abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil N8SXBvJvb6NtV8nMM8pYCWq 00012 S0066-782X2005000200012 S0066-782X(05)08400212 10.1590/S0066-782X2005000200012 Artigos Originais Doença cardiovascular e fatores de risco cardiovascular em candidatos a transplante renal Gowdak Luís Henrique Wolff Paula Flávio Jota de Giorgi Dante Marcelo Artigas Vieira Marcelo Luís Campos Krieger Eduardo Moacyr Lima José Jayme Galvão De Incor São Paulo Universidade de São Paulo FM Hospital das Clínicas Brazil 02 2005 84 2 156 160 26 01 2004 27 04 2004 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Determinar a prevalência de doença cardiovascular (DCV) e de fatores de risco tradicionais em portadores de insuficiência renal crônica em avaliação para inclusão em lista para transplante renal. MÉTODOS: Foram submetidos à avaliação clínica e exames complementares 195 pacientes com insuficiência renal crônica dialítica e comparados a grupo de 334 hipertensos pareados por idade. As equações de Framingham foram usadas para o cálculo do risco absoluto (RA); o risco relativo (RR) foi calculado tendo como referência o risco absoluto da coorte de baixo risco de Framingham. RESULTADOS: Do total, 37% apresentaram algum tipo de doença cardiovascular na avaliação inicial, sendo que arteriopatia obstrutiva (23%) foi a mais prevalente. Excluídos os pacientes com doença cardiovascular, em relação aos fatores de risco tradicionais, houve diferença significativa quanto à pressão arterial sistólica e colesterol total (maiores no grupo de hipertensos) e às prevalências de homens, diabetes e tabagismo, maiores no grupo de insuficiência renal crônica, que apresentou maior grau de hipertrofia ventricular esquerda, menor pressão arterial diastólica e menor prevalência de história familiar de doença cardiovascular e obesidade. O risco relativo para doença cardiovascular dos pacientes com insuficiência renal crônica foi mais elevado em relação à população controle de Framingham porém não diferiu da observada no grupo de hipertensos. CONCLUSÃO: Em candidatos a transplante renal é significativa a prevalência de doença cardiovascular e de fatores de risco tradicionais; as equações de Framingham não quantificam adequadamente o risco cardiovascular real e outros fatores de risco específicos desta população devem contribuir para o maior risco cardiovascular.

 doença cardiovascular fatores de risco transplante renal 08 03 2005

ARTIGO ORIGINAL

Doença cardiovascular e fatores de risco cardiovascular em candidatos a transplante renal

Luís Henrique Wolff Gowdak; Flávio Jota de Paula; Dante Marcelo Artigas Giorgi; Marcelo Luís Campos Vieira; Eduardo Moacyr Krieger; José Jayme Galvão De Lima

São Paulo, SP

Incor e Hospital das Clínicas da FMUSP

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Determinar a prevalência de doença cardiovascular (DCV) e de fatores de risco tradicionais em portadores de insuficiência renal crônica em avaliação para inclusão em lista para transplante renal.

MÉTODOS: Foram submetidos à avaliação clínica e exames complementares 195 pacientes com insuficiência renal crônica dialítica e comparados a grupo de 334 hipertensos pareados por idade. As equações de Framingham foram usadas para o cálculo do risco absoluto (RA); o risco relativo (RR) foi calculado tendo como referência o risco absoluto da coorte de baixo risco de Framingham.

RESULTADOS: Do total, 37% apresentaram algum tipo de doença cardiovascular na avaliação inicial, sendo que arteriopatia obstrutiva (23%) foi a mais prevalente. Excluídos os pacientes com doença cardiovascular, em relação aos fatores de risco tradicionais, houve diferença significativa quanto à pressão arterial sistólica e colesterol total (maiores no grupo de hipertensos) e às prevalências de homens, diabetes e tabagismo, maiores no grupo de insuficiência renal crônica, que apresentou maior grau de hipertrofia ventricular esquerda, menor pressão arterial diastólica e menor prevalência de história familiar de doença cardiovascular e obesidade. O risco relativo para doença cardiovascular dos pacientes com insuficiência renal crônica foi mais elevado em relação à população controle de Framingham porém não diferiu da observada no grupo de hipertensos.

CONCLUSÃO: Em candidatos a transplante renal é significativa a prevalência de doença cardiovascular e de fatores de risco tradicionais; as equações de Framingham não quantificam adequadamente o risco cardiovascular real e outros fatores de risco específicos desta população devem contribuir para o maior risco cardiovascular.

Palavras-chave: doença cardiovascular, fatores de risco, transplante renal

Receptores de transplante renal apresentam uma taxa extremamente elevada de complicações cardiovasculares, particularmente, as decorrentes da doença arterial coronariana1. Este fenômeno provavelmente resulta da combinação entre a progressão de doença cardiovascular presente por ocasião do transplante, e aquela que se instala após o transplante2. A importância relativa de cada um destes mecanismos ainda não foi elucidada, mas deve sofrer influência tanto de características clínicas e epidemiológicas dos candidatos a transplante, como da diligência com que se investigam a existência e extensão de doença cardiovascular antes da operação. Por este motivo, investigação cardiovascular minuciosa é atualmente considerada como uma das mais importantes etapas da avaliação pré-transplante e uma medida fundamental para reduzir a morbidade e mortalidade associadas ao transplante renal, e deve incluir, obrigatoriamente, além do diagnóstico da doença cardiovascular vigente, a identificação dos principais fatores determinantes de risco cardiovascular.

Quanto a este último aspecto, os fatores de risco cardiovascular observados em pacientes renais crônicos compreendem os chamados tradicionais, isto é, aqueles observados também na população geral, e outros, que são ou peculiares aos pacientes renais crônicos, como o aumento do produto cálcio-fósforo, níveis elevados de Lp(a) e a hiper-homocisteinemia3-5 ou que, embora presentes na população geral, adquirem maior relevância entre os urêmicos. A prevalência dos fatores de risco tradicionais em pacientes renais crônicos em tratamento dialítico já foi descrita anteriormente6. Existem, no entanto, poucos dados referentes à prevalência destes fatores em pacientes já incluídos na lista de espera para transplante. Estes pacientes diferem da totalidade da população de renais crônicos por terem sido já submetidos a uma pré-seleção pelas equipes transplantadoras que excluem os pacientes mais graves. Conseqüentemente, conclusões derivadas daquelas, não necessariamente, se aplicam a estas últimas. Informações sobre os riscos a que estão sujeitos os pacientes em lista de espera para transplante são particularmente importantes naqueles considerados com maior probabilidade de apresentar complicações, tais como os mais idosos e os diabéticos.

Assim, o objetivo deste trabalho foi o de determinar a prevalência de doença cardiovascular e de fatores de risco tradicionais, e de alguns não tradicionais, em um grupo de pacientes em fase de avaliação clínica para inclusão em lista de espera para transplante renal.

Métodos

O protocolo foi aprovado pelas Comissões Científica e de Ética das instituições envolvidas. Entre janeiro 1998 e outubro 2003, 273 portadores de insuficiência renal crônica dialítica e idade > 50 anos foram encaminhados ao InCor para avaliação cardiovascular pré-transplante pela Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas. Todos os indivíduos já haviam sido submetidos a uma investigação preliminar destinada a eliminar aqueles com condições clínicas que claramente contra-indicassem o transplante, como neoplasia, infeção ativa ou estágios avançados de doenças sistêmicas. Foram excluídos os pacientes que se recusaram a participar do estudo (n=2), os que não preencheram as especificações do protocolo (n=8) e aqueles com dados incompletos (n=68). Após assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido, 195 indivíduos foram incluídos no estudo (fig. 1). As causas da uremia crônica foram: diabetes (n=69; 35%), nefrosclerose (n=48; 26%), nefropatia intersticial (n=14; 7%), glomerulonefrite (n=8; 4%), doença policística (n=9; 4%) e não determinada em 47 (24%) casos. Os pacientes estavam em tratamento por hemodiálise há 48±30 (mediana, 39) meses. Hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica e/ou diastólica > 140 e 90mmHg, respectivamente, ou pelo uso de medicação anti-hipertensiva. Diabetes foi definido por glicemia de jejum > 126 mg% em pelo menos duas ocasiões ou uso corrente de antidiabéticos.

Quanto à doença cardiovascular preexistente, todos os casos foram submetidos à avaliação clínica, exames laboratoriais e radiológicos de rotina, além do eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico com mapeamento de fluxo em cores. Evidências clínicas ou por exames complementares de doença cardiovascular atual ou pregressa (insuficiência coronariana crônica e/ou infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular encefálico, arteriopatia bem como procedimentos por cateter/cirurgia em território coronariano, carotídeo ou vascular periférico) foram ativamente pesquisadas.

Para determinação do risco cardiovascular absoluto em 10 anos, utilizaram-se as equações de Framingham7 que levam em conta a idade, sexo, pressão arterial sistólica, colesterol total, tabagismo e diabetes. Os níveis do colesterol-HDL não foram incluídos no presente estudo. O escore de Framingham destina-se ao cálculo de risco para indivíduos sem manifestações clínicas de doença cardiovascular7; devido a este motivo, 72 pacientes nos quais se identificou doença cardiovascular foram excluídos.

Como grupo controle, utilizamos 334 portadores de hipertensão arterial primária, sem evidência clínica de doença cardiovascular, em acompanhamento na Unidade de Hipertensão do InCor no mesmo período, pareados em idade ao grupo de renais crônicos, mas obviamente diferindo daqueles pela presença de função renal normal (definida como creatinina sérica < 1,5 mg/mL). A escolha destes pacientes prende-se à observação de que a quase totalidade dos indivíduos renais crônicos são também hipertensos e, pelo fato dos indivíduos hipertensos primários terem sido submetidos à equivalente avaliação clínica e laboratororial pela mesma equipe médica. Além disto, os dois grupos foram também analisados e comparados quanto à prevalência de outros fatores capazes de influenciar a ocorrência de eventos e que não são levados em consideração pelo escore de Framingham: creatinina, pressão arterial diastólica, hereditariedade (definida como história de doença cardiovascular precoce em familiares de primeiro grau), obesidade (IMC > 30), presença de hipertrofia ventricular esquerda ao ecocardiograma (definida como índice de massa do ventrículo esquerdo > 134 g/m2 para homens e 110 g/m2 para mulheres8) e índice de massa do ventrículo esquerdo.

O risco relativo foi calculado dividindo-se o risco absoluto de cada um dos dois grupos de pacientes pelos valores absolutos do grupo de baixo risco de Framingham9. Com relação à análise estatística, os resultados são expressos como média±desvio padrão e, quando de interesse, mediana. Adotou-se como nível de significância o valor de P<0,05. Comparações entre os grupos foram feitas utilizando-se o teste t de Student não-pareado bicaudal ou o teste de qui-quadrado, como indicado.

Resultados

A tabela I mostra a prevalência das alterações cardiovasculares observadas entre os candidatos a transplante renal por ocasião da avaliação cardiológica inicial. Do total de 195 pacientes, 72 (37%) foram identificados como portadores de alguma forma de doença cardiovascular atual ou pregressa. O achado mais freqüente foi o de doença vascular periférica (23%). Nesta amostra, a prevalência de história de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e insuficiência cardíaca congestiva não ultrapassou 10%. Oito (4%) pacientes já haviam sido submetidos a procedimentos de revascularização miocárdica antes de sua inclusão no estudo.

Os 123 pacientes candidatos a transplante renal sem evidência clínica de doença cardiovascular foram comparados a hipertensos primários quanto à prevalência de fatores que podiam influenciar a ocorrência de complicações cardiovasculares no pós-transplante (tab. II). Em relação aos fatores de risco independentes, incluídos nas equações de Framingham, observamos que os grupos apresentaram médias de idade semelhantes. Diferiram quanto à pressão arterial sistólica e aos níveis de colesterol total (P<0,001), mais elevados nos hipertensos. As prevalências do sexo masculino, diabetes e tabagismo (P<0,001), predominaram nos renais crônicos. Quanto a outros fatores de risco, observamos que a prevalência de hipertensão foi comparável nos dois grupos. O índice de massa corpórea, a pressão arterial diastólica e as prevalências de obesidade e de história familiar de doença cardiovascular precoce foram significativamente mais elevadas nos hipertensos. Em contrapartida, os níveis séricos de creatinina, o índice de massa do ventrículo esquerdo e a prevalência de hipertrofia ventricular esquerda predominaram nos candidatos a transplante.

As tabelas III e IV apresentam as estimativas do risco cardiovascular absoluto e relativo em 10 anos, em cinco faixas etárias, nos dois grupos de pacientes, tanto para homens como para mulheres, respectivamente. O risco dos pacientes foi em geral mais elevado que o dos controles de Framingham. Pôde-se observar que o risco relativo não foi influenciado pela uremia, uma vez que renais crônicos e hipertensos apresentaram risco relativo semelhante independentemente do sexo. Por outro lado, o sexo influenciou o risco através das diferentes faixas etárias. Entre os homens, observou-se um aumento do risco absoluto de cerca de 80% e redução paralela do risco relativo, ao longo das cinco faixas etárias nos dois grupos de pacientes. Contrastando com este padrão, nas mulheres, tanto o risco absoluto como o relativo aumentaram cerca de três vezes entre o primeiro e o último quintilhos, tanto nos renais crônicos como nos hipertensos.

Discussão

A insuficiência renal crônica constitui um problema de saúde pública dos mais vultosos. Nos Estados Unidos, tem-se observado um aumento significativo na incidência e prevalência da doença, onde o número de indivíduos tratados por hemodiálise e transplante ultrapassou a marca dos 320 mil em 1998 e espera-se que alcance os 650 mil em 201010. A finalidade do transplante renal é assegurar a normalização da função renal e sobrevida prolongada, livre de complicações. Objetivo este que vem sendo, em parte, frustrado pela elevada incidência de doença cardiovascular em transplantados, já tida como de proporções epidêmicas. Dados recentes dão conta de que morte com função do transplante renal preservada é a causa mais freqüente de perda de enxerto, sendo a doença cardiovascular a causa mais freqüente de morte após o transplante renal10. Há também consenso entre os especialistas que a existência de doença cardiovascular pré-transplante constitui um importante fator de risco para o aparecimento de doença cardiovascular no pós-transplante. Ocorre, entretanto, que muitas vezes a doença cardiovascular é assintomática, especialmente em pacientes diabéticos, grupo particularmente sob risco de desenvolvimento de insuficiência renal crônica. Por estas razões, torna-se imperiosa a detecção de doença cardiovascular bem como dos fatores de risco nesses portadores de insuficiência renal crônica, anteriormente a sua inclusão em listas de espera para transplante renal11.

No presente estudo, consoante com o conceito de que a doença renal crônica é fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular12, encontramos alguma forma de comprometimento cardiovascular em mais de um terço dos indivíduos encaminhados para avaliação cardiológica pré-transplante com idades acima de 50 anos, com predomínio da doença arterial oclusiva periférica. No Wave 2 Dialysis Morbidity and Mortality Study13, em mais de 4 mil pacientes iniciando terapia dialítica, 52% apresentavam alguma forma de doença cardiovascular preexistente ao iniciarem programa de diálise. Estudo publicado recentemente por nosso grupo mostrou que doença coronariana obstrutiva esteve presente em 42% dos candidatos a transplante renal submetidos a cinecoronariografia protocolar, indicada independentemente da presença de sintomas14. Nesta mesma coorte (dados não publicados) observamos que 15 de 28 indivíduos com doença vascular periférica apresentaram também obstrução coronariana > 70% na cinecoronariografia, observação particularmente importante dada a elevada ocorrência de doença vascular periférica na amostra atual. No seu conjunto, esses dados sugerem que os eventos que ocorrem no período pós-transplante possam ser o resultado, como já mencionado, ou de complicações de doença cardiovascular presente por ocasião da operação, ou da progressão de doença preexistente. Na falta de estudos de prevenção primária de doença cardiovascular especificamente na população com insuficiência renal crônica, entendemos que estes constituem uma população de alto risco e as diretrizes atuais de modificação dos fatores de risco devem ser utilizadas com o mesmo rigor1,12.

Com relação aos fatores de risco "clássicos", em nossa casuística de pacientes com insuficiência renal crônica sem evidência de doença cardiovascular, comparativamente ao grupo de hipertensos, encontramos maior predomínio do sexo masculino, maior prevalência do hábito de fumar e maior concentração de pacientes diabéticos, características clínico-epidemiológicas que per se já definem um grupo de indivíduos de alto risco cardiovascular, independentemente da presença de uremia. A proporção de diabéticos em nossa casuística foi cerca de 4 vezes maior do que aquela encontrada na população geral brasileira15, ilustrando a importância do diabetes como causa ou fator associado à insuficiência renal crônica.

Do ponto de vista laboratorial, digna de nota é a observação de menor nível de colesterol total em pacientes com insuficiência renal crônica do que no grupo de hipertensos primários. Este achado é freqüente na chamada dislipidemia urêmica, que é caracterizada por níveis normais ou reduzidos de colesterol total e LDL-colesterol, diminuição dos níveis de HDL-colesterol e aumento de triglicérides16. De Lima e cols.17, estudando o perfil lipídico de 75 pacientes em hemodiálise, encontraram valores de colesterol total menores do que aqueles de um grupo controle de voluntários sadios pareados para sexo e idade.

Em termos de risco cardiovascular, é importante salientar o achado de, entre os pacientes com insuficiência renal crônica, maior prevalência de hipertrofia do ventrículo esquerdo e índice de massa do ventrículo esquerdo aproximadamente 30% maior do que nos hipertensos, apesar de níveis mais baixos de pressão arterial sistólica e diastólica. Neste aspecto, além da sobrecarga pressórica imposta ao ventrículo esquerdo, contribuem para o maior grau de hipertrofia do ventrículo esquerdo o aumento da rigidez da parede arterial, a sobrecarga volumétrica e fatores humorais18. Sabemos que sua presença está associada à doença isquêmica do coração e arritmias ventriculares complexas e, conseqüentemente, a uma maior taxa de eventos cardiovasculares19,20, o que corrobora a noção de que o grupo insuficiência renal crônica, no momento da indicação do transplante renal, já se encontra exposto a um risco maior de eventos futuros.

O risco relativo, calculado pela equação de Framingham, foi elevado nos dois grupos e esteve sempre acima de 1,5 nos homens e maior que 0,8 nas mulheres, ao longo das cinco faixas etárias. Vários estudos transversais sugerem que as equações de risco de Framingham são insuficientemente poderosas para a quantificação do risco cardiovascular real em pacientes com insuficiência renal crônica21. Nossos dados indiretamente confirmam esta impressão pois apresentam riscos absoluto e relativo semelhantes nos dois grupos, independentemente do sexo. Sabendo-se que a mortalidade cardíaca é muito mais elevada em indivíduos renais crônicos do que em hipertensos, esperar-se-ia que este comportamento fosse refletido por maiores taxas de risco nos pacientes com insuficiência renal crônica. Tal fato não foi observado, apesar da maior prevalência de tabagismo e diabetes entre os candidatos a transplante renal, sugerindo que outros fatores presentes na uremia e não contemplados pelas equações de Framingham, como por exemplo a hipertrofia do ventrículo esquerdo, possam desempenhar um papel mais importante na determinação do risco em pacientes renais crônicos comparados à população geral.

Em contraste com a observação acima, que demonstra que o estado urêmico não altera o risco de Framingham comparado aos hipertensos, o risco cardíaco foi claramente influenciado pelo sexo, como de resto ocorre na população geral. O risco relativo no sexo feminino aumentou com a idade enquanto o inverso ocorreu entre os homens. Este fenômeno é uma decorrência do risco cardiovascular não variar proporcionalmente com a idade nos dois sexos, como pode ser comprovado comparando-se os riscos de homens e mulheres na população controle de Framingham. Não podemos nos esquivar de mencionar, no entanto, que o pequeno número de indivíduos com insuficiência renal crônica limita o poder da análise dos dados.

Um limitação a ser considerada no cálculo dos riscos absoluto e relativo foi a não inclusão dos níveis de HDL-colesterol, a qual não era rotineiramente determinada na população estudada. Sabendo-se que pacientes com insuficiência renal crônica habitualmente têm diminuição da fração HDL-colesterol, é lícito supor que possa ter havido subestimação do risco cardiovascular determinado pelas equações de Framingham.

Em conclusão, em portadores de insuficiência renal crônica candidatos a transplante renal é grande a prevalência de doença cardiovascular. Além disto, mesmo depois da exclusão daqueles com doença cardiovascular, a prevalência dos fatores de risco clássicos é significativa, bem como de outros que possam explicar mais adequadamente o risco real de eventos futuros nesta população, risco este reconhecidamente elevado.

Luís Henrique Wolff Gowdak

Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44 - 10º andar - Bl II

Cep 05403-000

São Paulo - SP

E-mail:

luis.gowdak@incor.usp.br

Recebido em 26/01/2004

Aceito em 27/04/2004

1. Levey AS, Beto JA, Coronado BE, et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: What do we know? What we need to learn? Where we go from here? National kidney foundation task force on cardiovascular disease. Am J Kidney Dis 1998; 32: 853-906. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: What do we know? What we need to learn? Where we go from here? National kidney foundation task force on cardiovascular disease Am J Kidney Dis 1998 853 906 32 Levey AS Beto JA Coronado BE 2. Kasiske BL, Chakera HA, Roel J. Explained and unexplained ischemic heart disease risk after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1735-43. Explained and unexplained ischemic heart disease risk after renal transplantation J Am Soc Nephrol 2000 1735 43 11 Kasiske BL Chakera HA Roel J 3. Uhlig K, Levey AS, Sarnak MJ. Traditional cardiac risk factors in individuals with chronic kidney disease. Semin Dial 2003; 16: 118-27. Traditional cardiac risk factors in individuals with chronic kidney disease Semin Dial 2003 118 27 16 Uhlig K Levey AS Sarnak MJ 4. De Lima JJ, Maranhão RC, Latrilha MC, et al. Early elevation of lipoprotein(a) levels in chronic renal insufficiency. Ren Fail 1997; 19: 145-54. Early elevation of lipoprotein(a) levels in chronic renal insufficiency Ren Fail 1997 145 54 19 De Lima JJ Maranhão RC Latrilha MC 5. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Novel cardiovascular risk factors in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15 Suppl 1: S77-80. Novel cardiovascular risk factors in end-stage renal disease J Am Soc Nephrol 2004 S77 80 15 Suppl 1 Zoccali C Mallamaci F Tripepi G 6. Longenecker JC, Coresh J, Powe NR, et al. Traditional cardiovascular disease risk factors in dialysis patients compared with the general population: The CHOICE study. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1918-27. Traditional cardiovascular disease risk factors in dialysis patients compared with the general population: The CHOICE study J Am Soc Nephrol 2002 1918 27 13 Longenecker JC Coresh J Powe NR 7. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S Jr, Fuster V. AHA/ACC scientific statement: Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1348-59. AHA/ACC scientific statement: Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology J Am Coll Cardiol 1999 1348 59 34 Grundy SM Pasternak R Greenland P Smith S Jr Fuster V 8. Devereux RB. Detection of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography. Anatomic validation, standardization and comparison to other methods. Hypertension 1987; 9(2 Pt 2): II9-26. Detection of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography: Anatomic validation, standardization and comparison to other methods Hypertension 1987 II9 26 2 9 Devereux RB. 9. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998; 97: 1837-47. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories Circulation 1998 1837 47 97 Wilson PW D'Agostino RB Levy D 10. United States Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report. The National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, Bethesda, MD, 2003. Disponível em: <http://www.usrds.org> USRDS 2003 Annual Data Report 2003 11. The EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Nephrol Dial Transpl 2000; 15: S1-S85. European best practice guidelines for renal transplantation Nephrol Dial Transpl 2000 S1 S85 15 The EBPG 12. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease. A statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108: 2154-69. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: A statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention Circulation 2003 2154 69 108 Sarnak MJ Levey AS Schoolwerth AC 13. Foley RN, Herzog CA, Collins AJ. Smoking and cardiovascular outcomes in dialysis patients: the United States Renal Data System Wave 2 study. Kidney Int 2003; 63: 1462-7. Smoking and cardiovascular outcomes in dialysis patients: the United States Renal Data System Wave 2 study Kidney Int 2003 1462 7 63 Foley RN Herzog CA Collins AJ 14. De Lima JJG, Sabbaga E, Vieira MLC, et al. Coronary angiography is the best predictor of events in renal transplant candidates compared with noninvasive testing. Hypertension 2003; 42: 263-8. Coronary angiography is the best predictor of events in renal transplant candidates compared with noninvasive testing Hypertension 2003 263 8 42 De Lima JJG Sabbaga E Vieira MLC 15. Estatísticas do Diabetes no Brasil. Sociedade Brasileira de Diabetes. Disponível em: <http://www.diabetes.org.br/Diabetes/estatisticas/Estat_set.html? Estat0.html~main> Acesso em: 09/01/2004. Estatísticas do Diabetes no Brasil 16. Shoji T, Ishimura E, Inaba M, Tabata T, Nishizawa Y. Atherogenic lipoproteins in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 2001; 38(4 Suppl 1): S30-3. Atherogenic lipoproteins in end-stage renal disease Am J Kidney Dis 2001 S30 3 4 38 Shoji T Ishimura E Inaba M Tabata T Nishizawa Y 17. de Lima JJ, Diament J, Gianini SD, et al. Plasma lipid profile and coronary artery disease in brazilian hemodialysis patients. Int J Cardiol 1995; 48: 163-6. Plasma lipid profile and coronary artery disease in brazilian hemodialysis patients Int J Cardiol 1995 163 6 48 de Lima JJ Diament J Gianini SD 18. Cannella G. Clues for understanding the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in chronic uremia. Int J Artif Organs 1998; 21: 378-83. Clues for understanding the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in chronic uremia Int J Artif Organs 1998 378 83 21 Cannella G 19. Devereux RB. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 885-7. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis J Am Coll Cardiol 1995 885 7 25 Devereux RB 20. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Prognostic value of left ventricular mass and geometry in systemic hypertension with left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1996; 78: 197-202. Prognostic value of left ventricular mass and geometry in systemic hypertension with left ventricular hypertrophy Am J Cardiol 1996 197 202 78 Verdecchia P Schillaci G Borgioni C 21. Sarnak MJ, Coronado BE, Greene T, et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol 2002; 57: 327-35. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency Clin Nephrol 2002 327 35 57 Sarnak MJ Coronado BE Greene T Original Articles Cardiovascular disease and risk factors in candidates for renal transplantation

OBJECTIVE: To determine the prevalence of cardiovascular disease (CVD) and traditional risk factors in patients with chronic renal failure undergoing evaluation for inclusion on the renal transplantation list. METHODS: One hundred ninety-five patients with dialytic chronic renal failure underwent clinical evaluation and complementary tests and were compared with a group of 334 hypertensive patients paired for age. The Framingham equations were used for calculating the absolute risk (AR). The relative risk (RR) was calculated based on the absolute risk of the low-risk Framingham cohort. RESULTS: Thirty-seven percent of the patients had some sort of cardiovascular disease on the initial evaluation, peripheral vascular disease (23%) being the most prevalent. Patients with cardiovascular disease were excluded. Regarding traditional risk factors, a significant difference was observed in systolic blood pressure and total cholesterol (greater in the hypertensive group), and in the prevalence of men, diabetes, and smoking, which were greater in the chronic renal failure group. The latter had a greater degree of left ventricular hypertrophy, lower diastolic blood pressure, and a lower prevalence of familial history of cardiovascular disease and obesity. The relative risk for cardiovascular disease in patients with chronic renal failure was greater compared with that in the Framingham control population, but it did not differ from that observed in the group of hypertensive individuals. CONCLUSION: The prevalence of cardiovascular disease and traditional risk factors is high among candidates for renal transplantation; the Framingham equations do not adequately quantify the real cardiovascular risk, and other risk factors specific for that population should contribute for their greater cardiovascular risk.

 cardiovascular disease risk factors renal transplantation

ORIGINAL ARTICLE

Cardiovascular disease and risk factors in candidates for renal transplantation

Luís Henrique Wolff Gowdak; Flávio Jota de Paula; Dante Marcelo Artigas Giorgi; Marcelo Luís Campos Vieira; Eduardo Moacyr Krieger; José Jayme Galvão de Lima

São Paulo, SP - Brazil

InCor and Hospital das Clínicas of the FMUSP

Correspondence

ABSTRACT

OBJECTIVE: To determine the prevalence of cardiovascular disease (CVD) and traditional risk factors in patients with chronic renal failure undergoing evaluation for inclusion on the renal transplantation list.

METHODS: One hundred ninety-five patients with dialytic chronic renal failure underwent clinical evaluation and complementary tests and were compared with a group of 334 hypertensive patients paired for age. The Framingham equations were used for calculating the absolute risk (AR). The relative risk (RR) was calculated based on the absolute risk of the low-risk Framingham cohort.

RESULTS: Thirty-seven percent of the patients had some sort of cardiovascular disease on the initial evaluation, peripheral vascular disease (23%) being the most prevalent. Patients with cardiovascular disease were excluded. Regarding traditional risk factors, a significant difference was observed in systolic blood pressure and total cholesterol (greater in the hypertensive group), and in the prevalence of men, diabetes, and smoking, which were greater in the chronic renal failure group. The latter had a greater degree of left ventricular hypertrophy, lower diastolic blood pressure, and a lower prevalence of familial history of cardiovascular disease and obesity. The relative risk for cardiovascular disease in patients with chronic renal failure was greater compared with that in the Framingham control population, but it did not differ from that observed in the group of hypertensive individuals.

CONCLUSION: The prevalence of cardiovascular disease and traditional risk factors is high among candidates for renal transplantation; the Framingham equations do not adequately quantify the real cardiovascular risk, and other risk factors specific for that population should contribute for their greater cardiovascular risk.

Key words: cardiovascular disease, risk factors, renal transplantation

Those who receive renal transplants have an extremely elevated rate of cardiovascular complications, particularly, those due to coronary artery disease 1. This phenomenon may result from the combination of progression of the cardiovascular disease present on transplantation and the disease that precipitates after transplantation 2. The relative importance of each mechanism has not been elucidated, but should undergo the influence of both clinical and epidemiological characteristics of the candidates for transplantation, and the care with the existence and extension of cardiovascular disease is investigated prior to surgery. Therefore, detailed cardiovascular investigation is currently considered one of the most important steps in pretransplantation evaluation and a fundamental measure for reducing morbidity and mortality associated with renal transplantation. It should necessarily include, in addition to the diagnosis of ongoing cardiovascular disease, the identification of the major determining factors of cardiovascular risk.

Regarding the last aspect, cardiovascular risk factors observed in chronic renal patients comprise the following: 1) the so-called traditional cardiovascular risk factors, ie, those also observed in the general population; 2) those peculiar to chronic renal patients, such as the increase in the calcium-phosphorus product, high levels of Lp(a), and hyperhomocysteinemia3-5; 3) those that, although present in the general population, acquire greater relevance in uremic patients. The prevalence of traditional risk factors in chronic renal patients undergoing dialytic treatment has already been reported 6. However, data referring to the prevalence of those factors in patients already waiting on the transplantation list are scarce. These patients differ from the population of chronic renal patients because they had already been preselected by the transplantation teams that exclude the most severely ill patients. Consequently, conclusions derived from the former do not necessarily apply to the latter. Information about the risks of patients on waiting lists for transplantation are particularly important for those considered to have a greater probability of developing complications, such as older persons and those with diabetes.

Therefore, this study aimed at determining the prevalence of cardiovascular disease and traditional and nontraditional risk factors in a group of patients undergoing clinical evaluation for inclusion on the waiting list for renal transplantation.

Methods

The study protocol was approved by the scientific and ethics committees of the institutions involved. From January 1998 to October 2003, 273 patients with dialytic chronic renal failure and age > 50 years were referred to InCor for pretransplantation cardiovascular evaluation the Renal Transplantation Unit of the Hospital das Clínicas. All individuals had already undergone a preliminary investigation to eliminate those whose clinical conditions clearly contraindicated transplantation, such as neoplasia, active infection, or advanced stages of systemic diseases. The following patients were excluded from the study: those who refused to take part in the study (n=2); those who did not meet the specifications of the protocol (n=8); and those whose data were incomplete (n=68). After signing the written informed consent, 195 individuals were included in the study (fig. 1). The causes of chronic uremia were diabetes (n=69, 35%); nephrosclerosis (n=48, 26%); interstitial nephropathy (n=14, 7%); glomerulonephritis (n=8, 4%); polycystic disease (n=9, 4%); and undetermined (n=47, 24%). Patients had been undergoing hemodialysis for 48±30 (median, 39) months. Hypertension was defined as systolic blood pressure > 140 mmHg, or diastolic blood pressure > 90 mmHg, or both, or use of antihypertensive medication. Diabetes was defined as fasting glucose level > 126 mg% on at least 2 occasions or current use of antidiabetic agents.

In regard to pre-existing cardiovascular disease, all patients underwent clinical assessment, routine laboratory and radiological tests, in addition to electrocardiography and transthoracic echocardiography with color flow mapping. Clinical evidence or evidence deriving from complementary tests of current or previous cardiovascular disease (chronic coronary heart disease, or myocardial infarction, or both, heart failure, stroke, arteriopathy, as well as catheter or surgical procedures in the coronary, carotid, or peripheral vascular territory) were actively investigated.

For determining the absolute cardiovascular risk in 10 years, the Framingham equations 7, which consider age, sex, systolic blood pressure, total cholesterol, smoking, and diabetes, were used. The HDL-cholesterol levels were not included in the present study. The Framingham score is used for calculating the risk for individuals with no clinical manifestation of cardiovascular disease7; so, 72 patients in whom cardiovascular disease was identified were excluded.

The control group comprised 334 patients with primary arterial hypertension and no clinical evidence of cardiovascular disease, who were followed up in the hypertension unit of InCor during the same period. The control group was paired for age with the chronic renal group, but differed from the latter due to the presence of normal renal function (defined as serum creatinine < 1.5 mg/mL). These patients were chosen due to the observation that almost all chronic renal individuals are also hypertensive, and to the fact that all hypertensive individuals had undergone an equivalent clinical and laboratory evaluation by the same medical team. In addition, both groups were also analyzed and compared in regard to the prevalence of the following factors capable of influencing the occurrence of events, which are not taken into consideration by the Framingham score: creatinine; diastolic blood pressure; heredity (defined as history of early cardiovascular disease among first-degree family members); obesity (BMI >30); presence of left ventricular hypertrophy on the echocardiogram (defined as left ventricular mass index > 134 g/m2 for men, and 110 g/m2 for women 8); and left ventricular mass index.

The relative risk was calculated dividing the absolute risk of each group of patients by the absolute values of the Framingham low-risk group 9. Regarding the statistical analysis, the results were expressed as mean ± standard deviation, and, when necessary, median. The significance level adopted was P<0.05. The groups were compared by using the nonpaired 2-tailed Student t test or the chi-square test, as indicated.

Results

Table I shows the prevalence of cardiovascular disease observed in the candidates for renal transplantation on the initial evaluation. Of the 195 patients, 72 (37%) were identified as having some sort of current or previous cardiovascular disease. The most frequent finding was peripheral vascular disease (23%). In our sample, the prevalence of history of myocardial infarction, stroke, and congestive heart failure did not exceed 10%. Eight (4%) patients had already undergone myocardial revascularization procedures before their inclusion in the study.

The remaining 123 candidates for renal transplantation with no clinical evidence of cardiovascular disease were compared with primary hypertensive patients regarding the prevalence of factors that could influence the occurrence of cardiovascular complications after transplantation (tab. II). Regarding the independent risk factors included in the Framingham equations, we observed that both groups had similar mean ages. They differed in systolic blood pressure and total cholesterol levels (P<0.001), which were more elevated in hypertensive individuals. The male sex, diabetes, and smoking (P<0.001) prevailed in chronic renal patients. In regard to other risk factors, we observed that the prevalence of hypertension was comparable in both groups. Body mass index, diastolic blood pressure, and the prevalence of obesity and family history of early cardiovascular disease were significantly more elevated in hypertensive patients. On the other hand, serum levels of creatinine, left ventricular mass index, and the prevalence of left ventricular hypertrophy predominated in candidates for transplantation.

IV show the estimates of absolute and relative cardiovascular risks in 10 years for 5 age groups in 2 groups of patients (men and women), respectively. The overall patients' risk was more elevated than that of the Framingham controls. The relative risk was not influenced by uremia, because chronic renal patients and hypertensive patients had similar relative risk independently of sex. On the other hand, sex influenced the risk over the different age groups. Among men, an approximate 80% increase in the absolute risk and a parallel reduction in the relative risk were observed in the 5 age groups in both groups of patients. On the other hand, in women, both the absolute and relative risks increased 3 times between the first and last quintiles in the chronic renal and hypertensive patients.

Discussion

Chronic renal failure is a very important public health problem. In the United States, a significant increase in the incidence and prevalence of that disease has been observed; the number of individuals treated with hemodialysis and transplantation exceeded 320,000 in 1998, and it is expected to reach 650,000 in 201010. The finality of renal transplantation is to assure renal function normalization and prolonged complication-free survival. This objective has been partially frustrated by the elevated incidence of cardiovascular disease in transplanted individuals, which is considered of epidemic proportions. Recent data have shown that death with preserved renal transplant function is the most frequent cause of graft loss, and cardiovascular disease is the most frequent cause of death after renal transplantation10. Specialists have agreed that the existence of cardiovascular disease before transplantation is an important risk factor for the appearance of cardiovascular disease after transplantation. However, cardiovascular disease is often asymptomatic, especially in diabetic patients, a group particularly at risk for developing chronic renal failure. Therefore, the detection of cardiovascular disease and its risk factors in patients with chronic renal failure is mandatory before the patients' inclusion on the waiting lists for renal transplantation11.

In the present study, in accordance with the concept that chronic renal disease is a risk factor for the development of cardiovascular disease12, some sort of cardiovascular disease was found in more than one third of the individuals older than 50 years referred for cardiological evaluation before transplantation, with a predominance of peripheral occlusive arterial disease. In the Wave 2 Dialysis Morbidity and Mortality Study13 with more than 4 thousand patients initiating dialytic therapy, 52% had some form of preexisting cardiovascular disease at the beginning of the dialytic program. A recently published study14 by our team showed that obstructive coronary artery disease was present in 42% of the candidates for renal transplantation undergoing protocol coronary angiography indicated independently of the presence of symptoms. In that same cohort (unpublished data), we observed that 15 of 28 individuals with peripheral vascular disease also had coronary artery obstruction > 70% on coronary angiography, a particularly important observation given the high occurrence of peripheral vascular disease in the current sample. As already mentioned, these data suggest that the events that occur after transplantation may be the result of either complications of cardiovascular disease present on the occasion of the surgery, or progression of preexisting disease. Due to the lack of studies on primary preven tion of cardiovascular disease specific to the population with chronic renal failure, we understand that they constitute a high-risk population and that the current guidelines about modification in the risk factors should be used with the same strictness 1,12.

In regard to the "classical" risk factors in our case series of chronic renal failure patients with no evidence of cardiovascular disease, as compared with the hypertensive group, we found a greater predominance of the male sex, a greater prevalence of smoking, and a greater concentration of diabetic patients. These clinico-epidemiological characteristics per se already define a group of cardiovascular high-risk individuals, independently of the presence of uremia. The proportion of diabetic individuals in our case series was approximately 4 times greater than that found in the general Brazilian population 15, illustrating the importance of diabetes as a cause of or as a factor associated with chronic renal failure.

From the laboratory test point of view, the lower level of total cholesterol found in patients with chronic renal failure compared to the group of patients with primary hypertension is noteworthy. This is a frequent finding in the so-called uremic dyslipidemia, which is characterized by normal or reduced levels of total cholesterol and LDL-cholesterol, a reduction in the levels of HDL-cholesterol, and an increase in the level of triglycerides16. De Lima et al 17, studying the lipid profile of 75 patients undergoing hemodialysis, reported total cholesterol levels lower than those found in the control group of healthy volunteers paired for sex and age.

In regard to the cardiovascular risk, the greater prevalence of left ventricular hypertrophy and approximately 30% greater left ventricular mass index in patients with chronic renal failure compared with those in hypertensive patients are worth noting, despite the lower systolic and diastolic blood pressure levels. In addition to the pressure overload imposed on the left ventricle, the increase in arterial wall stiffness, the volume overload, and humoral factors contribute to the greater degree of left ventricular hypertrophy 18. Its presence is known to be associated with ischemic heart disease and complex ventricular arrhythmias, and, consequently, with a greater rate of cardiovascular events 19,20. This corroborates the notion that the group with chronic renal insufficiency is already exposed to a greater risk of future events when renal transplantation is indicated.

The relative risk, calculated by using the Framingham equation, was elevated in both groups and was always greater than 1.5 and 0.8 in men and women, respectively, in the 5 age groups. Several cross-sectional studies have suggested that the Framingham risk equations are not sufficiently powerful for quantifying the real cardiovascular risk in patients with chronic renal failure 21. Our data indirectly confirm this impression because they show similar absolute and relative risks in both groups, independently of sex. Knowing that cardiac mortality is much greater in chronic renal individuals than in hypertensive individuals, we expected that that behavior would be reflected in greater risk rates in patients with chronic renal failure. This was not observed, despite the greater prevalence of smoking and diabetes among candidates for renal transplantation, suggesting that other factors present in uremia and not considered in the Framingham equations, such as left ventricular hypertrophy, may play a more significant role in determining the risk in chronic renal patients as compared with that in the general population.

In contrast with the above observation, which demonstrates that uremic status does not alter the Framingham risk compared with that in hypertensive individuals, the cardiac risk was clearly influenced by sex, as seen in the general population. Relative risk in women increased with age, while the inverse occurred in men. This phenomenon occurs because cardiovascular risk does not proportionally vary with age in both sexes, as can be confirmed by comparing the risks of men and women in the Framingham control population. However, one cannot forget that the small number of individuals with chronic renal failure limits the power of data analysis.

One limitation to be considered in calculating the absolute and relative risks in this study was not including the measurement of HDL-cholesterol levels, which was not routinely performed in the population studied. Knowing that patients with chronic renal failure usually have a decreased HDL-cholesterol fraction, one may assume that the cardiovascular risk determined by the Framingham equations may have been underestimated.

In conclusion, the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic renal failure who are candidates for renal transplantation is high. In addition, even after excluding patients with cardiovascular disease, the prevalence of classical risk factors is significant, as is that of others that may more adequately explain the real risk of future events in that population, a risk recognized as high.

References

Correspondence to

Luís Henrique Wolff Gowdak

Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 - 10º And. - Bl II

Cep 05403-000 - São Paulo, SP, Brazil

E-mail:

luis.gowdak@incor.usp.br

Received for publication: 01/26/2004

Accepted for publication: 04/27/2004

English version by Stela Maris Costalonga