OBJETIVO: Determinar as alterações cardíacas estruturais e funcionais causadas pela exposição à fumaça do cigarro em ratos. MÉTODOS: Os animais foram aleatoriamente distribuídos em dois grupos: fumante (F), composto por 10 animais, expostos à fumaça do cigarro, na taxa de 40 cigarros/dia e controle (C), constituído por 10 animais não submetidos à exposição. Após 4 meses, os animais foram submetidos a estudo morfológico e funcional por meio do ecocardiograma. As variáveis estudadas foram analisadas pelo teste t ou pelo teste de Mann-Whitney. RESULTADOS: Os ratos fumantes apresentaram maior átrio esquerdo (F=4,2± 0,7mm; C=3,5±0,6mm; p<0,05), maiores diâmetros diastólicos (F=7,9±0,7mm; C=7,2±0,5mm; p<0,05) e sistólicos (F=4,1 ±0,5; C=3,4±0,5; p<0,05) do ventrículo esquerdo (VE). O índice de massa do VE foi maior nos animais fumantes (F=1,5 mg/kg± 0,2; C=1,3 mg/kg±0,2; p<0,05), e a fração de ejeção (F=0,85±0,03; C=0,89±0,03; p<0,05) e a fração de encurtamento (F=47,8 %±3,7; C=52,7%±4,6; p<0,05) maiores no grupo controle. Não foram identificadas diferenças nas variáveis de fluxo diastólico (onda E, na onda A e na relação E/A) transmitral. CONCLUSÃO: A exposição crônica à fumaça do cigarro resulta em remodelação cardíaca, com diminuição da capacidade funcional ventricular.
A exposição crônica à fumaça do cigarro resulta em remodelação cardíaca e prejuízo da função ventricular em ratos
Botucatu, SP
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP
A exposição ativa ou passiva à fumaça de cigarro é importante causa de morbidade e mortalidade1,2. Vários estudos têm mostrado que tabagistas crônicos possuem risco aumentado de doença cardiovascular, como aterosclerose, insuficiência coronariana e morte súbita. Em adição, o tabagismo causa disfunção endotelial, diminuição da reserva coronariana e vasoespasmo3-5.
Enquanto os efeitos vasculares da exposição à fumaça do cigarro são bem conhecidos, os efeitos do tabagismo no coração têm recebido menos atenção. Um aspecto relevante é que a maioria dos estudos analisou os efeitos da administração aguda de nicotina em variáveis cardíacas6,7. Em diferente abordagem, foi evidenciado que a exposição crônica ao monóxido de carbono, outro componente encontrado na fase de vapor da fumaça do cigarro, resultou em aumento da expressão gênica de endotelina-1, induzindo hipertrofia cardíaca8.
Considera-se que não é possível extrapolar os efeitos da exposição aguda de componentes específicos, como, por exemplo, a nicotina ou o monóxido de carbono, com os efeitos da exposição crônica da fumaça do cigarro no coração, já que a fumaça do cigarro contém milhares de substâncias conhecidas9. Houdi e cols10, para esclarecer os efeitos cardíacos da exposição à fumaça do cigarro, expuseram ratos à fumaça por 4 dias e verificaram aumento da pressão arterial e diminuição do débito cardíaco. Esse efeito foi atenuado por antagonista da vasopressina. Brooks e cols11, utilizando o modelo de avaliação de contratilidade por meio de preparações de músculo papilar isolado, não encontraram diferenças no desempenho cardíaco entre ratos expostos à fumaça por 180 dias e os animais controle. Em ratos espontaneamente hipertensos, a exposição à fumaça por 8 semanas resultou em aumento da pressão arterial e queda da freqüência cardíaca, em relação aos controles12. Também no modelo do rato, a exposição à fumaça do cigarro por 6 meses resultou em aumento da expressão do RNA mensageiro para a endotelina 1 no tecido cardíaco13. Já no modelo de cães, tanto a administração de nicotina como a exposição à fumaça do cigarro, por 22 meses, não modificaram a fração de ejeção e a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo, em comparação aos controles14.
Pelo exposto, os efeitos cardíacos da exposição crônica à fumaça do cigarro precisam ser melhor caracterizados. Assim, o objetivo desse estudo foi estudar os efeitos da exposição crônica à fumaça do cigarro, em variáveis morfológicas e funcionais cardíacas, analisadas por meio do ecocardiograma.
O protocolo experimental deste estudo seguiu os Princípios Éticos na Experimentação Animal adotados pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal e aprovado pelo Comitê de Ética em Experimentação Animal de nossa instituição.
Ratos Wistar, machos, pesando 200-250g, foram aleatoriamente distribuídos em dois grupos compostos por 10 animais: grupo fumante (F), exposto à fumaça do cigarro, na taxa de 40 cigarros/dia, durante 4 meses e grupo controle (C), não submetido à exposição.
Foi utilizado o método proposto por Wang e cols15 e padronizado em nosso laboratório16, para expor os animais à fumaça do cigarro em incubadora modificada. Os ratos foram colocados na câmara transparente, com um volume de aproximadamente 95x80x65cm, conectado ao aparelho de fumar. Puffs de fumaça foram tirados do cigarro por vácuo por meio do aparelho de fumar e depois jogados na câmara durante período de 30min. Após esse período, a fumaça era exaurida e o procedimento repetido. Durante a primeira semana, a fumaça foi liberada a uma taxa de 5 cigarros, duas vezes por dia no período da tarde, com intervalos de descanso de 10min. O número de cigarros foi aumentado para uma taxa de 10 cigarros/30min, duas vezes no período da manhã e duas no período da tarde, até o final estudo. Assim, ao final, os animais foram expostos à fumaça de 40 cigarros/dia. O cigarro utilizado era um cigarro comercial com composição: 1,1 mg de nicotina, 14 mg de alcatrão e 15 mg de monóxido de carbono.
Ao final do 1º e 3º mês de observação, foi colhido sangue dos animais dos dois grupos para exame de hemogasimetria. As amostras de sangue arterial da cauda de cada animal foram obtidas com o auxílio de
Após 3 meses de observação, foram determinadas as pressões sistólicas caudais dos animais fumantes e controles, utilizando-se um plestimógrafo de cauda, com um polígrafo (Byo-Sistem PE 300, NARCO) com um sensor colocado na região proximal da cauda e um eletroesfigmomanômetro, para possibilitar o registro da pressão caudal. Os animais foram aquecidos em caixa de madeira a 37ºC com o calor gerado por duas lâmpadas de filamentos, por 4min e transferidos para um suporte de ferro, onde a cauda foi exposta. Na região proximal da cauda foi colocado o sensor (KSM-microfone) ligado ao plestimógrafo. A pressão arterial foi registrada em papel com o polígrafo na velocidade de 2,5 mm/s.
Após 4 meses de tratamento, os animais dos dois grupos foram submetidos a estudo ecocardiográfico, segundo método descrito previamente17. Resumidamente, os animais foram anestesiados com cloridrato de cetamina (50mg/kg) e cloridrato de xilidino (1mg/kg), por via intramuscular, e após tricotomia da região anterior do tórax, foram posicionados em decúbito lateral esquerdo. O ecocardiograma foi realizado com equipamento da Hewlett-Packard (modelo Sonos 2000), equipado com transdutor eletrônico de 7,5 MHz. A avaliação dos fluxos foi realizada com o mesmo transdutor operando em 5,0 MHz. A partir do corte paraesternal em eixo menor, obteve-se a imagem monodimensional transversa do ventrículo esquerdo, utilizando-se a imagem bidimensional como guia para posicionamento do feixe ultrassônico logo abaixo do plano da valva mitral entre os músculos papilares. As imagens da aorta e do átrio esquerdo também foram obtidas na posição para-esternal eixo menor com o cursor do modo-M posicionado ao nível da valva aórtica. O registro da imagem monodimensional, ajustada para a velocidade de 100 mm/s, foi realizado por meio da impressora modelo UP-890MD da Sony Co. Posteriormente, as estruturas cardíacas foram medidas manualmente com o auxílio de um paquímetro de precisão, segundo as recomendações da
Após o Doppler-ecocardiograma, os ratos foram sacrificados, o fígado e o coração retirados e os ventrículos direito e esquerdo (incluindo o septo interventricular) separados e pesados. Em seguida, os ventrículos foram levados a estufa, onde permaneciam por 48h em temperatura de 80ºC, para desidratar, sendo possível determinar a relação entre o peso úmido e seco das estruturas e o teor de água tecidual.
As comparações entre os grupos foram feitas pelo teste t de Student, quando os dados apresentavam distribuição normal. Quando não o apresentavam, as comparações entre os grupos foram feitas pelo teste U de Mann-Whitney e os dados expressos em média ± desvio padrão (para distribuição normal) ou mediana com o quartil 25 e o quartil 75 (para distribuição não normal). Os resultados foram considerados estatisticamente significantes se p<0,05. As análises foram feitas com o programa Sigmastat.
As variáveis corporais dos animais encontram-se na
Os valores morfológicos obtidos do estudo ecocardiográfico encontram-se na
Considerando-se as variáveis funcionais, não foram identificadas diferenças na onda E, na onda A e na relação E/A entre os dois grupos (
Em relação à análise dos gases sanguíneos, após 1 mês de exposição à fumaça de cigarro, os ratos fumantes apresentaram concentração de carboxihemoglobina, estatisticamente, maior que os ratos não fumantes (
Em relação aos níveis pressóricos, o grupo exposto à fumaça de cigarro apresentou, após 3 meses de exposição, aumento da pressão sistólica caudal, em relação ao grupo controle (F=118±15 mmHg, C=103±16 mmHg; p=0,045) (
Nosso objetivo foi avaliar os efeitos cardíacos da exposição por tempo prolongado (4 meses) à fumaça do cigarro no modelo do rato. Os resultados alcançados indicam que a exposição crônica à fumaça resulta em alterações cardíacas, tanto morfológicas como funcionais, avaliadas pelo ecocardiograma. Assim, os efeitos cardíacos, freqüentemente negligenciados, podem promover dano suplementar aos fumantes agredidos pela fumaça inalada. Esse efeito seria adicional aos efeitos bem conhecidos no endotélio vascular e pulmões, entre outros.
Um dos dados mais relevantes obtido foi que a exposição à fumaça de cigarro resultou em alterações morfológicas do ventrículo esquerdo. Esse fenômeno foi caracterizado por aumento dos diâmetros ventriculares, tanto sistólico como diastólico. Alterações da geometria, volume, massa e constituição do coração em resposta à agressão miocárdica ou às alterações nas condições de carga têm sido estudadas, recentemente, com o nome de remodelação cardíaca19-21. Apesar de não se ter estudado todas as variáveis envolvidas no processo, como por exemplo, constituição celular, estrutura tecidual e matriz intersticial, nossos resultados identificaram alterações morfológicas, que caracterizam a remodelação ventricular esquerda.
Uma das características mais marcantes da remodelação cardíaca é que esse processo resulta, invariavelmente, em queda progressiva da função ventricular. Primeiramente, em conseqüência do crescimento celular, a remodelação pode contribuir para manter ou restaurar a função cardíaca. Cronicamente, entretanto, ocorrem alterações bioquímicas, genéticas e estruturais que irão resultar em disfunção ventricular progressiva19-21. Em consonância com este conceito, nos ratos expostos à fumaça de cigarro, o processo de remodelação foi acompanhado por queda significativa da função sistólica, avaliada pela fração de ejeção e de encurtamento. Nosso estudo não mostrou alterações na função diastólica, pelo menos as variáveis avaliadas pelo fluxo transmitral.
Um dado intrigante foi que, apesar da disfunção do ventrículo esquerdo, não conseguimos identificar edema tecidual ventricular ou hepático nos animais expostos à fumaça do cigarro. Devemos lembrar, porém, que o processo de remodelação é evolutivo. Inicialmente, temos a agressão ao coração (estágio A). Com o passar do tempo, identificamos alterações estruturais, sem qualquer alteração funcional (estágio B). Conforme o processo progride, aparece a disfunção ventricular assintomática, sem sinais/sintomas congestivos ou de baixa pressão de perfusão22. Os sinais/sintomas congestivos aparecem apenas nas fases mais avançadas (estágio C) da remodelação. Assim, acreditamos que a ausência de maior teor de água nos órgãos dos animais fumantes sugere um processo patológico que ainda não se encontra em seu estágio mais avançado.
Outros estudos têm analisado os efeitos da exposição à fumaça do cigarro em modelos experimentais e clínicos. Entretanto, enquanto os efeitos vasculares do tabagismo estão bem caracterizados, os efeitos cardíacos da exposição à fumaça do cigarro ainda não se encontram completamente esclarecidos. Em modelo de cães, a administração aguda de nicotina induziu melhora da contratilidade do músculo cardíaco6. Em ratos com infarto do miocárdio, o tratamento agudo com nicotina resultou em aumento da cavidade ventricular, com afilamento da parede infartada, sugerindo que a nicotina levou a efeitos deletérios no processo de remodelação após o infarto7. Em trabalho anterior16, mostramos que a exposição à fumaça do cigarro por 30 dias já resultava em discreta queda da função do VE. Alguns estudos clínicos também analisaram os efeitos cardíacos do tabagismo. Assim, a inalação aguda da fumaça de cigarro foi acompanhada por distúrbios da função diastólica, em pacientes com documentada doença arterial coronariana23,24. No estudo observacional CARDIA, fumantes tiveram maior massa ventricular esquerda, em comparação com não fumantes, avaliados por ecocardiograma25, sugerindo que o tabagismo pode induzir alterações no coração.
Considerando-se os mecanismos pelos quais a exposição à fumaça do cigarro resulta em alterações morfológicas e funcionais cardíacas, nosso estudo não observou alterações no PO2 e na porcentagem de saturação da hemoglobina. Assim, hipoxemia crônica e alterações na viscosidade sanguínea secundárias à hipóxia, potenciais candidatos que poderiam explicar os resultados de nosso estudo, provavelmente, não tiveram participação na fisiopatologia das alterações induzidas pelo cigarro. Outra possibilidade seria a participação de fatores hemodinâmicos, particularmente a vasoconstrição arterial. Esse fenômeno poderia ser resultado de substâncias (catecolaminas, endotelina, vasopressina, entre outros) liberadas pelo estresse dos animais ou em conseqüência da inalação da fumaça do cigarro. Além de alterações hemodinâmicas, a ativação neurohormonal poderia, por mecanismos autócrinos, parácrinos ou endócrinos, resultar em alterações em vias sinalizadoras intracelulares. Nosso estudo encontrou diferenças na pressão arterial entre os grupos. Apesar dos níveis pressóricos não serem tão altos como em outros modelos, nossos dados sugerem que a ativação de fatores neurohormonais pode, pelo menos em parte, explicar as alterações morfológicas e funcionais que encontramos.
Concluímos que, apesar das evidências de que a exposição crônica à fumaça do cigarro resulte em alterações cardíacas, os mecanismos exatos envolvidos nesse processo permanecem por ser elucidados. Nossos dados indicam que a exposição crônica por 4 meses à fumaça do cigarro resulta em remodelação cardíaca com prejuízo da função ventricular em ratos.
Leonardo A. M. Zornoff Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP - Departamento de Clínica Médica Cep 18618-000 - Botucatu - SP E-mail:
Enviado em 19/05/2004 - Aceito em 29/10/2004
OBJECTIVE: To determine the cardiac structural and functional alterations caused by cigarette smoke exposure in rats. METHODS: The animals were randomly distributed into the following 2 groups: 1) smokers (S), comprising 10 animals exposed to cigarette smoke at a rate of 40 cigarettes/day; and 2) control (C), comprising 10 animals not exposed to cigarette smoke. After 4 months, the animals underwent morphological and functional study with echocardiography. The variables studied were analyzed by use of the t test or the Mann-Whitney test. RESULTS: The smoking rats had a greater left atrium (S=4.2±0.7mm; C=3.5±0.6mm; P<0.05), and greater left ventricular diastolic (S=7.9±0.7mm; C=7.2±0.5mm; P<0.05) and systolic (S=4.1±0.5; C=3.4±0.5; P<0.05) diameters. The left ventricular mass index was greater in the smoking animals (S=1.5mg/kg±0.2; C=1.3mg/kg±0.2; P<0.05), and the ejection fraction (S=0.85±0.03; C=0.89±0.03; P<0.05) and the shortening fraction (S=47.8%±3.7; C=52.7%±4.6; P<0.05) were greater in the control group. No differences were observed in the diastolic transmitral flow variables (E wave, A wave, and E/A ratio). CONCLUSION: Chronic cigarette smoke exposure results in cardiac remodeling with a decrease in ventricular functional capacity.
Botucatu, SP - Brazil
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP
Active or passive cigarette smoke exposure is an important cause of morbidity and mortality 1,2. Several studies have shown that chronic smokers have an increased risk of cardiovascular disease, such as atherosclerosis, coronary heart disease, and sudden death. In addition, smoking causes endothelial dysfunction, a decrease in coronary reserve, and vasospasms 3-5.
Although the vascular effects of cigarette smoke exposure are well known, the effects of tobacco smoking on the heart have received less attention. A relevant aspect is that most studies have assessed the effects of the acute administration of nicotine on cardiac variables 6,7. In a different approach, chronic exposure to carbon monoxide, another constituent of the vapor phase of cigarette smoke, resulted in an increase in gene expression of endothelin-1, inducing cardiac hypertrophy 8.
The effects of acute exposure to specific components, such as nicotine or carbon monoxide, on the heart cannot be extrapolated to chronic exposure to cigarette smoke, because cigarette smoke contains thousands of known substances 9. Houdi et al 10, in a study to clarify the cardiac effects of cigarette smoke exposure, exposed rats to smoke for 4 days and observed an increase in blood pressure and a decrease in cardiac output. This effect was attenuated by a vasopressin antagonist. Brooks et al 11, using the assessment model of contractility with preparations of isolated papillary muscle, found no differences in cardiac performance between the rats exposed to smoke for 180 days and control animals. In spontaneously hypertensive rats, exposure to smoke for 8 weeks resulted in an increase in blood pressure and a decrease in heart rate compared with that in controls 12. Yet in the rat model, exposure to cigarette smoke for 6 months resulted in an increase in messenger RNA expression for endothelin 1 in cardiac tissue13. On the other hand, in the canine model, both administration of nicotine and exposure to cigarette smoke for 22 months did not modify the ejection fraction and left ventricular end-diastolic pressure compared with that in controls 14.
Therefore, the cardiac effects of chronic exposure to cigarette smoke require better characterization. Thus, this study aimed at assessing the effects of chronic exposure to cigarette smoke on morphological and functional cardiac variables analyzed by use of echocardiography.
The experimental protocol of this study followed the Ethical Principles in Animal Experimentation adopted by the Brazilian College of Animal Experimentation and approved by the Committee on Ethics and Animal Experimentation of our institution.
Male Wistar rats weighing 200-250 g were randomly distributed into the following 2 groups of 10 animals each: 1) smoking group (S), exposed to cigarette smoke at the rate of 40 cigarettes/day for 4 months; and 2) control group (C), not exposed to cigarette smoke.
The animals were exposed to cigarette smoke in a modified incubator according to the method proposed by Wang et al 15 and standardized at our laboratory 16. The rats were placed in a transparent chamber with a volume of approximately 95x80x65 cm, connected to a smoking device. Puffs of cigarette smoke were collected by use of vacuum in the smoking device, being then thrown into the chamber for 30 minutes. After that period, the smoke was exhausted, and the procedure repeated. During the first week, the smoke was released at a rate of 5 cigarettes, twice a day in the afternoon with 10-minute rest intervals. The number of cigarettes was increased to a rate of 10 cigarettes/30 min, twice in the morning and twice in the afternoon, until the end of the study. Thus, at the end, the animals had been exposed to the smoke of 40 cigarettes/day. The composition of the commercial cigarette used was as follows: 1.1 mg of nicotine, 14 mg of tar, and 15 mg of carbon monoxide.
At the end of the first and third month of observation, blood of the animals in both groups was drawn for blood gas analysis. Samples of the arterial blood of the tail of each animal were obtained with the aid of a "butterfly" connected to a previously heparinized 5-mL syringe. Immediately after blood collection, the analysis was performed in a Technicon automate gas analyzer, RA-XT model, and the following variables were studied: partial pressure of oxygen (PO2); partial pressure of carbon dioxide (PCO2); concentration of carboxyhemoglobin (COHb); and saturation of hemoglobin (SAT O2).
After 3 months of observation, the systolic pressures in the tail of the smoking and control animals were measured by use of a tail plethysmograph with a polygraph (Byo-Sistem PE 300, NARCO), a sensor placed in the proximal region of the tail, and an electrosphygmomanometer, to enable recording tail pressure. The animals were warmed in a wooden box at 37ºC with the heat generated by 2 incandescent lamps for 4 minutes and were transferred to an iron support, where the tail was exposed. In the proximal region of the tail, a sensor (KSM-microfone) was placed and coupled to the plethysmograph. Blood pressure was recorded on paper with the polygraph at a 2.5-mm/s velocity.
After 4 months of treatment, the animals of both groups underwent the echocardiographic study according to the previously described method 17. Briefly, the animals were anesthetized with ketamine hydrochloride (50 mg/kg) and xylazine hydrochloride (1 mg/kg) through an intramuscular route, and, after epilation of the anterior region of the thorax, they were positioned in the left lateral decubitus position. Echocardiography was performed with Hewlett-Packard equipment, Sonos 2000 model, and an electronic 7.5-MHz transducer. Flows were assessed with the same transducer operating at 5.0 MHz. In the short-axis parasternal view, a transverse left ventricular one-dimensional image was obtained by using the 2-dimensional image as a guide for positioning the ultrasound beam right below the mitral valve plane, between the papillary muscles. Images of the aorta and left atrium were also obtained in the short-axis parasternal view with the M-mode cursor positioned level with the aortic valve. Recording of the one-dimensional image, adjusted for the 100-mm/s velocity, was performed by use of a Sony Co printer, UP-890MD model. Later, the cardiac structures were manually measured with the aid of a precision pachymeter according to the recommendations of the American Society of Echocardiography 18. The cardiac structures were measured in 3 to 5 consecutive cardiac cycles as follows: left ventricular diastolic diameter (LVDD) and left ventricular posterior wall thickness (LVPWT) were measured at the moment corresponding to the maximum diameter of the cavity; the left ventricular systolic diameter (LVSD) was measured at the moment of the maximum systolic excursion of the posterior wall of the cavity. Left ventricular systolic function was assessed by calculating the percentage of systolic shortening [(LVDD-LVSD)/LVDD x 100] and the left ventricular ejection fraction (LVDD3 - LVSD3/LVDD3). The transmitral diastolic flow (E and A waves) was obtained with the transducer at the apical 4-chamber view. The peak velocities in the rapid ventricular filling phase (E wave) and during atrial contraction (A wave) were measured directly on the echocardiographic monitor in 5 consecutive cardiac cycles.
After undergoing Doppler echocardiography, the rats were euthanized, the liver and heart were removed and the right and left ventricles (including the ventricular septum) were separated and weighed. Then, the ventricles were put into an incubator, where they remained for 48 hours at the temperature of 80ºC, to dehydrate. The relation between the humid and dry weights of the structures could be determined, as well as the tissue water content.
The Student
The body variables of the animals are shown in
The morphological variables obtained from the echocardiographic study are shown in
Considering the functional variables, differences were identified neither in the E and A waves nor in the E/A ratio between the 2 groups (
In regard to blood gas analysis, after one month of exposure to cigarette smoke, the smoking rats had statistically greater concentrations of carboxyhemoglobin than nonsmoking rats did (
Regarding blood pressure levels, the group exposed to cigarette smoke showed, after a 3-month exposure, an increase in systolic blood pressure in the tail as compared with that in the control group (S=118±15mm Hg, C=103±16mm Hg; P=0.045) (
Our objective was to assess the cardiac effects of prolonged exposure (4 months) to cigarette smoke in the rat model. The results indicate that chronic cigarette exposure leads to cardiac alterations, both morphological and functional, assessed through echocardiography. Thus, the usually neglected cardiac effects may cause additional damage to smokers affected by inhaled smoke. This is an additional effect to the already well-known effects, such as those on the vascular endothelium and lungs.
One of the most relevant pieces of data obtained was that exposure to cigarette smoke resulted in left ventricular morphological alterations. This phenomenon was characterized by an increase in ventricular diameters, both systolic and diastolic. Recently, alterations in cardiac geometry, volume, mass, and constituents in response to myocardial aggression or to alterations in load conditions have been studied under the name of cardiac remodeling 19-21. Although we have not studied all variables involved in the process, such as cell constitution, tissue structure, and interstitial matrix, our results identified morphological alterations that characterize left ventricular remodeling.
One of the most striking characteristics of cardiac remodeling is that that process invariably results in a progressive decrease in ventricular function. Initially, due to cell growth, remodeling may contribute to maintain or restore cardiac function. Chronically, however, biochemical, genetic, and structural alterations occur, resulting in progressive ventricular dysfunction 19-21. In agreement with that concept, in rats exposed to cigarette smoke, the remodeling process was accompanied by a significant decrease in the systolic function assessed by use of the ejection and shortening fractions. Our study showed no alteration in diastolic function, at least in the variables assessed through transmitral flow.
An intriguing fact was that, despite the existence of left ventricular dysfunction, no ventricular or hepatic tissue edema was identified in the animals exposed to cigarette smoke. However, it is worth noting that the remodeling process is evolutionary. Initially, aggression to the heart occurs (stage A). As time goes by, structural alterations, but not functional alterations, are identified (stage B). As the process progresses, asymptomatic ventricular dysfunction appears with signs/symptoms of congestion or of low perfusion pressure 22. Congestive signs/symptoms appear only in the more advanced phases (stage C) of remodeling. Thus, we believe that the lack of greater water content in the organs of smoking animals suggests the existence of a pathological process, which is not in its most advanced stage.
Other studies have analyzed the effects of cigarette smoke exposure on experimental and clinical models. However, while the vascular effects of smoking have been well characterized, the cardiac effects of cigarette smoke exposure have not yet been completely clarified. In a canine model, the acute administration of nicotine induced an improvement in cardiac muscle contractility6. In rats with myocardial infarction, the acute treatment with nicotine resulted in an enlargement of the ventricular cavity, with thinning of the infarcted wall, suggesting that nicotine led to deleterious effects on the remodeling process after infarction 7. In a previous study 16, we reported that exposure to cigarette smoke for 30 days resulted in a mild decrease in LV function. Some clinical studies have also analyzed the cardiac effects of smoking. Thus, acute inhalation of cigarette smoke was accompanied by disorders in the diastolic function of patients with documented coronary heart disease 23,24. In the observational CARDIA study, smokers had a greater left ventricular mass when compared with that of nonsmokers on echocardiography 25, suggesting that smoking may induce cardiac alterations.
Considering the mechanisms through which cigarette smoke exposure results in cardiac morphological and functional alterations, our study did not show alterations in PO2 and in the percentage of hemoglobin saturation. Thus, chronic hypoxemia and alterations in blood viscosity secondary to hypoxia, which are potential candidates to explain our results, may not have participated in the pathophysiology of the cigarette-induced alterations. Another possibility could be the participation of hemodynamic factors, particularly arterial vasoconstriction. This phenomenon could result from substances, such as catecholamines, endothelin, and vasopressin, released by the stress or consequent to the inhalation of cigarette smoke. In addition to the hemodynamic alterations, the neurohormonal activation could, through autocrine, paracrine, or endocrine mechanisms result in alterations in the intracellular signaling pathways. Our study found differences in blood pressure between the groups. Although the blood pressure levels were not as high as those in other models, our data suggest that activation of neurohormonal factors may, at least in part, explain the morphological and functional alterations found.
In conclusion, despite the evidence that chronic exposure to cigarette smoke results in cardiac alterations, the exact mechanisms involved in that process remain to be elucidated. Our data indicate that chronic exposure to cigarette smoke for 4 months results in cardiac remodeling with ventricular function impairment in rats.
Leonardo A. M. Zornoff Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP - Departamento de Clínica Médica Cep 18618-000 - Botucatu, SP, Brazil E-mail:
Sent for publication: 05/19/2004
Accepted for publication: 10/29/2004
English version by Stela Maris Costalonga