Mulher de 60 anos com quadro de insuficiência cardíaca classe funcional III/IV (NYHA) de etiologia imuno-mediada (miocardite autoimune). Após tentativas terapêuticas sem sucesso, foi utilizada imunoglobulina intravenosa, deteriorando a função renal, complicação rara desta terapia. Após hemodiálise a paciente recuperou a função renal e ocorreu melhora da insuficiência cardíaca crônica para classe funcional I.
Insuficiência renal aguda após uso de imunoglobulina intravenosa para tratamento de miocardite
Vitor Pordeus; Andréa Tostes; Cláudio Tinoco Mesquita; Charles Mady; Evandro Tinoco Mesquita
Rio de Janeiro, RJ / São Paulo, SP
Hospital Pró-Cardíaco Rio de Janeiro e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP
Mulher de 60 anos com quadro de insuficiência cardíaca classe funcional III/IV (NYHA) de etiologia imuno-mediada (miocardite autoimune). Após tentativas terapêuticas sem sucesso, foi utilizada imunoglobulina intravenosa, deteriorando a função renal, complicação rara desta terapia. Após hemodiálise a paciente recuperou a função renal e ocorreu melhora da insuficiência cardíaca crônica para classe funcional I.
As miocardites constituem um grupo de doenças caracterizadas por agressão imuno-inflamatória ao miocárdio. O substrato anatomopatológico desta agressão é classicamente descrito como infiltrado celular de linfócitos, macrófagos e outros leucócitos, com destruição de cardiomiócitos, miocitólise (critérios de Dallas)1. Nos últimos anos, avanços no entendimento da complexa fisiopatologia e a baixa sensibilidade desses critérios histopatológicos forçaram-nos a ampliar o modelo de agressão para além da resposta imune do tipo celular clássica (Th1). Hoje, acreditamos que ocorra agressão imuno-mediada ao miocárdio, mesmo sem a infiltração de células imunológicas. A caracterização de auto-anticorpos patogênicos, específicos para mais de uma dezena de auto-antígenos nos leva a um novo modelo2. A etiologia destas doenças ainda é obscura, sabemos apenas que ocorre ativação do sistema imunológico, resultando em diferentes formas de injúria miocárdica. O que resta elucidar são os estímulos patogênicos que conduzem ao desenvolvimento desta agressão cardio-específica.
A principal hipótese vigente baseia-se no modelo de infecção viral como promotora de ativação imune cárdio-dirigida. Diferentes tipos de vírus, como
O quadro clínico das miocardites é altamente variável. Seus sintomas podem manifestar-se desde febre e mal-estar até sintomas cardíacos, como palpitação, dispnéia e dor torácica. O exame físico, bem como os achados laboratoriais e radiológicos, são inespecíficos, tornando o diagnóstico difícil com necessidade de elevada suspeita clínica.
O método diagnóstico não invasivo de maior acurácia conhecido é a cintilografia miocárdica com anticorpos antimiosina marcados com indium 1114. Esta técnica não se encontra disponível no país. No entanto, outra técnica de medicina nuclear que utiliza o gálio 67 - um marcador de inflamação - tem sido utilizada, embora apresente menor especificidade e sensibilidade.
A biópsia endomiocárdica, utilizando os critérios histopatológicos de Dallas, constitui o método padrão para diagnóstico, apesar de sua baixa sensibilidade. Esta técnica ressurge com o emprego de novos marcadores
Diferentes grupos caracterizaram auto-anticorpos patogênicos nesta doença. Dezenas de auto-antígenos têm sido implicados nas miocardites, assim como na miocardiopatia dilatada idiopática. Contudo os testes sorológicos apresentam resultados pouco satisfatórios, utilizando técnicas como o imunoensaio enzimático (ELISA) e radioativo (RIA)2. Alguns autores2 encontraram 96% de positividade em pacientes com miocardite através de ensaios biofuncionais em cultura de cardiomiócitos murinos, iniciando um novo campo para o diagnóstico da miocardite: a mensuração de auto-anticorpos específicos.
A imunoglobulina intravenosa tem sido utilizada nas doenças cardiovasculares há relativamente pouco tempo, apesar de sua ação imunorreguladora ser conhecida por mais de duas décadas; há diferentes relatos de sua utilização em cardiologia, notadamente na miocardiopatia periparto e, conforme recentemente relatado, na insuficiência cardíaca crônica5.
Mulher, parda, 60 anos, natural do Rio de Janeiro, relatou início de dispnéia há dois anos, sendo que nos últimos 6 meses referia 3 episódios de edema agudo de pulmão, apesar do tratamento com inibidor de enzima conversora da angiotensina (iECA), betabloqueador e furosemida para insuficiência cardíaca.
Foi admitida lúcida, pressão jugular elevada, pressão arterial de 90x60 mmHg, freqüência cardíaca de 78 bpm. O exame do aparelho cardiovascular revelou batimento do
O ecocardiograma mostrava dilatação do ventrículo esquerdo com a fração de ejeção de 25%. Submetida à cintilografia miocárdica com gálio 67 que revelou padrão de imagem de inflamação miocárdica. Optou-se por realização de biópsia endomiocárdica cujo laudo foi compatível com miocardite linfocitária ativa moderada (critério de Dallas). As alterações laboratoriais encontradas foram creatinina 2,2 mg/dl e hemoglobina de 12 g/dl.
Apesar do tratamento otimizado com furosemida, carvedilol, espironolactona e digoxina, a paciente permaneceu em classe funcional III da NYHA. Iniciou-se corticoterapia e azatioprina, apesar de estar em uso de allopurinol para tratamento de hiperuricemia pregressa (ácido úrico = 11g%). A paciente cursou com hipoplasia hematopoiética pancitopênica, levando-nos a retirar a azatioprina. Manteve-se sintomática em classe funcional IV com idêntico padrão clínico-funcional. Optou-se pelo uso de imunoglobulina intravenosa em altas doses, o que fez com que a paciente evoluísse com anúria e insuficiência renal aguda, com indicação de sessões de hemodiálise durante duas semanas. Ao fim desse período houve recuperação da função renal, com retorno dos valores de base de uréia e creatinina. Houve melhora clínica progressiva da paciente com estabilização do quadro cardiológico em classe funcional I/II encontrando-se sem intercorrências clínicas até o momento.
A utilização da imunoglobulina intravenosa no tratamento de deficiências primárias e secundárias de anticorpos surgiu há 25 anos. Ocorrendo mais tarde a primeira utilização em uma doença auto-imune, a púrpura trombocitopênica idiopática. Desde então, este tipo de terapia tem sido utilizado em diferentes doenças imuno-inflamatórias como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide juvenil, síndrome de Guilain-Barré, entre outras6,7. Os mecanismos de ação e os efeitos colaterais ainda não foram totalmente elucidados e a real eficácia em estudos clínicos controlados ainda deve ser evidenciada.
Caforio e cols., em 1994, mostraram, em um estudo aberto, a melhora na função cardíaca e sobrevida de crianças com miocardite iniciando o uso da IGIV neste modelo de paciente2.
Ainda é necessário elucidar o papel fisiológico dos anticorpos e do próprio sistema imune em nosso organismo, para que assim possamos compreender a real ação das gamaglobulinas intravenosas. Todavia, entre os efeitos descritos
Diversas populações de células imunológicas, como macrófagos, linfócitos B e mastócitos, apresentam receptores para a fração constante das imunoglobulinas ligadas a domínios inibitórios da resposta imunológica; isto é, proteínas transmembrana, cuja ativação promove o acionamento de proteínas intracitoplasmáticas que inibem fatores de ativação, como o NFkB, que por sua vez, promoveria a síntese de mediadores inflamatórios, a partir de programas genômicos específicos, sugerindo como tais populações poderiam ser freadas pelas frações constantes das imunoglobulinas intravenosas.
Deve-se, ainda considerar os efeitos das imunoglobulinas intravenosas sobre a complexa rede idiotípica dos anticorpos, constituída pelo fato destes serem capazes de reconhecer as regiões específicas de outros anticorpos, configurando uma rede complexa de conectividade e interregulação entre as imunoglobulinas. Tal fenômeno também é observado entre receptores de célula T-TCR, porém menos caracterizado8. Acredita-se, segundo sólidas evidências, que estes anticorpos fisiologicamente auto-reativos sejam capazes de atuar regulando uns aos outros, o que ocorreria em doenças imuno-mediadas, como as miocardites autoimunes, expansões desenfreadas de setores deste sistema em constante equilíbrio, expansões oligoclonais. Expansões oligoclonais de linfócitos ocorrem toda vez que um dado antígeno deve ser eliminado, e estas levam a toda uma reorganização da rede que, por sua vez, leva à eliminação desses clones ativados. Em situações como esta, onde o miocárdio é vítima de agressão há um desequilíbrio do sistema que resulta em oligoclonalidade mantida. Acredita-se que as imunoglobulinas intravenosas restabeleçam o equilíbrio da rede idiotípica, fazendo com que as expansões oligoclonais sejam freadas, e a agressão ao órgão-alvo seja interrompida.
Ainda podemos destacar as ações das gamaglobulinas sobre o processo de remodelamento cardíaco, pacientes tratados deste modo apresentam menores índices de dilatação das câmaras, frações de ejeção de ventrículo esquerdo maiores e mais estáveis9.
As reações adversas à imunoglobulina intravenosa são descritas em menos de 5% dos pacientes. Entre os efeitos adversos destacamos meningoencefalite asséptica, neurite periférica, rash cutâneo, cefaléia1.
A insuficiência renal aguda é uma complicação rara com aproximadamente 150 casos descritos na literatura10 e tem sido associada a diabetes, doença renal pré-existente, idade avançada e administração da imunoglobulina intravenosa com soluções à base de sacarose. Há ainda relatos de eventos adversos trombóticos, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico. A paciente em questão apresentava idade avançada e disfunção renal pregressa. A fisiopatologia deste efeito adverso ainda deve ser melhor explorada. Acredita-se que ocorra a deposição de imunocomplexos na luz glomerular, levando à glomerulonefrite aguda que é auto-limitada e é resolvida espontaneamente em algumas semanas.
Neste caso ainda ocorreu pancitopenia, que se explica pela característica do metabólito ativo da azatioprina (6-mercaptopurina) ser depurado, entre outras vias, pela xantina-oxidase, principal enzima inibida pelo allopurinol, potencializando seus efeitos tóxicos pela depuração diminuída.
As imunoglobulinas intravenosas são ferramentas de uma tecnologia emergente na medicina atual: a imunorregulação. O sistema imunológico abandona o status de mero defensor do organismo contra micróbios infecciosos e assume uma posição de sistema de integração orgânica, com mecanismos complexos, presentes de modo essencial em todas as doenças. As doenças cardiovasculares têm, a cada dia, maior caracterização de importantes eixos imunológicos. Conhecer e intervir sobre este novo paradigma é um dos desafios da medicina do século XXI.
Rua Figueiredo de Magalhães, 741/206 Cep 22031010 - Rio de Janeiro - RJ E-mail:
Recebido em 14/06/2003
Aceito em 26/05/2004
The patient is a 60-year-old female with functional class III/IV (NYHA) heart failure of an immunomediated etiology (autoimmune myocarditis). After unsuccessful therapeutic attempts, intravenous immunoglobulin was used, leading to deterioration in renal function, a rare complication of that therapy. After hemodialysis, the patient's renal function was restored, and the chronic heart failure improved to functional class I.
Acute renal failure after intravenous use of immunoglobulin to treat myocarditis
Vitor Pordeus, Andréa Tostes, Cláudio Tinoco Mesquita, Charles Mady, Evandro Tinoco Mesquita
Rio de Janeiro, RJ / São Paulo, SP - Brazil
Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro and Instituto do Coração of the Hospital das Clínicas of the FMUSP
The patient is a 60-year-old female with functional class III/IV (NYHA) heart failure of an immunomediated etiology (autoimmune myocarditis). After unsuccessful therapeutic attempts, intravenous immunoglobulin was used, leading to deterioration in renal function, a rare complication of that therapy. After hemodialysis, the patient's renal function was restored, and the chronic heart failure improved to functional class I.
Myocardites constitute a group of diseases characterized by immuno-inflammatory aggression against the myocardium. The anatomicopathological substrate of this aggression has been classically described as a cellular infiltration of lymphocytes, macrophages, and other leukocytes, with destruction of cardiomyocytes, myocytolysis (Dallas criteria)1. In past years, advances in understanding of the complex pathophysiology of the disease and low sensitivity of the histopathological criteria have forced us to widen the model of aggression to beyond the immune response of the classical cellular type (Th1). Currently, we believe that an immunomediated aggression against the myocardium occurs, even when the infiltration of immunologic cells is absent. The characterization of pathogenic autoantibodies specific for more than a dozen autoantigens has led us to a new model2. The etiology of those diseases is still obscure. Activation of the immunologic system is known to occur, resulting in different forms of myocardial injury. The pathogenic stimuli that lead to the development of that cardiospecific aggression are yet to be elucidated.
The current major hypothesis is based on the model of viral infection as the promoter of the immune reaction directed against the heart. Different types of viruses, such as coxsackievirus, parvovirus, adenovirus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and parvovirus B19, have often been implicated. However, most clinical studies have shown great variability and low positivity in evidencing the viruses 1. Other clinical phenomena, such as skin diseases (eg, psoriasis and vitiligo), systemic autoimmune diseases, and even intestinal diseases, such as celiac disease, have been significantly associated with myocardites, suggesting, therefore, a wide and complex pathophysiological model3.
The clinical findings of myocardites are highly varied. Their symptoms may range from fever and malaise to cardiac symptoms, such as palpitation, dyspnea, and chest pain. The physical examination, and laboratory and radiological findings are not specific, making the diagnosis difficult, which requires an elevated clinical suspicion.
The most accurate noninvasive diagnostic method is indium-111 antimyosin myocardial scintigraphy4. This technique is not available in our country. However, another technique of nuclear medicine that uses gallium 67, a marker of inflammation, has been used despite its lower sensitivity and specificity.
The endomyocardial biopsy, using Dallas histopathologic criteria, has been the standard diagnostic method, despite its low sensitivity. That technique has been boosted by the use of new in situ markers of immune activation, such as MHC class II (HLA-DR) and markers of lymphocytic populations, which increase the accuracy of that invasive diagnostic strategy.
Different groups have characterized pathogenic autoantibodies in that disease. Dozens of autoantigens have been implicated in myocardites, as well as in idiopathic dilated cardiomyopathy. However, the serological tests have partially satisfactory results, using techniques such as enzyme (ELISA) and radioactive (RIA) immunoassays2. Some authors2 have reported a 96% positivity in patients with myocarditis through biofunctional assays in a culture of murine cardiomyocytes, initiating a new field for the diagnosis of myocarditis: the measurement of specific autoantibodies.
Intravenous immunoglobulin has been used in cardiovascular diseases for a relatively short period, although its immunoregulatory function has been known for more than 2 decades. Different reports about its use in cardiology exist, mainly in peripartum cardiomyopathy, and, as recently reported, in chronic heart failure5.
The patient is a 60-year-old female of mixed heritage, from the state of Rio de Janeiro, who reported dyspnea for 2 years, and, in the last 6 months, 3 episodes of acute pulmonary edema, despite being treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), a beta-blocker, and furosemide for heart failure.
On admission, the patient was lucid, her jugular pressure was elevated, her blood pressure was 90/60 mmHg, and her heart rate was 78 bpm. Her cardiovascular examination revealed the following: ictus cordis on the sixth intercostal space, 4 cm from the left midclavicular line; protodiastolic gallop (S3); systolic murmur 3+/6+ on the mitral region; and paradoxical split of the second cardiac sound (S2). On the electrocardiogram, sinus rhythm with third-degree left bundle-branch block was observed.
The echocardiogram showed left ventricular dilation with an ejection fraction of 25%. The patient underwent gallium-67 myocardial scintigraphy, which showed an image pattern of myocardial inflammation. An endomyocardial biopsy was performed, and its result was compatible with active lymphocytic myocarditis of moderate degree (Dallas criteria). The patient's laboratory alterations were creatinine level of 2.2 mg/dL and hemoglobin of 12 g/dL.
Despite the optimized treatment with furosemide, carvedilol, spironolactone, and digoxin, the patient remained in NYHA functional class III/IV. Corticoid therapy and azathioprine were initiated, although the patient was using allopurinol for treating her previous hyperuricemia (uric acid = 11g%). The patient developed pancytopenic hematopoietic hypoplasia, and azathioprine was suspended. She remained symptomatic in functional class IV, with an identical clinico-functional pattern. We decided to use intravenous immunoglobulin at high doses, and the patient evolved with anuria and acute renal failure, when hemodialysis sessions were indicated for 2 weeks. At the end of that period, her renal function returned, and her urea and creatinine values returned to baseline. The patient's clinical condition progressively improved, with stabilization of her cardiological findings and functional class I/II. So far, she has had no clinical problems.
The use of intravenous immunoglobulin to treat primary and secondary deficiencies in antibodies began 25 years ago. Later it was used for the first time for an autoimmune disease, idiopathic thrombocytopenic purpura. Since then, this type of therapy has been used in different immunoinflammatory disorders, such as systemic lupus erythematosus, juvenile rheumatoid arthritis, and Guillain-Barré6. The mechanisms of action and the side effects have not yet been totally elucidated, and the real efficacy in controlled clinical trials is yet to be revealed.
In 1994, Caforio et al2, in an open study, reported an improvement in cardiac function and survival in children with myocarditis with the use of intravenous immunoglobulin.
The physiological role of the antibodies and of the immune system itself in our body requires clarification, so that the real action of intravenous gamma globulins can be understood. However, among the effects reported in vivo and in vitro, overall regulation of the immune response is observed: the complement cascade has smaller parameters of activation. There is still the reduction in the serum concentrations of inflammatory markers, such as IL-6 and TNF-a, which are produced by some cell types, such as macrophages and T lymphocytes CD4. Lower degrees of activation, differentiation, and clonal expansion of lymphocytic populations, both B and T, are seen4.
Several populations of immune cells, such as macrophages, B lymphocytes, and mast cells, have receptors for the constant fraction of immunoglobulins linked to inhibitory domains of the immune response, ie, transmembrane proteins, whose activation triggers the action of intracytoplasmic proteins that inhibit factors of activation, such as NFêB. Those activation factors cause the synthesis of inflammatory mediators, from specific genome programs, suggesting that those populations could be hindered by the constant fractions of intravenous immunoglobulins.
The effects of the intravenous immunoglobulins on the complex idiotypic network of antibodies should be considered, because they can recognize the specific regions of other antibodies, constituting a complex network of connectivity and interregulation among the immunoglobulins. Such phenomenon has also been observed in the receptors of T-TCR cells, however, it has been less characterized8. Solid evidence has indicated that those physiologically auto-reactive antibodies can act by regulating each other, which may occur in immunomediated diseases, such as autoimmune myocarditis, uncontrolled expansions of sectors of that system in constant equilibrium, oligoclonal expansions. Oligoclonal expansions of lymphocytes occur every time a certain antigen should be eliminated, and they lead to a reorganization of the network, which leads to the elimination of those activated clones. In such situations, in which the myocardium is injured, an imbalance of the system occurs, resulting in maintenance of oligoclonality. Intravenous immunoglobulins are believed to reestablish the equilibrium of the idiotypic network, hindering oligoclonal expansions, and stopping the aggression against the target organ.
The effects of gamma globulin on the process of cardiac remodeling should also be highlighted; patients treated with it have smaller indices of chamber dilation, and greater and more stable left ventricular ejection fraction9.
Side reactions to intravenous immunoglobulin have been reported in less than 5% of patients. Of the side effects, aseptic meningoencephalitis, peripheral neuritis, cutaneous rash, and cephalea stand out1.
Acute renal failure is a rare complication with approximately 150 cases reported in the literature10 and has been associated with diabetes, preexisting renal disease, advanced age, and administration of intravenous immunoglobulin in saccharose-based solutions. Adverse thrombotic events have also been reported, such as acute myocardial infarction and stroke. Our patient was advanced in age and had previous renal dysfunction. The pathophysiology of that adverse effect should still be more thoroughly investigated. The immunocomplexes are believed to build up in the glomerular lumen, leading to acute glomerulonephritis, which is self-limited and resolves spontaneously in a few weeks.
Our patient also had pancytopenia, which may be explained by the characteristic of the active metabolite of azathioprine (6-mercaptopurin) to be cleared, among other pathways, by xanthine oxidase, the most important enzyme inhibited by allopurinol, which potentiates its toxic effects due to the decreased clearance.
Intravenous immunoglobulins are tools of an emerging technology in current medicine: immunoregulation. The immune system has abandoned the status of mere champion of the body against infectious microbes and has assumed a position in the organic integration system, with complex mechanisms, essentially present in all diseases. Cardiovascular diseases have been characterized more and more as having an important immune background. To know and to act on this new paradigm is one of the challenges of 21st-century medicine.
Correspondence to Rua Figueiredo de Magalhães, 741/206 Cep 22031010 - Rio de Janeiro - RJ E-mail:
Received for publication: 06/14/2003
Accepted for publication: 05/26/2004
English version by Stela Maris Costalonga