkinje system seems to be the most frequent site of the lesion 6,13-21.
Only a few longitudinal studies have investigated the natural history of cardiac involvement in myotonic dystrophy 16,21,22. In our study, we focused on essentially arrhythmogenic aspects with the following primary objectives: to study the prevalence and natural evolution of arrhythmic events and intracardiac conduction disturbances; to correlate the genetic defect and clinical, functional, and electrocardiographic cardiovascular evaluation findings with the types of arrhythmias documented; to assess the occurrence of cardiac mortality and sudden death; and to identify the predictive factors for the major risk of the conduction system impairment. Our secondary objectives were as follows: to study the correlation between the severity of neuromuscular impairment and cardiac involvement; and to assess the importance of the electrophysiological study (EPS) for indicating therapeutic procedures.
From June 1989 to May 2000, 83 consecutive patients diagnosed with the classic form of myotonic dystrophy were referred for cardiovascular evaluation from the neuromuscular dystrophy outpatient clinic and the Human Genome Studies Center. Age ranged from 12 to 61 years (mean=36.77±11.95), and 45 (54.22%) patients were of the male sex, and 38 (45.78%) were of the female sex.
The diagnosis of myotonic dystrophy was based on the familial history, distal or facial muscular impairment (weakness, amyotrophy), or both, presence of myotonia, and measurement of the expansion of the CTG trinucleotide. The genetic diagnosis was obtained through analysis of the DNA extracted from peripheral blood leukocytes. On admission at the clinical unit of artificial cardiac stimulation, all patients with classic myotonic dystrophy underwent cardiologic evaluation. The sequence of evaluations performed during this study are shown in
Annual neurologic evaluation determined the degree of peripheral neuromuscular dysfunction. A classification to correlate the neuromuscular alterations with cardiac impairment was created for this study, because the classic classifications by Walton and Gardner-Medwin 4 were considered to be mainly directed to other dystrophies and to be difficult to manage. The classification criteria adopted are shown in
The genetic examination comprised the following stages: DNA extraction; electrophoresis of the fragments; transference of the fragments (Southern method 23); and determination of the size of the unknown fragment.
On clinical cardiologic evaluation, the following symptoms were investigated: palpitation, syncope, and precordial pain. The manifestations of functional capacity were also considered for assessing the functional class (FC) of heart failure (HF) according to the New York Heart Association (NYHA) criteria 10.
During follow-up, recurrence of symptoms, evolutionary behavior of the arrhythmias and of conduction disturbances were assessed. Mortality rate, causes and types of death were also assessed according to the criteria of Hinkle 11, and sudden death was assessed according to the criteria of Kuller 12.
Beginning of follow-up corresponded to the date of the first assessment, and end of follow-up was considered the last clinical observation or death.
Evolutionary data of at least one year of all patients beginning the study were obtained, and, therefore, no losses occurred.
Prevalence was studied through the registration of the absolute values of the occurrences and their percentages. The evolutionary behavior was assessed by using the chi-square test (qualitative parameters) and analysis of variance of the repeated measurements complemented by the Bonferroni test (quantitative parameters). The analyses of correlation were performed by using the Pearson correlation test. The Kaplan-Meier methodology was used to calculate the survival curves, and the differences between them were evaluated by using the log-rank test. The search for predictive factors of worse prognosis occurred initially through univariate analysis (Fisher exact and chi-square tests for qualitative parameters, and the Student
All patients underwent at least 1 year of clinical and electrocardiographic follow-up, and, after 6 years, 23 patients had completed the entire study protocol. The follow-up duration ranged from 12 to 124 months (mean=42.17±30.63). Because of these expressive findings of evolutionary analysis, the 6-year follow-up was established as the pattern for analyzing the variables studied. The electrophysiological study was performed in 59 patients: 20 due to palpitation, syncope, or pain, and 39 for risk assessment. The findings of prevalence and natural evolution at the beginning and end of follow-up are shown in
In the first year, 3 patients became asymptomatic, 2 after reversion of sustained atrial tachyarrhythmia and one after pacemaker implantation.
At the beginning of follow-up, one patient had type I second-degree atrioventricular block (AVB), and 2 patients had advanced intermittent AVB. Of the 24 patients with AVB, one evolved to advanced AVB, and 9 (15.25%) patients who did not have AVB evolved to first-degree AVB. Of the 54 (65.06%) patients with no intraventricular conduction disturbance (IVCD), 8 (14.81%) had some type of intraventricular disturbance, and of the 29 patients with any type of AVB, 4 (13.79%) evolved with worsening of the intraventricular conduction disturbance.
Of the arrhythmias occurring at the beginning of follow-up, sustained atrial arrhythmia manifested in 4 (4.82%) patients as follows: 3 (3.61%) patients had atrial flutter, and one (1.20%) patient had atrial fibrillation. No case of sustained ventricular tachycardia was documented.
The number of cytosine-thymine-guanine trinucleotide (CTG) repeats referring to the entire case series ranged from 100 to 2,333 (mean, 791.15; standard deviation, 439.92).
The findings referring to the case series subgroup "relatives", comprising 8 parents and 12 children, are shown in
Nine (11%) patients died during follow-up. Sudden death accounted for 44% of the deaths (4 patients: 2 patients with first-degree AVB, LBBB, and definitive pacemaker; one patient with first-degree AVB; and one patient with left bundle-branch conduction disturbance). Two patients died due to congestive heart failure (2 siblings with first-degree AVB, LBBB, definitive pacemaker, and myocardial dysfunction), and 3 others had noncardiac death (one due to melanoma, and 2 due to pneumonia).
In regard to multivariate analysis, the LVEF on Doppler echocardiography was the only independent predictive factor of evolution to death (P<0.0001).
For defining the rhythm of death and factors of influence, survival curves were elaborated (
Fifty-nine patients underwent electrophysiological study, 14 (23.73%) of whom had H-V interval
The H-V interval at baseline was measured in all patients who underwent electrophysiological study. However, under pharmacological stress (postprocainamide), the H-V interval was measured in 46 patients, and the mean values of that interval were 74.37±13.16 (for patients with H-V < 100 ms) and 112±6.16 (for patients with H-V > 100 ms). Procainamide could not be used in 13 patients because of hypotension or marked bradycardia.
Because of these findings associated with the clinical manifestations and functional clinical behavior, pacemakers were implanted in 15 patients. The characteristics of these 15 patients compared with those of the 44 patients who underwent electrophysiological study, and for whom no artificial stimulation was indicated, are shown in
The electrophysiological study was also very important for assessing tachyarrhythmias and for establishing the clinical correlations. No relevant induced tachyarrhythmias occurred. Sustained ventricular tachycardia was induced in 5 patients, 3 of whom had rapid and poorly tolerated tachycardia, one had monomorphic tachycardia, and one had branch-to-branch tachyarrhythmia.
Concomitant analysis of the findings of the H-V interval and induction of tachyarrhythmias on the electrophysiological study allowed the establishment of therapeutic management in 19 (32.20%) patients. Pacemaker implantation was indicated in 15 patients, and the implantable cardiodefibrillator (ICD) was indicated in 4.
The findings of the electrophysiological study in regard to the occurrence of symptoms had totally distinct implications in defining the therapy. Patients undergoing pacemaker implantation (bradyarrhythmias) more often had symptoms (P=0.0142) with a relative risk of 2.234 (0.986 – 5.061) and odds ratio = 5.833 (1.485 – 22.91). On the other hand, symptomatic patients undergoing ICD implantation (tachyarrhythmias) showed no difference as compared with the asymptomatic patients (P=0.3246).
No correlation (Pearson correlation analysis) was observed between the results of the genetic study (number of CTG repeats) and the variables of the arrhythmic events and conduction disturbances: PR interval (R=0.2406), QRS duration (R=0.2699), occurrence of atrial (R=0.0003) and ventricular (R=0.0011) tachyarrhythmias, and measurement of the H-V interval (R=0.2349).
Of the presentations of myotonic dystrophy, the classic form is the most prevalent 3,24 and is associated with CTG expansion in the chromosome region 19q13.3 5. It was the first single-locus disease recognized with the anticipation phenomenon, the genetic phenomenon of increase in disease severity and earlier disease beginning in successive generations 24,25.
The findings in this study reliably confirm the concept proposed by Church 6 that, in myotonic dystrophy, the heart is sooner or later impaired.
In this study, which assessed cardiac involvement through the behavior of arrhythmic events and conduction disturbances, the consecutive inclusion of 83 cases of the classic form of myotonic dystrophy essentially followed neurological and genetic criteria.
The clinical evaluation of our patients showed that, at the beginning of the study, only 22% of the patients had cardiovascular symptoms (10% palpitations, 6% presyncope or syncope, and 6% precordial pain). After a 6-year follow-up, 56% were symptomatic (17% palpitations, 13% presyncope or syncope, and 26% precordial pain), which is a significant evolutionary difference (P < 0.0005). This represents a contribution to the literature, which so far had reported no natural evolution of those manifestations.
At the beginning of the study, 99% of the patients were in FC I heart failure, and none of them had complaints or a physical examination characteristic of cardiac decompensation. With evolution, however, heart failure was responsible for 2 deaths.
Some studies have shown rates of cardiac impairment expressed as electrocardiographic abnormalities 17 ranging from 37 to 80%, involving short case series 16,21,22. The overall prevalence of conduction disturbances in our study was 50% in the initial assessment and the greatest prevalences were as follows: sinus bradycardia, 20% of the cases; first-degree AVB, 29%; isolated or associated ASRBBB, 23%; LBBB, 16%; left bundle-branch conduction disturbance (LBBCD), 9%, more prevalent than RBBB, 1%. The latter finding is not in accordance with the data in the literature that indicate a greater prevalence of RBBB. The discordances may result from differences in the profile of the population, the follow-up duration, and the well-known cardiac abnormalities studied, although not all studies specified such factors 13,14,16,17,18,22. In regard to LBBB, the findings are surprising because that disturbance is usually associated with the systemic diseases that impair the cardiovascular system and with the presence of left ventricular dysfunction, which was not observed in our case series at the beginning of follow-up. However, of the patients who died during follow-up, 6 (66.7%) had LBBB or left bundle-branch conduction disturbances.
The evolutionary electrocardiographic findings showed a significant progression (P<0.0001) of the PR interval and QRS duration after 6 years of follow-up, corresponding to a mean increment of 0.1 ms and 0.03 ms, respectively, every 3 years. The PR interval behavior was not assessed on the electrophysiologic study for identifying the site of impairment of the conduction system; however, the electrocardiographic characteristics (IVCD or bundle-branch block with enlargement of the QRS in 24 of 35 patients with first-degree AVB and considerable temporal variations) suggested that a nodal atrioventricular impairment did not occur, revealing a worse prognosis.
Yet on the electrocardiogram, the presence of an inactive electric area (pathologic Q waves) was observed in 33% of the cases, which had inactive electric areas in some ventricular site with predominance of the septal and lateral regions. These alterations may be attributed to the disarray in myocardial fibers (alteration in the sequence of activation) and to impairment in the perivascular musculature. These electrical findings, in the absence of clinical evidence of coronary heart disease, suggest focal myocardial lesion 9,16,26-29. In addition, the evolutionary results of some patients have shown the following: a reduction in pseudonecrosis, probably due to worsening of the conduction disturbances that may mask these aspects on the electrocardiogram9,18; and an increase in the number of inactive areas that suggest the existence of myocardial disease progression, although in a very insidious form as compared with the evolution of the conduction system impairment.
No episode of paroxysmal sustained ventricular tachycardia occurred or was identified on 24-hour Holter. However, ventricular arrhythmia (more than 200 ventricular extrasystoles per hour or NSVT) was present in 17% of our patients in the initial evaluation, and in only 3% after 6 years of follow-up. Atrial tachycardia was present in 12% of the patients (5% sustained, of which 75% were atrial flutter and 25% were atrial fibrillation). After reversion of arrhythmia, all our patients with sustained atrial tachycardia were maintained on antiarrhythmic medication and without anticoagulation, because no patient remained in atrial fibrillation.
In addition to intra-atrial and intraventricular conduction disturbances, the modification in refractoriness and disarray of the muscle fibers may participate in the arrhythmogenic substrate of those arrhythmias 9,13,19,22,26,30,31. The abnormalities documented on the electrocardiogram and on Holter, which were transient at the beginning but established throughout the follow-up, represented instability in stimulus conduction or generation, or both.
Colleran et al 32 reported that the prevalence of atrial tachyarrhythmias, mainly atrial fibrillation, is greater in patients with the severe form of the disease. Our results are in accordance with that statement when they show lower rates in a group of patients, of whom 93% had the mild form of the disease on the first assessment. They also agree when they demonstrate the induction of atrial tachyarrhythmia in 20% (12/59) of the patients undergoing electrophysiologic study. Nine of those 12 patients were on a follow-up longer than 3 years, and, of them, 55% evolved to more severe forms of the neuromuscular disease.
Unlike that which happens with the skeletal muscle, myocardial impairment is rarely identified in myotonic dystrophy. Few cases of ventricular failure have been reported. However, mild abnormalities in systolic and diastolic function have been documented on echocardiography 9,29,33. Similarly to those findings, we observed that, in 95% of the cases, LVEF was > 60%, and, in only one, it was < 50% (LVEF=47%). In a 3-year follow-up, 4 of 6 patients who had a reduction in LVEF (< 60%) died (2 sudden deaths and 2 deaths due to heart failure).
In the period between the first and last assessment, 19% of the case series had an insidious worsening in their neuromuscular disease, 56% of whom also had worsening in their conduction disturbances or arrhythmic events, or both. The low prevalence of cardiovascular symptoms at the beginning of the disease is due to the rare myocardial impairment in this phase. However, with the progression and worsening in the neuromuscular disease, subclinical myocardial dysfunction may occur 9,29,33.
In our case series, the presence of the anticipation phenomenon in regard to the neuromuscular disease was once again demonstrated. In 8 parent-child pairs, the size of the genetic defect is at least 2.4 times greater in the children than that in parents. Our results showed that, for the first time, the anticipation phenomenon was also present in the conduction system impairment, because in 5 of the 8 parent-child pairs (62%) the alterations related to the conduction system were much more severe than those present in the parents. The age of appearance of the alterations related to cardiac conduction occurred at least 20 years before in 80% of the children when compared with the age of appearance in parents (P<0.0001).
We believe that in the classic form, the earlier (second decade of life) the manifestations of neuromuscular disease occur, even when only myotonia, the greater the degree of impairment of the His-Purkinje system in young adults, who usually have the greater numbers of repeats. On the other hand, when symptom onset of the neuromuscular disease occurs late (third and fourth decades), the manifestations of the cardiac conduction disturbances should correlate with the time of evolution and the degree of phenotypic variation of the disease.
In our case series, no correlation was observed between the number of CTG repetitions and any conduction disturbance or arrhythmic event, such as the following: PR interval at the beginning of the study (Pearson's R=0.2406); increase in the value of the PR interval after a 6-year follow-up (Pearson's R=0.1972); duration of the QRS complex (Pearson's R=0.2699); and an increase in QRS duration after a 6-year follow-up (Pearson's R=0.02018). No correlation was observed between the number of CTG repeats and symptoms, LVEF on echocardiogram, and the presence of atrial (Pearson's R=0.00032) or ventricular (Pearson's R=0.00107) arrhythmias.
This study showed a correlation between neuromuscular disease and conduction system impairment. All patients with a greater degree of dystrophy (moderate or severe) also had more advanced conduction disturbances and more expressive arrhythmic events, both in the initial phase and in more advanced phases of the disease. However, most patients with mild impairment of the neuromuscular disease showed a clinical spectrum ranging from normal cardiovascular assessment to high risk of sudden death, both for conduction disturbances (18%) and arrhythmic events (6%). Twenty-one (25.3%) patients with mild impairment of the neuromuscular disease had, on follow-up, an important conduction system impairment, and, in 56% of those who had progression of the neuromuscular disease, concomitant worsening of the cardiac impairment (conduction system or LVEF, or both) was observed.
Total mortality was 11%. Cardiac death occurred in 6%, 2 siblings with first-degree AVB associated with LBBB, left ventricular dysfunction, and definitive pacemaker. Their cause of death was heart failure. Four sudden deaths occurred as follows: one patient had antecedent anteroseptal fibrosis and probable arrhythmic death; 2 patients had LBBB associated with first-degree AVB, 1 with a baseline H-V interval of 100 ms, and another with a pacemaker; one asymptomatic patient had a normal electrocardiogram. This association of sudden death and the presence of areas of fibrosis and conduction disturbances shows the importance of the known physiopathological mechanism of fatal arrhythmia probably implicated in these cases.
Univariate analysis of the factors related to prognosis revealed the following predictive factors of cardiac death: age (P=0.0029); presence of symptoms (P=0.0027); measurement of the PR interval (P=0.0191); duration of the QRS complex (P=0.0741); and left ventricular ejection fraction on echocardiography (P=0.0001). Multivariate analysis through the Cox proportional hazards model showed that left ventricular ejection fraction was the only independent predictive factor of evolution to death.
Some studies aimed at identifying predictive risk factors by using electrophysiological study and correlating the results of the measurements of the H-V interval with the electrocardiographic findings of patients with myotonic dystrophy 34-36.
Our patients underwent electrophysiological study for symptom clarification (34%) or for risk assessment (66%). The H-V interval was increased in more than 50% of the cases and was the finding responsible for the therapeutic indication of the bradyarrhythmias (pacemaker implantation) in 15%. Of those, 73% had first-degree AVB associated with LBBB or LBBCD, and these findings were statistically different (P<0.0001) in regard to the group with no indication for pacemaker implantation. Therefore, a group at risk for third-degree AVB and sudden death was identified for the first time in the literature.
Induction of clinically important ventricular tachyarrhythmias on the electrophysiological study defined some cases whose pathophysiological mechanism was clarified and the therapy defined: implantable cardiodefibrillator (ICD), ablation of the arrhythmogenic focus, and use of antiarrhythmic agents. Of the symptomatic patients with induced SVT, one was of the fascicular type (ablation) and 2 were rapid and poorly tolerated SVT (ICD implantation).
In conclusion, in patients with the classic form of myotonic dystrophy, the prevalence of arrhythmic events or conduction disturbances was 50% and worsened after a 6-year follow-up (80%), and a significant occurrence of first-degree AVB and intraventricular block was observed. Atrial flutter was the most frequent sustained arrhythmia. Cardiac impairment increased with the severity of the neuromuscular impairment, but the cardiac disease worsened more rapidly than the neuromuscular disease. Total and cardiac mortality were low (11% and 7%, respectively), sudden death accounted for half of it. The predictive factors for cardiac mortality were clinical manifestations, age, PR interval, QRS duration, and LVEF, the latter being the only independent predictive factor of prognosis. The electrophysiological study defined the therapy for bradyarrhythmias and identified the group at risk for pacemaker implantation.
We thank the engineer Sérgio Freitas de Siqueira for reviewing this study and the biologist Antonia Cerqueira for performing the genetic examination.
Silvana Angelina D'Orio Nishioka Rua Edmundo de Carvalho, 369 Cep 04251-000 - São Paulo, SP, Brazil E-mail:
Received for publication: 10/24/2003
Accepted for publication: 09/29/2004
English version by Stela Maris Costalonga