abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilnyGBDkXyQrFVn8JXvNNt8LC00010S0066-782X2004001900010S0066-782X(04)0830001010.1590/S0066-782X2004001900010Artigos OriginaisAvaliação comparativa do valor prognóstico de quatro marcadores bioquímicos de lesão miocárdica pós intervenções percutâneas utilizando stents coronarianosCentemeroMarinellaSousaAmandaStaicoRodolfoAbizaidAlexandreFeresFaustoTanajuraLuiz FernandoMattosLuiz AlbertoChavesÁureaPintoIbraimSarteschiCamilaPaesAngelaSousaJ. EduardoSão PauloInstituto Dante Pazzanese de CardiologiaBrazil12200483spe53582909200403022004This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
OBJETIVO: Verificar o efeito prognóstico das alterações de quatro marcadores de lesão miocárdica (CKMB atividade/massa e troponinas T e I) pós- stent em relação à ocorrência de morte, infarto e novos procedimentos de revascularização em um ano e determinar a incidência e as variáveis preditoras de suas elevações. MÉTODOS: Em 199 pacientes tratados por stents em artérias naturais foram mensurados os quatro marcadores em três períodos: pré-procedimento, 6-8h e 14-18h pós-stent. Curvas de sobrevivência e a regressão logística de Cox determinaram o impacto prognóstico das alterações na ocorrência de eventos cardíacos em um ano. RESULTADOS: A incidência das alterações dos 4 marcadores pós-stent é relativamente freqüente (6,1% a 32,8%), associa-se à maior complexidade das lesões tratadas (longas e angulações >45º) e ao desenvolvimento de intercorrências durante o procedimento (oclusão de ramos secundários, presença de angina e alterações eletrocardiográficas). A sobrevivência livre de infarto e nova revascularização foi significativamente menor somente nos pacientes com elevação da CKMB atividade pós-procedimento em comparação àqueles sem esta alteração (60% x 85,08%, p=0,025). Influenciaram a sobrevivência livre de eventos o diabetes mellitus (OR: 2,27, p=0,0256), pré-dilatação com balão (OR: 3,16, p=0,0082) e elevação da CKMB atividade pós-procedimento (OR: 3,64, p=0,0162). CONCLUSÃO: A recomendação da monitoração sistemática da CKMB atividade pós-stent coronário baseia-se na compreensão do seu comportamento clínico e laboratorial, nos resultados dos estudos que relacionam a elevação de seus níveis pós-procedimento à pior evolução tardia e ao baixo custo do exame.
Stentmarcadores bioquímicosprognóstico13122004
ARTIGO ORIGINAL
Avaliação comparativa do valor prognóstico de quatro marcadores bioquímicos de lesão miocárdica pós intervenções percutâneas utilizando stents coronarianos
Marinella Centemero; Amanda Sousa; Rodolfo Staico; Alexandre Abizaid; Fausto Feres; Luiz Fernando Tanajura; Luiz Alberto Mattos; Áurea Chaves; Ibraim Pinto; Camila Sarteschi; Angela Paes; J. Eduardo Sousa
São Paulo, SP
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Endereço para correspondência
RESUMO
OBJETIVO: Verificar o efeito prognóstico das alterações de quatro marcadores de lesão miocárdica (CKMB atividade/massa e troponinas T e I) pós- stent em relação à ocorrência de morte, infarto e novos procedimentos de revascularização em um ano e determinar a incidência e as variáveis preditoras de suas elevações.
MÉTODOS: Em 199 pacientes tratados por stents em artérias naturais foram mensurados os quatro marcadores em três períodos: pré-procedimento, 6-8h e 14-18h pós-stent. Curvas de sobrevivência e a regressão logística de Cox determinaram o impacto prognóstico das alterações na ocorrência de eventos cardíacos em um ano.
RESULTADOS: A incidência das alterações dos 4 marcadores pós-stent é relativamente freqüente (6,1% a 32,8%), associa-se à maior complexidade das lesões tratadas (longas e angulações >45º) e ao desenvolvimento de intercorrências durante o procedimento (oclusão de ramos secundários, presença de angina e alterações eletrocardiográficas). A sobrevivência livre de infarto e nova revascularização foi significativamente menor somente nos pacientes com elevação da CKMB atividade pós-procedimento em comparação àqueles sem esta alteração (60% x 85,08%, p=0,025). Influenciaram a sobrevivência livre de eventos o diabetes mellitus (OR: 2,27, p=0,0256), pré-dilatação com balão (OR: 3,16, p=0,0082) e elevação da CKMB atividade pós-procedimento (OR: 3,64, p=0,0162).
CONCLUSÃO: A recomendação da monitoração sistemática da CKMB atividade pós-stent coronário baseia-se na compreensão do seu comportamento clínico e laboratorial, nos resultados dos estudos que relacionam a elevação de seus níveis pós-procedimento à pior evolução tardia e ao baixo custo do exame.
A avaliação sistemática da creatinaquinase (CK total) e da subfração MB (CKMB) pós–intervenção coronária percutânea revela que 5% a 40% dos pacientes tratados com sucesso apresentam elevação do nível sérico destas enzimas, o que provavelmente representa necrose miocárdica em algum grau1-3. Recentemente, a análise de outros marcadores bioquímicos muito sensíveis e específicos para a identificação de lesão miocárdica (CKMB massa / troponinas T e I) intensificou a detecção deste fenômeno, que tem sido muito mais freqüentemente observado com a utilização dos stents coronários4,5.
Com a finalidade de estabelecer o significado clínico destas alterações e seu impacto na ocorrência de eventos cardíacos adversos este estudo teve como objetivos: 1) verificar a incidência das elevações da CKMB atividade e massa e das troponinas T e I pós-implante eletivo de stents coronários; 2) analisar a associação entre a elevação destes marcadores e as variáveis clínicas, angiográficas, técnicas e intercorrências periprocedimento; 3) determinar o efeito prognóstico da elevação dos 4 marcadores pós-intervenção em relação à ocorrência de morte,infarto do miocárdio e novos procedimentos de revascularização na evolução de um ano.
Métodos
Este estudo foi constituído de 199 pacientes consecutivos submetidos ao implante eletivo de stents coronários para o tratamento de estenoses localizadas nas artérias coronárias naturais, e incluídos, prospectivamente, na Seção de Angioplastia Coronária do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, no período de agosto/2001 a janeiro/2002, atendendo os critérios de inclusão: ambos os sexos, sem restrição quanto à idade; níveis normais de CKMB atividade nas 24h precedendo a intervenção; portadores de angina estável ou instável, clinicamente controlada (sem recorrência de dor nas últimas 2 semanas precedendo o tratamento percutâneo, de modo a reduzir as chances de elevação das troponinas pré-procedimento) ou assintomáticos com isquemia detectada por testes funcionais; presença de obstrução > 50% da luz em 1 ou mais vasos, com lesões primárias e anatomicamente favoráveis ao implante do stent; ausência de disfunção ventricular esquerda grave (FE > 0,30); tratamento eletivo e com sucesso angiográfico ao final do procedimento. Os critérios de exclusão foram: insuficiência renal (creatinina > 2,0 mg/dl); presença de comorbidades que pudessem afetar a sobrevivência tardia; história recente (< 3 meses) de revascularização miocárdica (percutânea ou cirúrgica) ou infarto do miocárdio; contra-indicação para o uso de aspirina e tienopiridínicos; lesões > 50% em tronco de coronária esquerda não protegido; procedimentos de ablação ou de braquiterapia associados ao stents; stents com eluição de drogas e tratamento de enxertos de veia safena. Protocolo pré-intervenção: 24h pré-procedimento os pacientes eram submetidos à coleta de sangue para as dosagens dos 4 marcadores (CKMB atividade, CKMB massa, troponinas T e I) e tratados com aspirina (200 mg/dia) associada a um tienopiridínico (ticlopidina, 500 mg/dia ou clopidogrel, dose de ataque de 300 mg seguidos por 75 mg/dia). Foram empregadas as técnicas rotineiras para implante ótimo do stent (pré-dilatação, se necessária, liberação da endoprótese e posterior dilatação com alta pressão) e registrados os dados técnicos relevantes da intervenção (número, diâmetro e extensão do stent, pré-dilatação com balão, número, tempo e pressão máxima das insuflações) e as intercorrências periprocedimento (angina, alterações do segmento ST, distúrbios do ritmo, oclusão de ramos, presença de dissecções e trombos, enjaulamento de ramos, espasmo coronariano, alterações do fluxo arterial e embolização distal) que pudessem ter relação com a elevação dos marcadores. Avaliação hospitalar: após o procedimento, os pacientes foram submetidos à avaliação clinica e eletrocardiográfica, além da coleta dos marcadores realizada em 2 períodos: 6 a 8h pós-procedimento (amostra 1) e no dia seguinte pela manhã, em média 14 a 18h pós-intervenção (amostra 2). Somente o resultado da CKMB atividade pré e pós-procedimento, rotineiramente utilizada em nosso Serviço, estava disponível para avaliação imediata. A alta hospitalar ocorreu na manhã do dia seguinte, após avaliação clínica, do eletrocardiograma e do resultado da CKMB atividade. Os resultados dos outros 3 marcadores (CKMB massa/ troponinas T e I) não estavam disponíveis pré e pós intervenção e não interferiram na decisão da alta. Métodos laboratoriais para a dosagem dos marcadores bioquímicos: 1) CKMB atividade - foi determinada pelo método imunoenzimático colorimétrico, por meio do reativo Starter® (Roche Diagnostics Corp-Mannhein, Alemanha) no aparelho BM/Hitachi 912® (Roche-Suiça), sendo os valores considerados normais entre 0 a 10 UI/l; 2) CKMB massa: Foi medida pelo método imunométrico, (determinação quantitativa) utilizando anticorpos mono e policlonais associados a reações de quimioluminescência.O valor normal máximo de referência é 4,45 ng/ml.O teste emprega o Immulite Analyser® (Diagnostic Products Corporation-Los Angeles, USA); 3) troponina T - dosada pelo método do imunoensaio de eletroquimioluminescência, utilizando o Elecsys® (Roche Diagnostics Corp - Mannhein, Alemanha). Valores > 0,1 ng/ml são clinicamente relevantes; 4) troponina I - determinada pelo método imunométrico empregando o Immulite Analyser® (DPC-Diagnostic Products Corporation-Los Angeles, USA), utilizando anticorpos antitroponina I e reações de quimioluminescência. São considerados normais valores abaixo de 1,0 ng/ml.
Os pacientes foram acompanhados na Seção de Angioplastia Coronária com 5 retornos programados: 15 e 30 dias (avaliação clínica/hematológica); e aos 3 ,6 e 12 meses (avaliação clínica e provas funcionais). Definições: sucesso angiográfico - lesão residual < 30%, ausência de trombos e dissecções nas bordas do stent e fluxo normal (TIMI 3); sucesso clínico - sucesso angiográfico e ausência de morte, infarto e cirurgia de emergência; infarto periprocedimento - elevação do CKMB atividade > 3 vezes o valor normal,associada ou não a novas ondas Q; cirurgia de emergência - cirurgia de revascularização realizada em até 24h após o procedimento, em situação de isquemia aguda relacionada ao vaso tratado; reestenose angiográfica - estenose na lesão-alvo igual ou superior a 50%; revascularização do vaso-alvo - novo procedimento percutâneo ou cirúrgico devido à reestenose ou progressão da doença coronária; revascularização do vaso não-alvo - novo procedimento percutâneo ou cirúrgico em outro vaso para o tratamento de estenoses >50%; morte cardíaca - qualquer causa cardíaca de óbito; eventos maiores - morte cardíaca, infarto do miocárdio e novos procedimentos de revascularização no 1° ano pós-implante de stent; Análise estatística - os resultados foram expressos em média e desvio padrão para as variáveis quantitativas, e as qualitativas expressas em freqüências absolutas e relativas (porcentuais). As associações entre as variáveis categóricas foram avaliadas por meio do teste do qui-quadrado ou do teste exato de Fischer. A regressão logística foi realizada para determinar os fatores independentes associados à elevação de cada um dos 4 marcadores pós-stent. As probabilidades acumuladas de eventos adversos (morte, infarto e novos procedimentos de revascularização) foram estimadas pelas curvas de Kaplan-Meier e a presença de diferenças pelo teste log-rank.A regressão de Cox foi utilizada para determinar as variáveis com valor prognóstico independente para ocorrência de eventos. Foram considerados significantes valores de p<0,05.
Resultados
Foram selecionados, de 8/2001 a 01/2002, 202 pacientes, sendo 3 excluídos devido a níveis elevados de CKMB atividade 24h pré-intervenção, restando portanto 199 pacientes para implante de stent e avaliação neste estudo. As características clínicas dos casos encontram-se na tabela I. Todos os pacientes exibiam CKMB atividade normal 24h antes do implante do stent (conforme exigência protocolar); e também observou-se que a maioria apresentava os demais marcadores dentro dos limites normais (resultados aferidos posteriormente). O porcentual de elevação destes marcadores pré-stent variou de 4,5% (troponina I) a 9,5% (CKMB massa). As características angiográficas pré-intervenção e as características técnicas do procedimento podem ser observadas na tabela II. Destacamos o uso de 216 stents (1,1/paciente), sendo que em 15 (7,6%) casos empregaram-se 2 ou mais próteses. Durante o implante do stent, 49 (24,6%) pacientes apresentaram angina relacionada à oclusão de ramos em 14 (28,5%), ao espasmo em 7 (14,3%) e o restante à insuflação do balão. Em 41 (20%) casos observaram-se alterações transitórias do segmento ST ou distúrbios do ritmo cardíaco. Outras intercorrências incluíram a presença de linhas de dissecção em 22 (11%) casos e espasmo coronário em 21 (10,5%). Quanto aos 148 ramos enjaulados pela prótese, 43 (23%) exibiram oclusão, evoluindo com angina em 14 (32,5%) e/ou alterações eletrocardiográficas em 10 (23,3%). Houve formação de trombos em 5 (2,5%) casos, necessitando de insuflações adicionais e/ou o uso de inibidores da glicoproteína IIb-IIIa. Nos 6 (3%) pacientes com alterações do fluxo, 4 (67%) não demonstraram sua normalização até o final da intervenção.
Resultados hospitalares - o sucesso do implante do stent sem complicação clínica ou angiográfica foi elevado (193/199 = 97%). Os 6 (3%) casos restantes foram considerados insucessos: 2 por não se ter conseguido ultrapassar a lesão-alvo; 3 por exibirem ao final do implante de stent fluxo TIMI-2 e o último por apresentar elevação da CKMB > 3 vezes o valor normal, sem alterações do eletrocardiograma (infarto sem onda Q). Assim, as complicações maiores na fase hospitalar resumem-se a um infarto periprocedimento (0,5%). Não houve casos de trombose aguda ou subaguda. A média dos dias de hospitalização foi de 1,1 dias (DP 0,5).
Evolução tardia - nesta fase, 100% dos pacientes tratados com sucesso foram avaliados (193 de 199 casos). Em 4 as informações cessaram com 6 meses, não sendo apurados quaisquer eventos maiores até então. Nos 193 acompanhados verificou-se: 1) óbito cardíaco em 2 (1%): um ocorrendo 2 meses após a revascularização percutânea (morte súbita) e o outro, 10 meses após o implante de stent, devido a infarto do miocárdio, sendo que ambos não apresentavam elevação dos marcadores logo após procedimento; 2) infarto do miocárdio com onda Q em 1 (0,5%); 3) revascularizações da lesão-alvo em 25 (13%), sendo 22 percutâneas e 3 cirúrgicas. Desta forma, no período de 1 ano, 28 (14,5%) pacientes apresentaram eventos cardíacos maiores. Ocorreram ainda 2 mortes de origem não cardíaca relacionadas à neoplasia de fígado e à septicemia secundária a um quadro de colecistite aguda; 4 (2,1%) pacientes apresentaram acidente vascular cerebral (isquêmico) e em outros 7 (3,6%) casos houve progressão da doença coronária e realizados novos procedimentos de revascularização em vasos não-alvo (3 percutâneos e 4 cirúrgicos).
Comportamento dos marcadores bioquímicos - na figura 1 estão dispostos os porcentuais de pacientes que exibiam alterações dos marcadores após o procedimento, sendo que a elevação mais freqüente ocorreu na 2°amostra. A CKMB atividade (MBa) elevou-se em 12 (6,1%) pacientes, dos quais 11 apresentaram aumentos discretos, da ordem de 1 a 3 vezes o valor normal. No caso restante a elevação foi de 5 vezes. Quanto à CKMB massa (MBm),o aumento de seus níveis ocorreu em 65 (32,8%) pacientes e foi categorizado nas seguintes faixas: >1x e <3x normal - 74%; > 3x e <5x normal – 9%; > 5x – 17%. Em 22 (34%) casos a elevação ocorreu de forma isolada, sem alteração concomitante dos outros 3 marcadores. As troponinas T e I (respectivamente, TnT e TnI) apresentaram comportamento semelhante, elevando-se respectivamente em 23% e 20,2% dos pacientes na 2º amostra.
Associação entre os marcadores bioquímicos e as variáveis clínicas, angiográficas, técnicas e intercorrências do procedimento (análise univariada) - em relação às variáveis clínicas analisadas (tab. I), estas não se relacionaram às alterações dos marcadores pós-stent.Quanto às características angiográficas da lesão, verificamos que a presença de ângulos > 45º (TnI +22% xTnI -6,7%, p=0,002), a extensão acima de 20mm (MBa +42% x MBa -15,5%, p=0,009 e MBm +27% x MBm -12%, p=0,017) e lesões tipo B2/C (MBm +87% x MBm -75%, p=0,027) associaram-se à significativa elevação pós-intervenção de pelo menos um dos marcadores. No tocante às variáveis técnicas do procedimento (pré-dilatação com balão, tempo de insuflação do balão > 120s, pressão >16 atmosferas, relação número de stents implantados por paciente >1 e diâmetro do stent < 3 mm) nenhuma delas associou-se à elevação de qualquer um dos 4 marcadores analisados. Já as intercorrências que surgiram durante a intervenção associaram-se, freqüentemente, às alterações dos marcadores: na análise univariada, a presença de angina, as alterações eletrocardiográficas e a oclusão de ramos foram as variáveis que se relacionaram à elevação de pelo menos 2 marcadores pós-stent. A regressão logística identificou os fatores independentemente associados à alteração de cada um dos marcadores, constatando-se que a oclusão de ramos foi a única variável com valor prognóstico independente para a elevação de todos os 4 marcadores analisados neste estudo: (MBa: OR=7,0; IC 95%= 2,0-24,4; p=0,002; MBm: OR=3,0; IC 95%=1,37-6,6; p=0,005; TnT: OR=3,25; IC 95%=1,45-7,26; p=0,004; TnI: OR=4,29; IC 95%=1,92-9,6; p=0,0004). Por sua vez, a presença de angina durante o procedimento esteve independentemente relacionada à elevação da MBa (OR=4,27; IC 95%=1,22-14,9; p=0,022) e da TnI (OR=2,53; IC95%=1,19-5,39; p=0,015), ao passo que as alterações transitórias do eletrocardiograma foram independentemente associadas à elevação da MBm (OR=2,40; IC95%=1,15-4,99; p=0,019) e da TnT (OR=2,21; IC95%=1,0-4,85; p=0,047).
A sobrevivência livre de eventos maiores foi de 83,77% nos 193 pacientes acompanhados por 1 ano. As curvas de Kaplan Meier para sobrevivência livre de infarto e novos procedimentos de revascularização nos pacientes com e sem alteração dos marcadores estão nas figuras 2, 3, 4 e 5. A regressão de Cox identificou as variáveis que influenciaram a sobrevivência livre de eventos adversos: a elevação de CKMB atividade pós-stent (OR:3,64; IC 95%=1,27-10,4; p=0,016), a pré-dilatação com balão (OR= 3,16; IC 95%=1,34-7,41; p=0,0082) e a presença do diabetes melittus (OR=2,27; IC 95%=1,10-4,67; p=0,025).
Discussão
Nossos resultados revelam que a elevação dos marcadores de lesão miocárdica pós-implante eletivo de stent é freqüente, variando de 6,1% a 32,8% dos casos. Verificamos, também, que em procedimentos eletivos, a presença de características de maior complexidade das lesões (extensão e angulação) e, principalmente, as intercorrências durante a intervenção (oclusão de ramos e a presença de angina e alterações eletrocardiográficas) estão fortemente associadas à elevação destes marcadores. Ao final de 1 ano, a sobrevivência livre de eventos foi significativamente menor somente nos pacientes que apresentaram elevação da CKMB atividade pós-stent. As variáveis independentes que influenciaram negativamente a evolução clínica foram: o diabetes melittus, a pré-dilatação e a elevação da CKMB atividade pós-stent.
Comportamento das alterações dos marcadores pós-intervenção - Observamos que a CKMB atividade elevou-se em 12 casos (6,1%) pós-stent. Na maioria deles (92%) não excedeu o valor acima de 3 vezes o normal. Em apenas 1 caso este valor foi ultrapassado, caracterizando infarto periprocedimento. Os porcentuais de elevação da CKMB atividade em nosso estudo são inferiores àqueles encontrados na literatura, em geral, ocorrendo em 15 a 25% dos casos2,6,7, o que pode ser atribuído à exclusão de pacientes mais propensos à liberação enzímica (portadores de lesões em enxertos de veia safena e aqueles com síndrome coronária aguda recente)8,9 e também à influência das características técnicas e da estratégia de invasividade controlada que caracterizaram nossas intervenções (tempo total de insuflação do balão < 120s em 87% dos casos, pressão máxima de liberação do stent < 16 atmosferas em 70% e implante direto da prótese em 45% dos casos). A CKMB massa foi o marcador que mais freqüentemente se elevou pós-stent (32,8%), porém em mais de dois terços dos casos (74%) não ultrapassou os níveis acima de 3 vezes o normal, ao passo que as troponinas I e T, consideradas como padrão para detecção de mionecrose, apresentaram um comportamento similar com elevação de 20 a 23% na 2° amostra pós-stent. Pesquisadores revelam que a elevação destes 3 marcadores pós-intervenção situa-se entre 20 a 40%10-12, em geral superando os porcentuais das enzimas cardíacas, particularmente da CKMB atividade, concordado com nossos achados. Verificamos também que todos os 4 marcadores elevaram-se mais freqüentemente na 2ª amostra pós-procedimento. Assim, se optarmos por realizar apenas uma mensuração dos marcadores, o ideal seria escolher a aferição entre 12 e 18h pós-stent, equivalente à 2ª amostra, pela possibilidade de somar todas as repercussões temporais possíveis da dilatação.
Impacto das alterações dos marcadores pós-stent na evolução de 1 ano na evolução - Quando analisamos os pacientes de acordo com a elevação de cada um dos 4 marcadores, observamos que a sobrevivência livre de eventos foi significativamente menor somente naqueles com elevação da CKMB atividade pós-stent, que ocorreu em apenas 12 pacientes, sendo 92% (11 pacientes) com níveis situados entre 1 a 3 x acima do valor normal. Ainda assim, tais alterações estiveram relacionadas à pior evolução clínica, o que nos leva a crer que é este o marcador que identifica o que é clinicamente relevante, com um impacto negativo na evolução tardia. A fisiopatologia envolvida neste processo ainda não está completamente esclarecida, entretanto Ishikawa e cols.13 ao realizarem estudos experimentais em cães verificaram que a oclusão coronária por mais de 20min associava-se à liberação enzímica (CK total e CKMB) e produzia evidência histopatológica de necrose miocárdica, (ou seja, lesão irreversível), uma constatação com implicações diagnósticas e terapêuticas relevantes14-16. Além disso, quando decompusemos os eventos combinados verificamos que os pacientes com elevação da CKMB atividade pós-stent apresentaram tendência à maior mortalidade (10,6% x 0,6%,p=0,10) e procedimentos adicionais de revascularização (30% x 12%, p=0,14) em 1 ano, o que poderia estar relacionado a microembolizações de colaterais durante a intervenção que aumentariam os riscos de eventos, intensificando os efeitos isquêmicos de uma oclusão coronária subseqüente no mesmo local. Seria possível também que a liberação enzímica identificasse pacientes vulneráveis a eventos na mesma área, no futuro, determinando uma população de alto risco com tendência a desenvolver mionecrose frente ao menor estímulo (síndrome de liberação)17,18. Quanto aos outros 3 marcadores verificamos que apesar da maior incidência de suas alterações pós-stent, isto não influenciou negativamente a evolução tardia. Estudos examinaram o impacto da elevação das troponinas e a ocorrência de eventos cardíacos maiores em pacientes tratados percutaneamente, não se verificando diferenças significantes em pacientes com e sem elevação desses marcadores19. Tais resultados indicam que as troponinas são muito sensíveis e específicas na identificação do dano miocárdico, o que é particularmente desejável em situações críticas, como na síndrome coronária aguda20,21. Entretanto, não se conhece ainda o valor limite acima do qual confirma-se o diagnóstico de infarto pós-intervenção percutânea, que é o desfecho que tem impacto prognóstico negativo.
Variáveis associadas à liberação dos marcadores bioquímicos - É interessante observar a influência dos aspectos anatômicos de complexidade das obstruções coronárias, representados por extensão > 20 mm, angulações excessivas e lesão B2/C (envolvimento de ramos laterais, calcificação excessiva, presença de trombo e fluxo coronário anormal) e que associaram-se à elevação dos marcadores bioquímicos. Como estas características oferecem maior dificuldade à passagem ou à ação do instrumental, possibilitam mais freqüentemente a embolização de fragmentos da placa, o desprendimento de agregados plaquetários e/ou à oclusão de ramos, provocando mionecrose detectada pelos marcadores22,23.
Características do procedimento e intercorrências em sala - Quanto à técnica propriamente dita, em cerca da metade dos casos foi realizado o implante direto do stent, sem a necessidade de pré-dilatação com o balão, tendo como vantagem principal proporcionar menor dano à parede vascular24. Estudos recentes que avaliaram essas 2 técnicas demonstraram equivalência em relação aos resultados imediatos e tardios25,26. Em nossa pesquisa, o achado laboratorial demonstrou que a incidência de pré-dilatação entre os casos com e sem alteração dos marcadores foi semelhante, contudo esta variável teve um peso prognóstico negativo independente na ocorrência de eventos maiores. Vale ressaltar que outros aspectos técnicos como o tempo de insuflação do balão e as pressões de liberação do stent não se relacionaram à elevação dos marcadores bioquímicos analisados.
As intercorrências verificadas durante o procedimento podem interferir no comportamento laboratorial dos marcadores bioquímicos. Em termos de repercussão laboratorial, o pior achado dentre os 3 mencionados foi a oclusão de ramos identificada como a única variável independentemente associada à elevação de todos os marcadores pós-stent; contudo seu impacto prognóstico negativo para a ocorrência de eventos maiores não foi confirmado pela regressão de Cox. Desde as investigações iniciais de Abdelmeguid e cos.1,27 posteriormente confirmadas por outros pesquisadores 11,28, a oclusão de ramos secundários é um dos fatores mais constantemente relacionados à mionecrose pós-intervenção.
Outros fatores prognósticos que influenciaram a sobrevivência livre de eventos - A pré-dilatação praticada em cerca de 50% dos nossos pacientes, é desejável em situações de maior complexidade da lesão (calcificação, localização ostial, segmentos tortuosos e vasos ocluídos). Nesses casos a técnica proporciona condições necessárias para a liberação e o implante do stent com segurança, evitando o risco de embolização ou expansão incompleta da prótese24. Em nosso estudo a influência negativa desta variável na sobrevivência livre de eventos ao final de 1 ano alerta para a possibilidade de dano à parede vascular e microembolizações na abordagem de lesões complexas, as quais poderiam apresentar maior tendência à necessidade de nova revascularização e taxas superiores de eventos combinados.
A prevalência de diabéticos em nosso grupo foi alta (33%) e não se relacionou às alterações dos marcadores pós-stent, mas a presença deste fator de risco confirma o que é documentado na literatura: a influência negativa do diabetes no prognóstico tardio dos pacientes com aterosclerose coronária, elevando os riscos de morte, infarto e outros eventos cardíacos29,30. Especificamente quanto às intervenções percutâneas, a presença do diabetes não compromete o sucesso clínico, porém a reestenose, mesmo com o uso dos stents, é elevada, o que é atribuído à hiperplasia intimal exagerada. Soma-se a isto a tendência à progressão da doença, particularmente nos dependentes de insulina, gerando a necessidade freqüente de nova revascularização31. Dos 193 pacientes deste estudo 64 eram diabéticos, nos quais observamos o dobro de eventos cardíacos combinados (28% x 12,5%, p=0,015), particularmente relacionados à necessidade de novos procedimentos de revascularização (25% x 11%, p=0,019), em comparação aos não diabéticos. A tendência à menor sobrevivência livre de eventos nos diabéticos (76,5% x 87,4%, p=0,065) foi verificada, mesmo numa amostra relativamente pequena (na qual não havia a intenção antecipada de analisar este subgrupo em particular), corroborando os resultados de vários estudos que revelaram o impacto negativo do diabetes na doença coronária e nas técnicas de revascularização percutânea e cirúrgica.
Considerações finais - O uso rotineiro de múltiplos marcadores para a identificação da mionecrose pós-stent, particularmente das troponinas, não nos parece necessário, pois não houve diferenças nas taxas de sobrevivência livre de eventos em 1 ano nos pacientes com e sem alteração destes marcadores. Por sua vez, a CKMB massa também não trouxe vantagens, pois pode elevar-se em situações não relacionadas à lesão miocárdica (manipulação da musculatura esquelética). Em conclusão, sugerimos a monitoração sistemática da CKMB atividade pós-stent coronário. Os argumentos que justificam tal opinião baseiam-se na compreensão do seu comportamento clínico e laboratorial, no conhecimento adquirido por meio dos estudos que relacionam a elevação de seus níveis pós-procedimento à pior evolução tardia e ao baixo custo. Salientamos, ainda, que mesmo pequenas elevações deste marcador (1 e 3 vezes acima do normal), devem ser valorizadas na medida em que a sua presença tem impacto prognóstico negativo e condiciona menor sobrevivência livre de eventos adversos na evolução de um ano.
Limitações do estudo - Idealmente, o julgamento preciso do impacto prognóstico das elevações dos diferentes marcadores bioquímicos de lesão miocárdica pós-intervenção percutânea deveria incluir uma população maior e um acompanhamento clínico prolongado (> 5 anos). Em estudos de coorte, observacionais (como é a nossa pesquisa) que analisam pacientes estáveis submetidos a procedimentos eletivos, a ocorrência de eventos como morte, infarto e nova revascularização é menos freqüente. Desta forma, necessitaríamos de um número excepcionalmente grande de indivíduos para verificar estes fenômenos com maior freqüência, o que inviabilizaria a pesquisa quer pelos custos envolvidos quer pela impraticabilidade de realizar o acompanhamento clínico adequado a médio e a longo prazo.
Endereço para correspondência
Dra. Marinella Centemero
Av. Dr. Dante Pazzanese, 500
Cep 04012-909
São Paulo – SP
E-mail:
patrizia@cardiol.br
Recebido para publicação em 03/02/2004
Aceito em 29/09/2004
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OBJECTIVE: To assess the prognostic effect of the changes in the levels of 4 biochemical markers of myocardial damage (CK-MB activity/mass and troponins T and I) after stent implantation in regard to the occurrence of death, infarction, and new myocardial revascularization procedures in a one-year period. The study also aimed at determining the incidence of their elevations and the existence of predictive variables. METHODS: Those 4 markers were measured in 199 patients treated with stent implantation in native arteries in the following 3 periods: before the procedure, 6-8 hours after the procedure, and 14-18 hours after the procedure. Survival curves and Cox logistic regression were used to determine the prognostic impact of the changes on the occurrence of cardiac events in one year. RESULTS: Changes in the levels of the 4 markers after stent implantation are relatively frequent (6.1% to 32.8%), are associated with the degree of complexity of the lesions treated (long lesions and angulations > 45º) and with the development of problems during the procedure (occlusion of the secondary branches, presence of angina, and electrocardiographic changes). The infarction-free survival rate and the need for a new revascularization were significantly lower only in the patients with an elevation in the CK-MB activity after the procedure as compared with those in patients without that alteration (60% x 85.08%; P=0.025). The following variables influenced the event-free survival rate: diabetes mellitus (OR: 2.27; P=0.0256), balloon predilation (OR: 3.16; P=0.0082), and an elevation in the CK-MB activity after the procedure (OR: 3.64; P=0.0162). CONCLUSION: Systematic monitoring of CK-MB activity after coronary stenting is justified due to its clinical and laboratory behavior reported in studies relating its elevation after the procedure to a worse late outcome, and due to its low cost.
stentbiochemical markersprognosis
ORIGINAL ARTICLE
Comparative assessment of the prognostic value of four biochemical markers of myocardial damage after percutaneous coronary stenting
Marinella Centemero; Amanda Sousa; Rodolfo Staico; Alexandre Abizaid; Fausto Feres; Luiz Fernando Tanajura; Luiz Alberto Mattos; Áurea Chaves; Ibraim Pinto; Camila Sarteschi; Angela Paes; J. Eduardo Sousa
São Paulo, SP - Brazil
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Correspondence
ABSTRACT
OBJECTIVE: To assess the prognostic effect of the changes in the levels of 4 biochemical markers of myocardial damage (CK-MB activity/mass and troponins T and I) after stent implantation in regard to the occurrence of death, infarction, and new myocardial revascularization procedures in a one-year period. The study also aimed at determining the incidence of their elevations and the existence of predictive variables.
METHODS: Those 4 markers were measured in 199 patients treated with stent implantation in native arteries in the following 3 periods: before the procedure, 6-8 hours after the procedure, and 14-18 hours after the procedure. Survival curves and Cox logistic regression were used to determine the prognostic impact of the changes on the occurrence of cardiac events in one year.
RESULTS: Changes in the levels of the 4 markers after stent implantation are relatively frequent (6.1% to 32.8%), are associated with the degree of complexity of the lesions treated (long lesions and angulations > 45º) and with the development of problems during the procedure (occlusion of the secondary branches, presence of angina, and electrocardiographic changes). The infarction-free survival rate and the need for a new revascularization were significantly lower only in the patients with an elevation in the CK-MB activity after the procedure as compared with those in patients without that alteration (60% x 85.08%; P=0.025). The following variables influenced the event-free survival rate: diabetes mellitus (OR: 2.27; P=0.0256), balloon predilation (OR: 3.16; P=0.0082), and an elevation in the CK-MB activity after the procedure (OR: 3.64; P=0.0162).
CONCLUSION: Systematic monitoring of CK-MB activity after coronary stenting is justified due to its clinical and laboratory behavior reported in studies relating its elevation after the procedure to a worse late outcome, and due to its low cost.
Keywords: stent, biochemical markers, prognosis
The systematic assessment of total creatine kinase (total CK) and its MB subfraction (CK-MB) after percutaneous coronary intervention shows that 5% to 40% of the patients successfully treated have an elevation in the serum level of those enzymes, which may represent a certain degree of myocardial necrosis 1-3. Recently, the analysis of other very sensitive biochemical markers specific for identifying myocardial damage (CK-MB mass, troponins T and I) has intensified the detection of that phenomenon, which has been much more frequently observed with the implantation of coronary stents 4,5.
This study aimed at establishing the clinical meaning of those alterations and their impact on the occurrence of adverse cardiac events. It also had the following objectives: 1) to assess the incidence of the elevations in the CK-MB activity and mass and in the levels of troponins T and I after elective coronary stenting; 2) to analyze the association between the elevation of the markers and clinical, angiographic, and technical variables, and periprocedure problems; 3) to determine the prognostic effect of the elevation of the 4 markers after intervention on the occurrence of death, myocardial infarction, and need for new revascularization procedures in a one-year period.
Methods
This prospective study comprised 199 consecutive patients from the coronary angioplasty unit at the Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. They underwent elective coronary stent implantation for the treatment of stenoses located in native coronary arteries from August 2001 to January 2002. The patients met the following inclusion criteria: both genders; no restriction regarding age; normal levels of CK-MB activity in the 24 hours preceding the intervention; patients with clinically controlled stable or unstable angina (no recurrence of pain in the 2 weeks preceding the percutaneous treatment, to reduce the chances of an elevation in the troponins before the procedure); asymptomatic patients with ischemia detected on functional tests; presence of luminal obstruction > 50% in one or more vessels, with primary lesions anatomically favorable to stent implantation; absence of severe left ventricular dysfunction (EF > 0.30); elective treatment with angiographic success at the end of the procedure.
The exclusion criteria were as follows: renal failure (creatinine > 2.0 mg/dL); presence of comorbidities that could affect late survival; recent (< 3 months) history of myocardial revascularization (percutaneous or surgical) or myocardial infarction; contraindication to the use of aspirin and thienopyridine; lesions > 50% in the nonprotected left main coronary artery; ablation or brachytherapy procedures associated with stent implantation; drug-eluting stents; and treatment of saphenous vein grafts.
The protocol preceding the intervention was as follows: 24 hours before the procedure the patients underwent blood sample collection for measuring the 4 markers (CK-MB activity, CK-MB mass, and troponins T and I) and received aspirin (200 mg/day) in association with a thienopyridinic agent (ticlopidine, 500 mg/day, or clopidogrel, attack dosage of 300 mg followed by 75 mg/day). The routine techniques for optimal stent implantation (predilation, if required, endoprosthesis deployment, and later dilation with high pressure) were adopted, and the relevant technical data of the intervention (number, diameter, and extension of the stent; balloon predilation; number, time, and maximal pressure of the inflations) were recorded, as were the periprocedure problems (angina, changes in the ST segment, rhythm disorder, occlusion of the branches, presence of dissections and thrombi, incarcerated branch, coronary spasm, changes in arterial flow, and distal embolization) that could have any relation with an elevation in the markers.
In-hospital assessment: after the procedure, the patients underwent clinical and electrocardiographic assessment, in addition to blood collection for measuring the markers performed twice as follows: 6 to 8 hours after the procedure (sample 1); and the next morning, on average, 14 to 18 hours after intervention (sample 2). Only the result of the CK-MB activity before and after the procedure, routinely used in our hospital, was available for immediate assessment. Hospital discharge occurred on the following morning, after clinical and electrocardiographic assessment, and the result of the CK-MB activity. The results of the other 3 markers (CK-MB mass, and troponins T and I) were not available before and after the intervention, and did not interfere with the decision about hospital discharge.
The laboratory methods for measuring the biochemical markers were as follows: 1) CK-MB activity: was determined by the colorimetric immunoenzymatic method using the Starter reactive (Roche Diagnostics Corp, Mannhein, Germany) in the BM/Hitachi 912 device (Roche – Switzerland), and values between 0 and 10 UI/L were considered normal; 2) CK-MB mass: measured through the immunometric method (quantitative determination) using the Immulite Analyser (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, USA), with mono- and polyclonal antibodies associated with chemoluminescence reactions. The maximum normal reference value was 4.45 ng/mL; 3) troponin T: measured through the electrochemoluminescence immunoassay method, using the Elecsys (Roche Diagnostics Corp, Mannhein, Germany). Values > 0.1 ng/mL are clinically relevant; 4) troponin I: determined through the immunometric method using the Immulite Analyser (DPC - Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, USA), with antitroponin I antibodies and chemoluminescence reactions. Values below 1.0 ng/mL are considered normal.
The patients were followed up in the coronary angioplasty unit with 5 programmed visits as follows: after 15 and 30 days (clinical and hematological assessment); and after 3, 6, and 12 months (clinical assessment and functional tests).
The following terms were defined: angiographic success - residual lesion < 30%, absence of thrombi and dissections in the margins of the stent, and normal flow (TIMI 3); clinical success - angiographic success and lack of death, infarction, and emergency surgery; periprocedure infarction - an elevation in the CK-MB activity greater than 3 times the normal value, associated with new Q waves or not; emergency surgery - the revascularization surgery performed within the 24 hours following the procedure in a situation of acute ischemia related to the vessel treated; angiographic restenosis - target-lesion stenosis equal to or greater than 50%; target-vessel revascularization - new percutaneous or surgical procedure due to restenosis or progression of the coronary artery disease; nontarget-vessel revascularization - new percutaneous or surgical procedure in another vessel for the treatment of stenoses > 50%; cardiac death - any cardiac cause of death; major events - cardiac death, myocardial infarction, and new revascularization procedures in the first year after stent implantation.
Statistical analysis - The results of quantitative variables were expressed as mean and standard deviation, and the qualitative variables were expressed as absolute and relative frequencies (percentages). The associations between the categorical variables were assessed by using the chi-square test or the Fisher exact test. Logistic regression was performed to determine the independent factors associated with the elevation in each of the 4 markers after stent implantation. The accumulated probabilities of adverse events (death, infarction, and new revascularization procedures) were estimated by use of the Kaplan-Meier curves and the presence of differences by the log-rank test. Cox regression was used to determine the variables with independent prognostic value for the occurrence of events. The significance level of P < 0.05 was adopted.
Results
From August 2001 to January 2002, 202 patients were selected, 3 of whom were excluded due to elevated CK-MB activity 24 hours before the intervention. Therefore, this study assessed 199 patients undergoing stent implantation, whose clinical characteristics are shown in table I. All patients studied had normal CK-MB activity 24 hours before stent implantation (according to protocol requirement); on later assessment of the other markers 24 hours before the procedure, most patients were observed to have them within the normal range. The percentage elevation of those markers before stenting ranged from 4.5% (troponin I) to 9.5% (CK-MB mass). The angiographic characteristics before the intervention and the technical characteristics of the procedure are shown in table II. It is worth emphasizing that 216 stents (1.1/patient) were used, and, in 15 (7.6%) patients, 2 or more prostheses were used.
During stent implantation, 49 (24.6%) patients had angina related to the following facts: branch occlusion in 14 (28.5%) patients, spasm in 7 (14.3%) patients, and the rest related to balloon inflation. In 41 (20%) patients, transient changes in the ST segment or disorders in cardiac rhythm were observed. Other problems included the presence of dissection in 22 (11%) patients and coronary spasm in 21 (10.5%). Regarding the 148 branches incarcerated by the prosthesis, 43 (23%) showed occlusion, evolving with angina in 14 (32.5%) or electrocardiographic changes in 10 (23.3%), or both. Thrombus formation occurred in 5 (2.5%) patients, requiring additional inflations or the use of IIb-IIIa glycoprotein inhibitors, or both. Of the 6 (3%) patients with flow alterations, 4 (67%) did not show its normalization until the end of the intervention.
In regard to in-hospital results, the success rate of stent implantation with no clinical or angiographic complication was elevated (193/199 = 97%). The procedures in the 6 (3%) remaining patients were not considered successful as follows: in 2 patients, the target lesion could not be overcome; 3 patients had, at the end of stent implantation, TIMI-2 flow; and in the last patient CK-MB elevation was 3 times greater than the normal value, with no electrocardiographic changes (non-Q-wave infarction). Therefore, the major complications in the in-hospital phase were limited to a periprocedure infarction (0.5%). No cases of acute or subacute thrombosis occurred. The mean length of hospitalization was 1.1 days (SD = 0.5).
In regard to late outcomes, 100% of the patients successfully treated were assessed (193 of 199 patients). Four patients ceased to provide information 6 months after the procedure, but until then, no major event was reported. The follow-up of the 193 patients revealed the following findings: 1) cardiac death in 2 (1%) patients: one, 2 months after percutaneous revascularization (sudden death), and the other, 10 months after stent implantation, due to myocardial infarction; none of the patients had any elevation in the markers right after the procedure; 2) Q-wave myocardial infarction in one (0.5%) patient; 3) target-lesion revascularizations in 25 (13%) patients, 22 of which were percutaneous and 3 surgical. Therefore, in the one-year period, 28 (14.5%) patients had major cardiac events. Two deaths of noncardiac origin occurred related to liver neoplasia and septicemia secondary to acute cholecystitis; 4 (2.1%) patients had stroke (ischemic); and, in 7 (3.6%) other patients, the coronary disease progressed and new revascularization procedures were performed in the nontarget vessel (3 percutaneous and 4 surgical).
In regard to the behavior of the biochemical markers, figure 1 shows the percentages of patients with changes in the markers after the procedure, and the most frequent elevation occurred in the second sample. The CK-MB activity (MBa) increased in 12 (6.1%) patients, of whom 11 had mild increases, ranging from one to three times the normal value. The other patient had an elevation of 5 times the normal value. In regard to the CK-MB mass (MBm), it was increased in 65 (32.8%) patients and was categorized as follows: > 1x and < 3x the normal value, 74% of the patients; > 3x and < 5x the normal value, 9% of the patients; > 5x, 17% of the patients. In 22 (34%) patients, the elevation occurred in an isolated form, with no concomitant alteration in the other 3 markers. The troponins T and I (respectively, TnT and TnI) had a similar behavior, increasing in 23% and 20.2% of the patients, respectively, in the second sample.
To assess the association between the biochemical markers and the clinical, angiographic, and technical variables and the problems of the procedure, univariate analysis was performed. In regard to the clinical variables analyzed (tab. I), they did not relate to the alterations in the markers after stent implantation. In regard to the angiographic characteristics of the lesion, the presence of angles > 45º (TnI + 22% x TnI - 6.7%; P = 0.002), lesion length greater than 20 mm (MBa + 42% x MBa - 15.5%; P = 0.009; and MBm + 27% x MBm - 12%; P = 0.017), and type B2/C lesions (MBm + 87% x MBm - 75%; P = 0.027) were associated with a significant elevation in at least one of the markers after intervention (univariate analysis). In regard to the technical variables of the procedure (balloon predilation, time of balloon inflation > 120 seconds, pressure > 16 atmospheres, number of stents implanted per patient > 1, and stent diameter < 3 mm) none of them was associated with an elevation in any of the 4 markers analyzed. On the other hand, the problems occurring during the intervention were frequently associated with alterations in the markers. On univariate analysis, the presence of angina, the electrocardiographic alterations, and the occlusion of the branches were the variables related to the elevation of at least 2 markers after stent implantation.
Logistic regression identified the factors independently associated with an alteration in each marker, and concluded that branch occlusion was the only variable with an independent prognostic value for the elevation of all 4 markers analyzed in this study (MBa: OR = 7.0, 95% CI = 2.0-24.4, P = 0.002; MBm: OR = 3.0, 95% CI = 1.37-6.6, P = 0.005; TnT: OR = 3.25; 95% CI = 1.45-7.26, P = 0.004; TnI: OR = 4.29, 95% CI = 1.92-9.6, P = 0.0004). On the other hand, the presence of angina during the procedure was independently related to an elevation in MBa (OR = 4.27; 95% CI = 1.22-14.9, P = 0.022) and in TnI (OR = 2.53, 95% CI = 1.19-5.39, P = 0.015), but the transient electrocardiographic changes were independently associated with an elevation in MBm (OR = 2.40, 95% CI = 1.15-4.99, P = 0.019) and in TnT (OR = 2.21, 95% CI = 1.0-4.85, P = 0.047).
In the one-year follow-up, the major event-free survival was 83.77% in 193 patients. The Kaplan Meier curves for survival free from infarction and new revascularization procedures in the patients with and without alteration in the markers are shown in figures 2, 3, 4, and 5. Cox regression identified the following variables that influenced survival free from adverse events: the elevation in the CK-MB activity after stent implantation (OR = 3.64, 95% CI = 1.27-10.4, P = 0.016), balloon predilation (OR = 3.16, 95% CI = 1.34-7.41, P = 0.0082), and the presence of diabetes mellitus (OR = 2.27, 95% CI = 1.10-4.67, P = 0.025).
Discussion
Our results have shown that markers of myocardial damage frequently increase after elective stent implantation, ranging from 6.1% to 32.8% of the patients. We also observed that in elective procedures, the presence of more complex lesions (extension and angulation), and mainly, the complications during the procedure (branch occlusion and presence of angina and electrocardiographic changes) are strongly associated with an elevation in those markers. At the end of one year, the event-free survival was significantly lower only in patients who had an elevation in the CK-MB activity after stent implantation. The independent variables that negatively influenced the clinical outcome were diabetes mellitus, balloon predilation, and the elevation in the CK-MB activity after stent implantation.
We observed that the CK-MB activity increased in 12 (6.1%) patients after stent implantation. In most patients (92%), it did not exceed 3 times the normal value. In only one patient, that value was exceeded, characterizing periprocedure infarction. The percentage of elevations in CK-MB activity in our study are lower than those reported in the literature, usually occurring in 15 to 25% of the patients 2,6,7. This may be attributed to the exclusion of patients more prone to enzyme release (patients with lesions in the saphenous vein graft and those with recent acute coronary syndrome) 8,9, and also to the influence of the technical characteristics and controlled invasiveness strategy that characterized our interventions (total time of balloon inflation < 120 seconds in 87% of the patients, maximum pressure of stent deployment < 16 atmospheres in 70%, direct implantation of the prosthesis in 45% of the patients).
The CK-MB mass was the marker that most frequently increased after stent implantation (32.8%), but, in more than two thirds of the patients (74%), it did not exceed 3 times the normal value. On the other hand, the troponins I and T, considered a pattern for detecting myonecrosis, had a similar behavior, with 20 and 23% elevations in the second sample after stent implantation. Researchers have reported that the elevation of these 3 markers after intervention ranges from 20 to 40% 10-12, usually exceeding the percentages of the cardiac enzymes, particularly the CK-MB activity, in concordance with our findings. We also observed that all 4 markers had increased more frequently in the second sample after the procedure. Therefore, if we decide to perform only one measurement of the markers, the ideal period would be between 12 and 18 hours after stent implantation, the equivalent to the second sample, due to the possibility of adding all the possible temporal repercussions of dilation.
When the patients are analyzed according to the elevation of each one of the 4 markers, we observed that event-free survival was significantly lower only in patients with an elevation in CK-MB activity after stent implantation, which occurred in only 12 patients, 92% of whom (11) had levels 1 to 3 times the normal value. Nevertheless, these alterations were related to worse clinical outcome, which makes us believe that this is the marker that identifies which is clinically relevant, with a negative impact on late outcome. The pathophysiology involved in this process has not yet been completely clarified. Ishikawa et al 13, however, in experimental studies with dogs, reported that coronary occlusion longer than 20 minutes was associated with enzyme release (total CK and CK-MB) and produced histopathologic evidence of myocardial necrosis (ie, irreversible damage), an observation with relevant diagnostic and therapeutic implications 14-16. In addition, when the combined events were decomposed, we observed that the patients with an elevation in the CK-MB activity after stent implantation had a greater tendency towards mortality (10.6% x 0.6%; P = 0.10) and additional revascularization procedures (30% x 12%; P = 0.14) in one year. This could be related to microembolizations of the collaterals during the intervention, which increased the risks of the events, intensifying the ischemic effects of a subsequent coronary occlusion at the same site. Enzyme release could also identify patients susceptible to future events in the same area, identifying a high-risk population with a tendency towards developing myonecrosis in response to minor stimuli (Leaker syndrome) 17,18.
In regard to the other 3 markers, we observed that, despite the greater incidence of their alterations after stent implantation, this did not negatively influence late outcomes. Some studies have analyzed the impact of troponin elevation on the occurrence of major cardiac events in patients treated percutaneously, and no significant differences were found in patients with and without an elevation in those markers 19. These results indicate that the troponins are very sensitive and specific for identifying myocardial damage, which is particularly desirable in critical situations, such as acute coronary syndrome 20,21. However, one does not know the cutoff value above which the diagnosis of infarction after percutaneous intervention is made, which is the outcome with a negative prognostic impact.
It is worth noting the influence of the anatomical aspects of complex coronary obstructions, represented by long lesions (> 20 mm), located in angulations, and of the B2/C type (involvement of lateral branches, excessive calcification, presence of thrombus, and abnormal coronary flow), and which were associated with an elevation in biochemical markers. Those characteristics offer greater difficulty to the passage and action of the device, leading to the embolization of plaque fragments and platelet aggregates, and occlusion of the branches, causing myonecrosis detected by the markers 22,23.
In regard to the technique itself, approximately half of the patients underwent direct stent implantation, with no need for balloon predilation, whose major advantage was to cause less damage to the vascular wall 24. Recent studies assessing those 2 techniques have shown an equivalence in regard to immediate and late results 25,26. In our study, the laboratory findings showed that the incidence of predilation among the patients with and without alteration in the markers was similar; this variable, however, had an independent negative prognostic influence on the occurrence of major events. It is worth emphasizing that other technical aspects, such as time of balloon inflation and the pressure of stent deployment, did not relate to the elevation in the biochemical markers analyzed.
The problems occurring during the procedure may interfere with the laboratory behavior of biochemical markers. In terms of laboratory repercussion, the worst finding of the 3 mentioned was occlusion of the side branches identified as the only variable independently associated with the elevation in all markers after stent implantation; however, its negative prognostic impact on the occurrence of major events was not confirmed on Cox regression. Since the initial investigations by Abdelmeguid et al 1,27, later confirmed by other researchers 11,28, the occlusion of secondary branches is one of the most frequent factors related to postintervention myonecrosis.
Predilation performed in approximately 50% of our patients is desirable in more complex lesions (calcification, ostial location, tortuous segments, and occluded vessels). In those cases, the technique provides necessary conditions for safe stent deployment and implantation, avoiding the risk of embolization or incomplete expansion of the prosthesis 24. In our study, the negative influence of that variable on event-free survival at the end of one year draws attention to the possibility of damage to the vascular wall and microembolizations in the approach of complex lesions, which could have a greater tendency to require new revascularization and to have a higher rate of major events.
The prevalence of diabetic patients in our group was high (33%) and did not relate to the alterations in markers after stent implantation, but the presence of this risk factor confirms which is reported in the literature: the negative influence of diabetes on the late prognosis of the patients with coronary atherosclerosis, elevating the risks of death, infarction, and other cardiac events 29,30. Regarding to percutaneous interventions, the presence of diabetes does not impair clinical success; however, the rate of restenosis, even with the use of stents, is high, being attributed to exacerbated intimal hyperplasia. In addition, the disease tends to progression, particularly in insulin-dependent patients, generating the frequent need for new revascularization 31. Of the 193 patients in this study, 64 were diabetics who have twice as many adverse cardiac events (28% x 12.5%; p = 0.015), particularly related to the need for new revascularization procedures (25% x 11%; p = 0.019), as compared with nondiabetic. A tendency towards a lower event-free survival in diabetic patients (76.5% x 87.4%; p = 0.065) was observed, even in a relatively small sample (in which it was not previously intended to analyze that subgroup in particular), corroborating the results of several studies that showed the negative impact of diabetes on coronary artery disease and in the outcomes after percutaneous and surgical revascularization.
The routine use of multiple markers for identifying myonecrosis after stent implantation, particularly troponins, does not seem necessary, because no difference was observed in the event-free survival rate in one year in patients with and without changes in these markers. Yet, CK-MB mass did not add any advantages, because it may increase in situations not related to myocardial damage (manipulation of the skeletal muscle).
In conclusion, we suggest the use of systematic monitoring of CK-MB activity after coronary stent implantation. The arguments that justify that suggestion are based on the clinical and laboratory behavior of CK-MB, on the knowledge acquired through studies relating its elevation after the procedure to a worse late outcome, and its low cost. It is worth stressing that even small elevations in this marker levels (1 to 3 times the normal value) should be valued, because its presence has a negative prognostic impact and determines a lower event-free survival rate at one-year.
Ideally, the accurate assessment of the prognostic impact of the elevations of different biochemical markers of myocardial damage after percutaneous intervention should include a larger population and a prolonged clinical follow-up (> 5 years). In cohort observational studies, such as ours, that analyze stable patients undergoing elective procedures, the occurrence of events, such as death, infarction, and new revascularization is less frequent. Therefore, an exceptionally large number of individuals is required for assessing those events, which, however, would make the research impossible due to the high costs involved and the impracticality of performing an adequate clinical follow-up in the medium- and long-term period.