OBJETIVO: Associar o perfil lipídico, inflamatório (proteína C reativa ultra sensível - PCR us - e fibrinogênio) e metabólico (glicose) com eventos intra e pós-hospitalares de pacientes com síndrome isquêmica aguda (SIA) e descrever preditores de mortalidade nesta população. MÉTODOS: Estudo de coorte com 199 pacientes com SIA (angina instável, infarto agudo do miocárdio com ou sem supradesnivelamento de ST) internados na unidade de terapia intensiva (UTI) de uma instituição de referência cardiológica, no período de março a novembro de 2002. Foram registrados as doenças prévias, as medicações em uso e os fatores de risco coronarianos. Os eventos clínicos intra-hospitalares considerados foram Re-IAM, angina, insuficiência cardíaca (IC), fibrilação ventricular e óbito e os pós-hospitalares (30 dias após a alta) foram Re-IAM, angina, IC, óbito e re-internação para procedimentos percutâneos (ACTP) ou de revascularização (CRM). RESULTADOS: A PCR us e a glicemia alterada associaram-se, significativamente, com os eventos intra-hospitalares (p=0,03 e p<0,01, respectivamente), mas não com os eventos pós-hospitalares (p=0,19 e p=0,61, respectivamente). O perfil lipídico e o fibrinogênio não mostraram associação estatisticamente significativa em nenhum dos momentos avaliados. Após regressão logística múltipla, idade (p=0,04), IAM prévio (p=0,04), infarto do miocárdio com supra ST (p=0,008) ou sem supra de ST (p=0,048) e glicemia alterada (p=0,002) foram preditores de mortalidade hospitalar. CONCLUSÃO: A PCR us elevada e a glicemia alterada associaram-se a maior incidência de eventos intra-hospitalares enquanto a idade, IAM prévio, IAM com ou sem supra de ST e glicemia alterada foram preditores de mortalidade hospitalar.
Perfil inflamatório, metabólico e lipídico na síndrome isquêmica aguda: relação com eventos intra e pós-hospitalares
Porto Alegre, RS
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia
A denominação síndrome isquêmica aguda corresponde a um amplo espectro de manifestações clínicas que inclui angina instável, infarto do miocárdio sem apresentação inicial de ST elevado, infarto com supradesnivelamento de ST e morte súbita.
A fisiopatologia da síndrome isquêmica aguda é comum a todas as suas formas de apresentação. Considera-se que a ruptura da placa e a trombose sejam as responsáveis pela conversão da doença arterial coronariana da forma estável para a instável. A intensidade das manifestações clínicas costuma guardar relação com o calibre do vaso e a placa rota, o grau de trombose e a presença de circulação colateral1. A oclusão do vaso, além da ruptura da placa, depende de vários fatores, como diâmetro do vaso, geometria da lesão, vasoconstrição distal, agregabilidade plaquetária e equilíbrio entre fatores endógenos homeostáticos e trombolíticos. A obstrução coronariana costuma ser total no infarto agudo do miocárdio e parcial na angina instável e no infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST2.
A concentração plasmática elevada da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) tem relação direta com o desenvolvimento de doença arterial coronariana3 e a baixa concentração plasmática da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) tem sido apontada como um dos mais fortes fatores de risco independentes para a doença aterosclerótica coronariana4. Novas evidências indicam que aumentos modestos nos triglicerídeos aumentam o risco de eventos coronarianos e a progressão da doença arterial coronariana, como também a formação de novas lesões5-7. Pacientes com infarto do miocárdio prévio, que tenham altos níveis de colesterol total, aumento de LDL-C e baixos níveis de HDL-C, têm um aumento de risco de reinfarto, de morte por doença coronariana e morte por todas as causas8-12. Estudos clínicos randomizados13-17, metanálises de estudos clínicos prévios18 e estudos angiográficos19-20 têm documentado os benefícios de baixar o LDL-C em pacientes com doença arterial coronariana.
Os avanços na fisiopatologia da aterosclerose mostraram o papel fundamental da inflamação mediando todas as etapas da doença, do início até as complicações avançadas, como a ruptura e trombose da placa. As dislipidemias estão associadas a uma maior atividade inflamatória, mas fatores de risco clássicos da doença aterosclerótica como o diabetes e a hipertensão arterial também parecem associados à inflamação. Mais recentemente, ficou evidenciado que os marcadores da inflamação podem identificar indivíduos de alto risco para uma evolução adversa, que não pode ser predita apenas pela análise de fatores de risco ou perfil lipídico21. Os níveis elevados de proteína C ultra-sensível (PCR us) têm sido associados a eventos cardiovasculares futuros22. Alguns estudos demonstraram que os níveis de PCR us foram preditores de mortalidade precoce e tardia em pacientes com síndrome coronariana aguda23-26.
Paralelamente, vários estudos clínicos e epidemiológicos têm associado os níveis de fibrinogênio com doenças cardiovasculares27-29.
No paciente diabético é sabido que a doença cardiovascular é responsável por 80% das causas de mortalidade e cerca de 75% das hospitalizações atribuídas a complicações da doença30. A presença de diabetes é particularmente prejudicial às mulheres, especialmente na presença de baixos níveis de HDL-C, que constitui um risco maior de doença arterial coronariana em comparação à mesma condição nos homens31.
O objetivo do nosso estudo foi avaliar a possível associação entre o perfil inflamatório (PCR us e fibrinogênio), lipídico e metabólico (glicemia), com eventos intra e pós-hospitalares de pacientes com síndrome isquêmica aguda, em uma unidade de terapia intensiva cardiológica de um centro terciário. Em adição, serão descritos os preditores de mortalidade, durante a internação.
Estudo de coorte realizado na UTI de uma instituição de referência cardiológica, no período de março a novembro 2002.
O critério de inclusão consistiu de pacientes com, no máximo, 10 horas do início do quadro de síndrome isquêmica aguda internados na UTI. Esses pacientes permaneceram em jejum por um período de 12 horas para coleta de exames laboratoriais, e todos assinaram termo de consentimento, previamente aprovado pela comissão de ética do hospital.
Os critérios de exclusão foram tempo de evolução do quadro de síndrome isquêmica aguda superior a 10 horas, ausência de jejum de 12 horas e/ou a presença de alguma patologia inflamatória crônica.
Foram avaliados e acompanhados, durante a internação hospitalar, 200 pacientes com síndrome isquêmica aguda. Um paciente foi excluído do estudo por ter recebido, na internação, o diagnóstico de neoplasia.
Em relação ao perfil clínico, os dados foram obtidos a partir da anamnese e do exame físico, no momento da admissão. As variáveis estudadas foram: idade, sexo, cor, peso e altura (referidos pelo paciente), na chegada à UTI. O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado usando a fórmula do peso/altura2. Foram registradas as doenças prévias, os medicamentos em uso, os fatores de risco para doença coronariana e a terapêutica instituída.
Quanto aos fatores de risco, foram investigados: história familiar de cardiopatia isquêmica, tabagismo, diabetes mellitus, dislipidemia, sedentarismo, hipertensão arterial sistêmica e uso de álcool. História familiar positiva incluiu aqueles que apresentassem familiares de primeiro grau (com idade < 55 anos, no homem, e < 65 anos, na mulher) com diagnóstico de doença arterial coronariana ou outro tipo de doença aterosclerótica; foram definidos como tabagistas os pacientes que tinham o hábito de fumar, e como ex-tabagistas os que haviam suspendido o cigarro há, pelo menos, um ano. Foram classificados como diabéticos os que tinham diagnóstico prévio da doença e/ou estavam em uso de hipoglicemiantes ou aqueles que, em exames prévios ou durante a internação, apresentassem níveis de glicemia de jejum >126 mg/dl. Hipertensão arterial sistêmica foi considerada naqueles que tinham este diagnóstico previamente à internação e/ou faziam uso de drogas anti-hipertensivas ou que apresentassem pressão arterial sistólica
O diagnóstico das complicações intra e pós-hospitalares foi baseado nos dados de prontuários dos pacientes. Foram registradas todas as complicações descritas em prontuário, porém foram con siderados eventos intra-hospitalares: reinfarto agudo do micárdio, angina de peito, insuficiência cardíaca, fibrilação ventricular (parada cardio-respiratória recuperada) e óbito. Após o primeiro mês da alta hospitalar, foram feitos contatos telefônicos e revisão de prontuário em busca de eventos pós-hospitalares. Foram considerados eventos pós-hospitalares: reinfarto agudo do miocárdio, angina, IC e reinternação para procedimentos (ACTP e CRM).
O seguimento do período após a alta apresentou uma perda de 5% (11 pacientes sem contato telefônico e sem dados de nova consulta no prontuário).
A amostra de sangue foi coletada em decúbito dorsal e analisada no laboratório de análises clínicas. O colesterol plasmático e os triglicerídeos foram analisados em triplicata, usando "kits" enzimáticos (
A glicose foi dosada usando "kits" disponíveis comercialmente (
Todos os exames laboratoriais foram coletados em uma única amostra, com 12 horas de jejum, dentro das primeiras 24h do início do quadro isquêmico coronariano. Considerando que a maioria da população estudada chegou ao hospital com tempo de evolução da síndrome isquêmica inferior a 6 horas, o tempo médio para coleta de exames foi de 18 a no máximo de 22 horas.
O tamanho da amostra foi estimado em 182 pacientes pelo programa EPI-INFO 6.0, sendo considerado um alfa de 0,05%, poder de 80% e incidência de eventos de 40% na população exposta, com RR de 2,0.
A análise estatística foi realizada com o auxílio do
Foram avaliados 199 pacientes com síndrome isquêmica aguda, sendo 35% (69) do sexo feminino e 65% (130) do masculino. A média de idade dos pacientes foi de 61±12 anos.
Quanto ao tipo de síndrome isquêmica aguda, 17% (34) foram internados por angina instável, 12% (23) por infarto agudo do miocárdio sem supra e 71% (142) por infarto agudo do miocárdio com supra. Os tipos de infarto agudo do miocárdio mais freqüentes foram o anterior extenso em 21% (42) dos pacientes e o dorso-diafragmático em 19% (37).
A
É importante observar que, da população estudada, 60% (118) dos pacientes eram hipertensos, 60,5% (129) eram dislipidêmicos, 42% (84) eram fumantes e 55% dos pacientes tinham IMC acima de 25 kg/m2. Em 40% dos pacientes caracterizou-se o diagnóstico de síndrome plurimetabólica (
Com relação ao perfil lipídico observa-se que 39,5% (79) dos pacientes tinham o perfil lipídico normal, 21,5% (43) aumento do colesterol total, 17,0% (34) hipertrigliceridemia, 11,5% (23) tinham HDL-C baixo e 10,5% (21) apresentavam dislipidemia mista. A média do colesterol total foi de 192 mg/dl, a do LDL-C de 118 mg/dl, a do HDL-C de 46 mg/dl e a dos triglicerídeos de 137 mg/dl. A média do colesterol não-HDL foi de 146 mg/dl e da relação colesterol total/HDL-C de 4,36. Não houve diferença estatisticamente significativa entre as variáveis lipídicas e os eventos intra e pós-hospitalares (
As variáveis metabólicas (glicemia) e inflamatórias (fibrinogênio e PCR us) são apresentadas na
Com relação à glicemia, 19,6% dos pacientes apresentavam diagnóstico prévio de diabetes. Na nossa amostra, 42,5% (85) apresentaram glicemia > 126 mg/dl, com média de 142 mg/dl. A glicemia alterada associou-se significativamente (p<0,01) com eventos intra-hospitalares, mas não mostrou associação com eventos pós-hospitalares (p=0,61). Dos pacientes com glicemia >126 mg/dl, 57% (48 pacientes) apresentaram eventos intra-hospitalares (4 reinfarto agudo do miocárdio, 21 IC, 7 óbitos) (
A mediana da PCR us foi de 0,55 mg/l (0,24-1,84), demonstrando uma associação estatisticamente significativa com eventos intra-hospitalares (p=0,03), porém não com eventos pós-hospitalares (p=0,19). A
O fibrinogênio foi > 277 mg/dl em 41% dos pacientes, com uma média de 251 mg/dl. Não houve diferença significativa para a associação do fibrinogênio com a incidência de eventos intra e pós-hospitalares (
Os eventos mais freqüentes durante a internação hospitalar foram insuficiência cardíaca em 23,1% (46), angina em 8,5% (17), fibrilação ventricular em 11,6% (23) e re-IAM em 5,5% (11) dos pacientes.
Na alta hospitalar, 76% (152) dos pacientes encontravam-se assintomáticos, 19% (38) estavam estáveis clinicamente e 5% (10) faleceram. Desses pacientes, 71,4% (142) realizaram ACTP, sendo que 54% realizaram ACTP primária, 2,5% (5) realizaram ACTP e CRM e 5% (10) dos pacientes realizaram CRM.
Dos 48 pacientes que apresentaram eventos após o 1º mês da alta hospitalar, 36 foram reinternados, sendo 11 por angina (5,5%), 7 por insuficiência cardíaca (3,5%) e 5 por reinfarto agudo do miocárdio (2,5%). Além disso, 5 pacientes foram internados para procedimentos (CRM/ACTP). Ocorreu uma morte súbita no domicílio.
Em regressão logística múltipla, os fatores que permaneceram como preditores de mortalidade hospitalar foram: idade, infarto agudo do miocárdio prévio, infarto agudo do miocárdio com ou sem supradesnivelamento de ST e glicemia alterada (
A relação entre o perfíl lipídico e o risco de doenças cardiovasculares já foi bem demonstrada por meio de estudos clínicos e observacionais32-34. Esses estudos mostraram que a redução do colesterol e, mais especificamente, do LDL-C promoveu benefícios na prevenção da doença arterial coronariana e na redução de eventos coronarianos, tanto em prevenção primária (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS), como na prevenção secundária (4S,CARE, LIPID e HPS)13-17,35.
Embora neste estudo os níveis séricos médios do colesterol total (192 mg/dl), do LDL-C (118 mg/dl), do HDL-C (46 mg/dl) e dos triglicerídeos (137 mg/dl) não sejam considerados elevados, chama-se a atenção para o fato de que 60,5% dos pacientes apresentavam alguma alteração dos níveis lipídicos (21,5% tinham aumento do colesterol total, 17% tinham hipertrigliceridemia, 11,5% tinham HDL-C baixo e 10,5% apresentavam dislipidemia mista). Além disso, trata-se de uma população de alto risco cardiovascular pela presença de vários fatores de risco: 60% eram hipertensos, 42% eram fumantes, 53% tinham história familiar para doença aterosclerótica, 42% tinham glicemia alterada e 55% tinham IMC acima de 25 kg/m2. Estes dados reforçam o que tem sido apresentado, na literatura, da importância da associação dos fatores de risco na determinação do risco de um indivíduo sofrer um evento coronariano e não somente da avaliação de um fator, isoladamente. Vários estudos têm indicado que o nível de colesterol cai durante o curso de um infarto agudo do miocárdio36-41. As variações nos lipídeos e lipoproteínas após o infarto agudo do miocárdio aparecem dentro de 24-48 horas após o início da dor precordial e se manifestam por queda no colesterol total (24% a 70% do basal), no LDL-C (31%), no HDL-C (12-18%) e aumento nos níveis de triglicerídeos (25%). Neste estudo, houve a preocupação de coletar amostras sangüíneas antes de completar 24 horas de evolução do quadro de síndrome isquêmica aguda (o tempo médio foi de 22 horas), para descartar a possibilidade de reação de fase aguda. Um ponto a ser considerado para explicar os resultados obtidos, mas que não foi objetivo do nosso estudo, é o conhecimento atual que pessoas com níveis séricos comparáveis de LDL-C e HDL-C também podem apresentar níveis muito diferentes de risco para doença arterial coronariana devido às diferenças na distribuição de subclasses destas lipoproteínas42. Pacientes com predomínio de LDLs pequenas e densas e/ou HDL pequenas têm um perfil bastante aterogênico.
Estudos clínicos têm demonstrado que marcadores de inflamação sistêmica são fortes preditores de eventos clínicos na doença arterial coronariana43. A PCR tem-se mostrado um preditor de eventos cardiovasculares. Liuzzo e cols.24 estudaram pacientes com angina estável, angina instável e infarto agudo do miocárdio, utilizando um ponto de corte para PCR us alta/normal em 3 mg/l. Os pacientes com angina instável apresentaram maiores concentrações séricas de PCR us do que os com angina estável, mais episódios isquêmicos e maior risco de óbito do que aqueles com PCR us baixa (4,8 ±2,5/1,8 ±2,4; p=0,02). Nos pacientes com infarto agudo do miocárdio, níveis mais elevados de PCR us correlacionaram-se com maior extensão da área de necrose miocárdica44,45. Em um estudo retrospectivo com 37 pacientes com infarto agudo do miocárdio, a PCR us
Nosso estudo reforça os dados da literatura. A PCR us esteve significativamente associada com a maior incidência de eventos intra-hospitalares. Não houve diferença significativa entre os níveis de PCR us e a incidência de eventos pós-hospitalares.
Os níveis da PCR aumentam após infarto agudo do miocárdio, refletindo o grau de lesão tissular. Kushner e cols.50 encontraram um pequeno aumento da PCR após infarto agudo do miocárdio, o dobro da média em 8 horas e um pico em 2-4 dias, retornando ao basal depois de 3-4 semanas. Na síndrome isquêmica aguda, a PCR pode aumentar modestamente51 e essa elevação parece ser restrita a pacientes com necrose tissular evidenciada por aumento nos níveis de troponina52. Uma medida isolada de PCR, após infarto, não é preditiva de futuros eventos53, a menos que seja verificada logo após o início dos sintomas e antes da reação de fase aguda54. A definição de níveis elevados de PCR us tem variado entre os diferentes estudos. Essas diferenças são devidas às características dos pacientes, incluindo idade, obesidade, uso de cigarro, extensão da DAC, diferenças regionais (prevalência de
O fibrinogênio, um reagente de fase aguda, desempenha um papel importante na adesão e agregação plaquetária. Os estudos ECAT (
No nosso estudo não ocorreu diferença estatisticamente significativa com relação ao nível de fibrinogênio entre eventos e ausência de eventos, tanto intra como pós-hospitalares. A média de fibrinogênio encontrada na angina instável foi de 262 mg/dl, no infarto agudo do miocárdio foi de 245 mg/dl e no infarto sem supradesnivelamento de ST foi de 262 mg/dl. Pacientes que apresentaram eventos intra-hospitalares tinham, em média, 242 mg/dl de fibrinogênio e pacientes com eventos pós-hospitalares 251 mg/dl de fibrinogênio.
No estudo realizado, 42% dos pacientes apresentaram a glicemia alterada (>110 mg/dl) e somente 19% tinham o diagnóstico prévio de diabetes. Dos pacientes com glicemia alterada, 86% (72 pacientes) tiveram infarto como manifestação de síndrome isquêmica aguda. A média da glicemia encontrada para eventos intra-hospitalares foi de 157 mg/dl e para eventos pós-hospitalares foi de 143 mg/dl. A glicemia associou-se significativamente com eventos intra-hospitalares (p=0,01) e com mortalidade hospitalar (p=0,002). Entre os óbitos ocorridos na fase hospitalar, 70% dos pacientes tinham glicose aumentada.
Estudos epidemiológicos57 mostram que indivíduos com diabetes mellitus têm aumento de 2 a 4 vezes do risco relativo de doença cardiovascular, quando comparados com indivíduos sem diabetes. Alguns estudos mostram que, em pacientes com diabetes, o risco de doença cardiovascular aumenta com o aumento da concentração de glicose no plasma. Pacientes com diabetes não controlada, com aumento da glicemia de jejum ou aumento da hemoglobina glicosilada, têm um risco aumentado de doença cariovascular e mortalidade, quando comparados com indivíduos com bom controle glicêmico58-60. Haffner e cols.61 avaliaram a mortalidade cardiovascular por um período de oito anos em pacientes diabéticos e não diabéticos, com e sem infarto agudo do miocárdio prévio, concluindo que a mortalidade de um indivíduo diabético sem infarto prévio é igual à mortalidade de um indivíduo sem diabetes com infarto agudo do miocárdio prévio. Wahab e cols. avaliaram a glicose sangüínea como preditor independente de mortalidade no infarto agudo do miocárdio, na era trombolítica62, em 1.664 pacientes. Concluiram que a hiperglicemia está associada com pior evolução do infarto agudo do miocárdio mesmo entre pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes e que a hiperglicemia conferiu maior risco, independente do índice de massa corporal ou de história de elevação da glicose, sugerindo que o
No nosso estudo, a mortalidade hospitalar foi de 5% e a pós-hospitalar de 0,5% em 60 dias. Em regressão logística os preditores de mortalidade foram a idade, infarto agudo do miocárdio prévio, com e sem supra de ST e glicemia alterada.
Nossos dados reforçam a importância de diferenciar o papel do fator de risco para uma doença e o do fator preditor de eventos (fator prognóstico). Estudamos uma população com vários fatores de risco clássicos para doença coronariana como dislipidemia, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, história familiar positi va para cardiopatia isquêmica, mas esses fatores de risco não contribuíram para piorar o prognóstico deste grupo de pacientes. Todavia, a elevação de marcadores inflamatórios, como a PCR us, e metabólicos, como a glicemia, mostrou estar relacionada com uma maior incidência de eventos intra-hospitalares. Com relação à glicemia elevada, a contribuição estendeu-se para maior risco de mortalidade intra-hospitalar. Portanto, os fatores causais, não necessariamente, estão relacionados ao pior prognóstico da síndrome isquêmica aguda.
Concluindo, neste estudo, não foi encontrada associação entre o perfil lipídico e o fibrinogênio com a evolução intra e pós-hospitalar de pacientes com síndrome isquêmica aguda. A proteína C ultra-sensível e a glicemia alterada estiveram associadas com a maior incidência de eventos intra-hospitalares, mas não se associaram significativamente com os eventos pós-hospitalares. Os preditores de mortalidade foram idade, infarto agudo do miocárdio prévio, infarto agudo do miocárdio com e sem supradesnivelamento de ST e glicemia alterada.
Vera Lúcia Portal Av. Princesa Isabel, 370 Epidemiologia Cep 90620-001 Porto Alegre - RS E-mail:
Recebido em 09/12/2003
Aceito em 17/03/2004
OBJECTIVE: To associate the markers lipid profile, inflammatory profile (high-sensitivity C-reactive protein HSCRP and fibrinogen), and metabolic profile (glucose determination) with hospital and posthospital events in patients with acute ischemic syndrome (AIS) and to describe the predictors of mortality in this population. METHODS: A cohort study with 199 patients with AIS (unstable angina, acute myocardial infarction (AMI) with or without ST segment elevation) admitted to the intensive care unit (ICU) of a university cardiology Hospital, from March to November 2002. The previous diseases, the medication in use, and the coronary risk factors were recorded. The clinical events considered in the hospital were reinfarction, angina, heart failure (HF), ventricular fibrillation, and death; the posthospital events considered (30 days after hospital discharge) were reinfarction, angina, HF, death, and admittance for percutaneous procedures (PTCA) or for revascularization (MRS). RESULTS: HSCRP and altered glycemia were significantly associated with hospital events (P = 0.03 and P < 0.01, respectively); however, they were not associated with posthospital events (P = 0.19 and P = 0.61, respectively). Lipid profile and fibrinogen did not have a statistically significant association in any of the times assessed. Using multiple logistic regression, age (P = 0.04), previous AMI (P = 0.04), myocardial infarction with ST segment elevation (P = 0.008) or without ST segment elevation (P = 0.048), and altered glycemia (P = 0.002) were predictors of hospital mortality. CONCLUSION: Increased HSCRP and altered glycemia were associated with a greater number of hospital events, whereas age, previous AMI, AMI with or without ST segment elevation, and altered glycemia were predictors of hospital mortality.
Inflammatory, lipid, and metabolic profile in acute ischemic syndrome. Correlation with hospital and posthospital events
Elizabeth da Rosa Duarte; Lucia Campos Pellanda; Vera Lúcia Portal
Porto Alegre, RS - Brazil
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia
The name "acute ischemic syndrome" corresponds to a wide range of clinical manifestations including unstable angina, myocardial infarction initially without elevated ST segment, myocardial infarction with ST segment elevation, and sudden death.
The physiopathology of acute ischemic syndrome is the same in all its presentations. The rupture of the plaque and thrombosis are responsible for the change of stable coronary artery disease to unstable coronary artery disease. The intensity of clinical manifestations is related to the vessel caliber, to the rupture of the plaque, to the intensity of thrombosis, and to the presence of collateral circulation 1. Vessel occlusion depends on several factors in addition to the plaque rupture, such as vessel diameter, shape of lesion, distal vasoconstriction, platelet aggregability, and balance between homeostatic and thromboembolic endogenous factors. Coronary obstruction is usually total in acute myocardial and partial in angina pectoris and myocardial infarction without ST segment elevation 2.
Increased plasma concentration of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is directly related to the development of coronary artery disease3 and the low plasma concentration of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) has been regarded as one of the strongest independent risk factors for coronary atherosclerotic disease4. New evidence indicates that small elevations in triglycerides increase the risk of coronary events and the development of coronary artery disease; it also leads to the formation of new lesions5-7. Patients with previous myocardial infarction, high levels of total cholesterol, increased LDL-C, and low levels of HDL-C, have an increased risk of reinfarction, death from coronary disease, and death from all causes 8-12. Randomized clinical trials 13-17, meta-analysis of previous clinical studies 18 and angiographic studies 19-20 have reported the benefits of decreasing LDL-C in patients with coronary artery disease.
Advances in understanding of the physiopathology of atherosclerosis have revealed the essential role of inflammation throughout the stages of the disease, from the onset to the advanced complications, such as rupture and thrombosis of the plate. Dyslipidemias are associated with a greater inflammatory activity; however, classical risk factors for atherosclerotic disease, such as diabetes and blood hypertension, seem also to be associated with inflammation. More recently, it became evident that inflammation markers may identify high-risk individuals for adverse outcomes that cannot be predicted by risk-factor or lipid profile analysis alone 21. Elevated levels of highly sensitive C-reactive protein (HSPCR) have been associated with future cardiovascular events 22. Some studies have demonstrated that HSPCR levels were predictors of early and late mortality in patients with acute coronary syndrome 23-26.
Several clinical and epidemiologic studies have associated fibrinogen levels with cardiovascular diseases 27-29.
In diabetic patients, cardiovascular events account for 80% of the causes of mortality, and about 75% of the hospital admissions are due to disease complications 30. The presence of diabetes is particularly harmful in women, especially in those with low levels of HDL-C. They have a greater risk of coronary artery disease than do men with the same condition 31.
The objective of our study was to assess the possible correlation of inflammation (HSCRP and fibrinogen), lipid profile, and metabolic profile (glycemia) with hospital and posthospital events in patients with acute ischemic syndrome, in the intensive care unit (ICU) at a university hospital. The predictors of mortality during hospital admission will also be described.
A cohort study was performed in the ICU of a cardiology referral center, from March to November 2002.
Patients no more than 10 hours after the onset of acute ischemic syndrome admitted to the ICU were included in the study. These patients fasted for 12 hours to provide samples for laboratory testing, and they all gave written consent to participate in the study that had been approved by the Ethics Committee of the hospital.
Exclusion criteria were onset of acute ischemic syndrome lasting longer than 10 hours, absence of 12-hour-fasting, and the presence of chronic inflammatory pathology.
Two hundred patients with acute ischemic syndrome were assessed and followed up during their hospital stay. One patient was excluded from the study at admittance because he was diagnosed with neoplasia.
Regarding the clinical profile, data were obtained from anamneses and physical examination on admittance. Variables studied were age, sex, skin color, weight, and height (indicated by the patient), when admitted to the ICU. Body mass index (BMI) was assessed using the height/weight formula2. Previous diseases, the medication in use, risk factors for coronary disease, and the therapeutics adopted were recorded.
Risk factors investigated were familial history of ischemic heart disease, smoking, diabetes mellitus, dyslipidemia, sedentary lifestyle, systemic blood hypertension, and alcohol consumption. Positive familial history included those that had first-degree relatives (age<55 years old in males and<65 years old in females) with a diagnosis of coronary artery disease or another type of atherosclerotic disease. Those patients who smoked regularly were considered smokers, and those who had quit smoking for at least one year were considered former-smokers. Patients who had a previous diagnosis of diabetes, those using hypoglycemic medication, and those with a fasting glycemia >126 mg/dL, in previous examinations or during admission were considered diabetic. Patients with systolic blood pressure >140 mm Hg and diastolic blood pressure > 90 mm Hg, or with a diagnosis of systolic blood hypertension before hospital admission, and those using antihypertensive medication were considered as having systemic blood hypertension. Those patients who did not exercise regularly were considered sedentary individuals. Dyslipidemia was determined by the presence of increased serum levels of LDL-C or low serum levels of HDL-C or a serum increase in triglycerides (LDL-C >130 mg/dL, HDL-C <40 mg/dL, and TG >150 mg/dL), or all of these. Patients with BMI >25 kg/m2 were considered overweight. Regarding the use of alcohol, the investigation concerned its regular use.
The diagnosis of hospital and posthospital complications was based in the patients' charts. All the complications described in the charts were recorded; however, only the following were considered hospital events: acute myocardial re-infarction, chest angina, heart failure, ventricular fibrillation (recovered cardiac and respiratory arrest), and death. After the first month of hospital discharge, the patients were called, and the charts were reviewed for posthospital events. Posthospital events analyzed were acute myocardial infarction, angina, HF, and readmission for procedures (PTCA and MRS).
Five percent of the sample was lost to follow-up after hospital discharge (11 patients without telephone numbers, and without data for new appointments in the chart).
Blood samples were collected and assessed in the clinical analysis laboratory. Plasma cholesterol and triglycerides were assessed 3 times, using enzymatic kits (
Glucose was dosed using commercially available kits (
All laboratory specimens were collected in a single sample, after a 12-hour fast within the first 24 hours of the onset of an ischemic coronary event. Considering that most of the population studied was admitted to the hospital with ischemic syndrome of < 6 hours evolution, the mean time for specimen collection was 18 hours, and the maximum time was 22 hours.
Sample size was estimated with the EPI-INFO 6.0 program, in 182 patients, with an alpha error of 0.05%, power of 80% and an incidence of events of 40% in the exposed population an RR of 2.0.
The statistical analysis was performed using the
One hundred and ninety-nine patients with acute ischemic syndrome were assessed; 35% (69) were females and 65% (130) were males. Mean age of patients was 61±12 years old.
Regarding the type of acute ischemic syndrome, 17% (34) were admitted due to unstable angina, 12% (23) due to acute myocardial infarction without ST segment elevation, and 71% (142) due to acute myocardial infarction with ST segment elevation. The most common types of acute myocardial infarctions were extensive anterior infarction in 21% (42) of the patients, and dorsal or posterior myocardial infarction in 19% (37) of the patients.
It is important to note that 60% (118) of the patients from the population studied were hypertensive, 60.5% (129) were dyslipidemic, 42% (84) were smokers, and 55% had AMI above 25 kg/m2. Forty percent of the patients were diagnosed with multiple metabolic disorders (
Regarding lipid profile, 39.5% (79) of the patients had a normal lipid profile, 21.5% (43) had an increase in the total cholesterol, 17.0% (34) had hypertriglyceridemia, 11.5% (23) had low HDL-C, and 10.5% (21) had mixed dyslipidemia. Mean total cholesterol was 192 mg/dL, that of LDL-C was 118 mg/dL, that of HDL-C 46 mg/dL, and that of triglycerides was 137 mg/dL. Mean non-HDL cholesterol was 146 mg/dL, and the total cholesterol/HDL-C ratio was 4.36. No statistically significant difference was noted between the lipid variables and hospital and posthospital events (
Metabolic (glycemia) and inflammatory (fibrinogen and HSCRP) variables are presented in
Regarding glycemia, 19.6% of the patients had a previous diagnosis of diabetes. In our sample, 42.5% (85) had glycemia > 126 mg/dL, with a 142 mg/dL mean. Altered glycemia was significantly associated with hospital events (P < 0.01); however, it was not associated with posthospital events (P = 0.61). Among the patients with glycemia >126 mg/dL, 57% (48 patients) had hospital events (4 acute myocardial reinfarction, 21 HF, 7 deaths) (
Median HSCRP was 0.55 mg/L (0.24-1.84), demonstrating a statistically significant association with hospital events (P=0.03), the same did not occur with posthospital events (P=0.19).
Fibrinogen was > 277 mg/dL in 41% of patients, with a mean of 251 mg/dL. The difference for the association of fibrinogen with the incidence of hospital and posthospital events was not significant. (
The most frequent events during hospital admittance were heart failure in 23.1% (46) of patients, angina in 8.5% (17) of patients, ventricular fibrillation in 11.6% (23) of patients, and reinfarction in 5.5% (11) of patients.
At hospital discharge, 76% (152) of patients were asymptomatic, 19% (38) were clinically stable, and 5% (10) died. Of these patients, 71.4% (142) underwent PTCA, 54% underwent primary PTCA, 2.5% (5) underwent PTCA and MRS, and 5% (10) of the patients underwent MRS.
Of the 48 patients who experienced events 1 month after hospital discharge, 36 were admitted again, 11 patients (5.5%) because of angina, 7 patients (3.5%) because of heart failure, and 5 patients (2.5%) because of acute myocardial re-infarction. Additionally, 5 patients were admitted again to the hospital for procedures (MRS/PTCA). One sudden death occurred at home.
In multiple regression logistics, the factors that remained as predictors of hospital mortality were age, previous acute myocardial infarction with or without ST segment elevation, and altered glycemia (
The ratio between lipid profile and risk of cardiovascular diseases has been well demonstrated in clinical and observational studies32-34.
These studies have demonstrated that the decrease in cholesterol, especially in LDL-C, helped to prevent coronary artery disease and to reduce coronary events, both in primary (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS), and in the secondary prevention (4S,CARE, LIPID and HPS) 13-17,35.
Although in this study mean serum levels of total cholesterol (192 mg/dL), of LDL-C (118 mg/dL), HDL-C (46 mg/dL), and triglycerides (137 mg/dL) were not considered increased, it is important to note that 60.5% of patients had some alteration in lipid levels (21.5% had increased total cholesterol, 17% had hypertriglyceridemia, 11.5% had low HDL-C, and 10.5% had mixed dyslipidemia). Additionally, this is a high cardiovascular risk population with several risk factors as follows: 60% were hypertensive, 42% were smokers, 53.8% had a familial history of atherosclerotic disease, 42.5% had altered glycemia, and 55% had BMI above 25 kg/m2. These data reinforce those of the literature and call attention to the importance of associating risk factors to determine the risk of coronary events of an individual rather than assessing one isolated risk factor. Several studies have indicated that cholesterol levels decrease during acute myocardial infarction 36-41. Lipid and lipoprotein variation after acute myocardial infarction occur within 24-48h after the onset of precordial pain and are made evident by decreases in total cholesterol (24% to 70% baseline), in LDL-C (31%), HDL-C (12-18%), and by increases in triglyceride levels (25%). In this study, samples were collected before the acute ischemic syndrome had evolved for 24 hours (mean time was 22h), to eliminate the possibility of an acute-phase reaction. A point to be considered to explain the results obtained is the current knowledge that individuals with comparable serum levels of LDL-C and HDL-C can also have fairly different levels of risk for coronary artery disease because of the differences in subclass distribution of these lipoproteins; however, this was not the objective of our study 42. Patients with a predominance of small/dense LDL and/or small HDL had a very atherogenic profile.
Clinical studies have demonstrated that systemic inflammation markers are strong predictors of clinical events in coronary artery disease 43. CRP is a predictor of cardiovascular events. Liuzzo et al 24 studied patients with stable angina, unstable angina, and acute myocardial infarction, using a cut point for normal/high HSCRP at 3 mg/L. Patients with unstable angina had greater serum concentrations of HSCRP than those patients with stable angina, more ischemic episodes, and greater risk of death than those patients with low HSCRP (4.8±2.5/1.8 ±2.4; P=0.02). In patients with acute myocardial infarction, more increased levels of HSCRP are correlated with a greater area of myocardial necrosis44,45. In a retrospective study of 37 patients with acute myocardial infarction, HSCRP
Our study reinforces the data from the literature. HSCRP was significantly associated with a greater incidence of hospital events. No significant difference occurred between HSPCR levels and the incidence of posthospital events.
CRP levels increased after acute myocardial infarction, reflecting the level of tissue lesion. Kushner et al 50 found a small increase in CRP after acute myocardial infarction, twice as much as the mean in 8h and a peak at 2-4 days, returning to baseline after 3-4 weeks. In acute ischemic syndrome, CRP may increase modestly,51 and this increase seems to be restricted to patients with tissue necrosis demonstrated by the levels of troponin 52. An isolated measure of CRP, after infarction, is not predictive of future events53, unless it is found right after the onset of symptoms and before the acute phase reaction 54. Definition of increased levels of HSCRP has varied in different studies. These differences are because of the patients' characteristics, including age, obesity, smoking, DAC extension, regional differences (prevalence of
Fibrinogen, an acute-phase marker, plays an important role in platelet compliance and aggregation. ECAT (
In our study, a statistically significant difference did not occur regarding the level of fibrinogen between events and the absence of events, in both hospital and posthospital events. Mean fibrinogen found in unstable angina was 262 mg/dL, in acute myocardial infarction it was 245 mg/dL, and in infarction with ST segment elevation it was 262 mg/dL. Patients experiencing hospital events had, on average, 242 mg/dL of fibrinogen, and patients with posthospital events had 251 mg/dL of fibrinogen.
In the study performed, 42% of patients had altered glycemia (>110 mg/dL), and only 19% had a previous diagnosis of diabetes. Among the patients with altered glycemia, 86% (72 patients) had infarction as an acute ischemic syndrome manifestation. Mean glycemia during hospital events was 157 mg/dL, and during posthospital events it was 143 mg/dL. Glycemia was significantly associated with hospital events (P = 0.01) and with hospital mortality (P = 0.002). Among the deaths occurring in the hospital phase, 70% of the patients had elevated glucose.
Epidemiologic studies 57 demonstrates that individuals with diabetes mellitus present have a relative risk for cardiovascular disease increased 2 to 4 times, when compared with individuals without diabetes. Some studies show that, in patients with diabetes, the risk of cardiovascular disease increases with the elevation of glucose concentration in the plasma. Patients with uncontrolled diabetes, increase in fasting glycemia, or increase in glycated hemoglobin, have an increased risk of cardiovascular disease and mortality, when compared with individuals with controlled glycemia. 58-60. Haffner et al 61 assessed cardiovascular mortality for an 8-year period in diabetic and nondiabetic patients, with or without previous acute myocardial infarction; they concluded that the mortality of a diabetic individual without previous infarction is equal to the mortality of a nondiabetic individual with previous acute myocardial infarction. Wahab et al62 determined that blood glucose is an independent risk factor of mortality in acute myocardial infarction, in the thromboembolic age, in 1664 patients. They concluded that hyperglycemia is associated with a worse evolution of acute myocardial infarction even in patients without a previous diagnosis of diabetes and that hyperglycemia added greater risk, regardless of body mass index or history of increased glucose, suggesting that its status
In our study, hospital mortality was 5%, and posthospital mortality was 0.5% in 60 days. In the logistic regression, the mortality predictors were age, previous acute myocardial infarction with or without ST segment elevation, and altered glycemia.
Our data reinforce the importance of differentiating the role of risk factors for a disease and that of the factor predictive of events (prognostic factor). We have studied a population with several classic risk factors for coronary disease, such as dyslipidemia, smoking, systemic blood hypertension, positive familial history of ischemic heart disease, but these risk factors do not contribute to worsen the prognosis of this group of patients. The increase of inflammatory markers, such as HSCRP, and metabolic markers, such as glycemia were related to a greater incidence of hospital events. Regarding increased glycemia, it also contributed to a greater risk of hospital mortality. Therefore, casual factors are not necessarily correlated to a worse prognosis of acute ischemic syndrome.
In conclusion, this study did not find any association between lipid profile and fibrinogen with the hospital and posthospital outcome in patients with acute ischemic syndrome. High sensitivity C-reactive protein and altered glycemia were associated with a greater incidence of hospital events but were not significantly associated with posthospital events. The mortality predictors were age, previous acute myocardial infarction with or without ST segment elevation, and altered glycemia.
Correspondence to Vera Lúcia Portal Av. Princesa Isabel, 370 Epidemiologia - Cep 90620-001 - Porto Alegre, RS, Brazil E-mail:
Received for publication: 12/09/2003
Accepted for publication: 03/17/2004