OBJETIVO: Avaliar a incidência de trombo intracardíaco e de tromboembolismo nos três primeiros meses após a troca valvar por bioprótese e identificar fatores de risco para a formação de trombo. MÉTODO:Incluídos 184 pacientes, entre 15 e 75 anos de idade, submetidos a implante de bioprótese e realizados ecocardiogramas transtorácico e transesofágico (ETE) na fase hospitalar, média 8,4±3 dias, e três meses após, média 97,4±21,7 dias. RESULTADOS: Incidência de trombo foi significativamente mais elevada nos pacientes com prótese em posição mitral ou mitroaórtica (21,0%) do que em posição aórtica (2,8%), p<0,001. A análise de regressão logística multivariada identificou a prótese em posição mitral ou mitroaórtica como a única variável independente para a formação de trombo. No seguimento de três meses o ETE evidenciou trombo em 35 (20,7%) dos 169 pacientes com evolução ecocardiográfica, 31,7% nos mitrais e 3,1% nos aórticos, p<0,001. No 3º mês a análise de regressão logística multivariada também identificou a prótese em posição mitral ou mitroaórtica como a única variável independente para a formação de trombo. Durante os três meses de seguimento, três (1,6%) pacientes faleceram e oito (4,3%) apresentaram fenômeno embólico, todos para território cerebral. CONCLUSÃO: A incidência de trombo nos três primeiros meses, após o implante da bioprótese foi 14,1% nos 10 primeiros dias e 20,7% em três meses; a prótese em posição mitral ou mitroaórtica foi identificada como fator de risco para a formação de trombo; a incidência de fenômenos embólicos diagnosticados clinicamente foi inferior à proporção de trombo atrial documentado pelo ecocardiograma.
Auristela Isabel de Oliveira Ramos; Helio Maximiano de Magalhães; Mercedes Maldonado; Dorival Júlio Della Togna; Zilda Machado Meneghelo; Antoninho Sanfins Arnoni; Lucia Machado; Nisia Lyra Gomes; Paulo Paredes Paulista
São Paulo, SP
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo
Embora as biopróteses sejam menos trombogênicas que as próteses mecânicas, há vários relatos de tromboembolismo relacionados ao seu emprego, sobretudo nos três primeiros meses após seu implante1-5. Três mecanismos básicos para a formação de trombo intracardíaco, após o implante de uma prótese, podem ser identificados: o 1º envolve uma interação molecular entre os componentes do sangue, o plasma e a superfície artificial das próteses; o 2º depende da influência do fluxo transprotético e da estenose residual; e o 3º refere-se a estados de hipercoagulabilidade, a perda da contração atrial, a imperfeições na superfície das próteses e à incompleta endotelização do anel protético2. Além disto, o glutaraldeído utilizado para preservação das valvas, mesmo em baixas concentrações, também, é deletério ao endotélio6.
Embora não tenha sido comprovado seu papel independente na formação de trombos, a dilatação das câmaras cardíacas e a disfunção ventricular esquerda estão associadas a uma maior incidência de eventos trombóticos7. Outro fator de risco para a formação de trombo é o contraste espontâneo8 encontrado sob condições de baixa velocidade do sangue. Algumas arritmias, particularmente a fibrilação atrial, estão associadas à formação de trombo9-11. Com o advento do ecocardiograma transesofágico, os diâmetros e a função da aurícula puderam ser avaliados diretamente12 e observou-se que Independente do ritmo cardíaco, o desaparecimento ou a diminuição da velocidade de fluxo de saída na aurícula esquerda, está associado à presença de contraste espontâneo e à formação de trombo13,14.
O impacto do implante das biopróteses na formação do trombo intracardíaco e nas complicações embólicas, em especial, em pacientes em ritmo sinusal, tem sido pouco estudado de forma prospectiva, especialmente, em nosso meio. Portanto, é necessário o conhecimento da incidência de trombo nos três primeiros meses, após o implante de uma bioprótese e dos fatores de risco, que possam influenciar na sua formação, para que se justifique a prescrição do anticoagulante oral nesta população de pacientes, como recomendam as diretrizes da
O objetivo deste estudo foi avaliar a incidência de trombo intracardíaco e de tromboembolismo nos três primeiros meses, após o implante de bioprótese valvar de origem porcina e identificar fatores de risco clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos para formação de trombo, após o implante de biopróteses.
Neste estudo, foram incluídos 184 pacientes, 107 (58,0%) do sexo feminino e 77 (42,0%) do sexo masculino, com idades entre 15 e 75 anos (média de 51,9 ± 15,9 anos) dos quais, 73,4% estavam abaixo de 65 anos de idade. Cento e vinte e três (66,8%) pacientes foram operados para correção de valvopatia nativa e 61 (33,2%) para correção de disfunção de prótese. O ritmo sinusal esteve presente em 131 (71,0%) pacientes, fibrilação atrial em 52 (28,5%), e um (0,5%) paciente tinha marcapasso definitivo. A bioprótese foi implantada na posição mitral isolada ou associada à aórtica em 114 (62%) pacientes e na posição aórtica isolada em 70 (38%).
O critério de inclusão foi pacientes com idade entre 15 e 75 anos, com valvopatia mitral e ou aórtica, de qualquer etiologia ou disfunção de prótese, internados para implante de bioprótese e, o de exclusão, pacientes que complicaram com acidente vascular cerebral transoperatório.
O estudo Doppler-ecocardiográfico transtorácico foi realizado em três ocasiões: antes da admissão dos pacientes para correção cirúrgica, na fase hospitalar do implante da prótese e três meses após a alta. Os diâmetros do átrio e ventrículo esquerdos foram medidos pelo modo M, a partir das imagens adquiridas pelo estudo transtorácico. O diâmetro telessistólico, ântero-posterior do átrio esquerdo foi obtido pela via paraesternal esquerda, com a imagem do eixo maior do ventrículo esquerdo. Para as medidas dos diâmetros diastólico e sistólico final do ventrículo esquerdo foi utilizado o corte transversal dessa cavidade em nível dos músculos papilares. A função sistólica do ventrículo esquerdo foi analisada de maneira convencional por meio do cálculo da fração de ejeção e da fração de encurtamento16. As velocidades de fluxo de esvaziamento da aurícula esquerda foram obtidas pelo Doppler pulsado, colocando-se a amostra-volume na via de saída da aurícula esquerda12. A área da prótese mitral e os gradientes de pressão foram obtidos utilizando-se Doppler ecocardiograma, realizando-se o cálculo do
O ecocardiograma transesofágico foi realizado, após o implante da bioprótese, em duas ocasiões: na fase hospitalar do implante e três meses após a alta. Para os estudos transesofágicos biplanar e multiplanar, foram seguidas as normas e recomendações técnicas de realização de exames e de aquisição de imagens18,19.
O contraste espontâneo foi definido como uma imagem semelhante à fumaça, movendo-se de forma circular e lenta, no átrio esquerdo. Foi graduado de zero a quatro cruzes: zero, a ausência de contraste espontâneo, 1+ discreta quantidade, 2+ moderada e 3+ grande quantidade de contraste espontâneo e 4+ intenso grau de contraste espontâneo20.
Trombo intracardíaco foi definido como a presença de uma massa circunscrita, com ecogenicidade diferente da parede atrial, classificado como mural quando apresentava aspecto laminar, base larga ocupando uma das paredes da cavidade atrial e nodular ou pedunculado, quando se apresentava como um nódulo, móvel, fixo à parede atrial por um ponto21.
Foram definidos como eventos embólicos qualquer evento embólico, na ausência de endocardite, incluindo, qualquer alteração neurológica, permanente ou transitória, e a presença de quadro clínico compatível com isquemia arterial periférica, independente de confirmação laboratorial.
No 1º dia, após o implante da prótese, era iniciada heparina na dose de 10.000 U, por via subcutânea, a cada 12h. No 2º dia pós-operatório, era iniciado anticoagulante oral nos pacientes com condições socioeconômicas e geográficas, para controle adequado da anticoagulação e que não apresentavam contra-indicação médica para a sua prescrição. Os pacientes sem condições para anticoagulação recebiam a partir do 2º dia pós-operatório, 200 mg de ácido acetilsalicílico, mantido até o 3º mês nos pacientes sem fatores de risco para tromboembolismo e, por tempo indeterminado, naqueles com fatores de risco.
O cálculo da amostra foi realizado com base em um estudo da literatura onde a incidência de trombo no período pós-operatório imediato, após o implante de bioprótese foi de 12,5%3. Considerando uma precisão absoluta de 5,0% e um nível de significância de 5,0% o tamanho mínimo da amostra foi estimado em 162 pacientes.
As variáveis quantitativas foram descritas com média e desvio-padrão, a comparação das médias foi realizada pelo teste t-Student para populações independentes ou para populações correlatas, conforme o caso. As variáveis qualitativas e categóricas foram apresentadas em porcentagens e suas comparações foram feitas pelo teste do c2 (qui-quadrado) ou o teste exato de Fisher, quando indicado. Para avaliar a possível relação entre a variável dependente trombo e algumas variáveis independentes, foi realizada a análise de regressão logística multivariada com o teste
O intervalo de tempo entre o implante da bioprótese e a realização do ecocardiograma na fase hospitalar variou de 5 a 25 dias (média = 8,4 ± 3 dias). Trombo intracardíaco foi documentado em 26 (14,1%) dos 184 pacientes ou 1,7/100 pacientes/dia. A incidência de trombo foi significativamente mais elevada nos pacientes com bioprótese em posição mitral ou mitroaórtica (21,0%) do que naqueles com bioprótese aórtica (2,8%) (
Do ponto de vista da lesão valvar, ou do tipo de disfunção protética, antes do implante da prótese, 58 pacientes tinham diagnóstico de estenose, 43 de insuficiência e 13 de dupla lesão mitral. Entre esses pacientes, na ocasião da cirurgia, foi observado trombo em nove (7,9%), todos com estenose valvar. A incidência de trombo foi semelhante nos pacientes operados por valvopatia nativa ou por disfunção de prótese (13,8%
Os dados ecocardiográficos, transtorácicos obtidos, antes da troca valvar encontram-se na
Na análise de regressão logística fizeram parte do modelo as seguintes variáveis: ritmo cardíaco, diâmetro atrial esquerdo pós-operatório, velocidade de fluxo na aurícula, grau de contraste espontâneo no átrio esquerdo, local de implante da prótese, associação com outros procedimentos cirúrgicos, complicações pós-operatórias e níveis de fibrinogênio pré-operatórios. A bioprótese em posição mitral foi a única variável identificada como marcador independente de formação de trombo. Quando se realizou a análise de regressão logística multivariada, no subgrupo dos 114 pacientes mitrais e mitroaórticos, foram adicionados às variáveis já citadas, a área da prótese e o gradiente transprotético. A área valvar da prótese foi o único marcador independente de trombo identificado por esta análise.
Após a alta hospitalar três (1,6%) dos 184 pacientes faleceram e 12 (6,5%) não aceitaram repetir o ecocardiograma transesofágico, porém, compareceram à consulta médica ou foram interrogados por telefone. Portanto, o seguimento ecocardiográfico de três meses foi possível em 169 (91,8%) pacientes. O Intervalo de tempo entre o implante da bioprótese e a realização do ecocardiograma transesofágico variou de 49 a 193 dias (média = 97,4 ± 21,7dias). Trombo foi documentado em 35 (20,7% ou 0,21/100 pacientes/dia) dos 169 pacientes que repetiram o ecocardiograma transesofágico três meses após o implante da prótese; 33 dos 104 (31,7%) pacientes com prótese mitral e mitroaórtica e 2 dos 65 (3,1%) com prótese aórtica, p<0,001. O trombo estava localizado na prótese mitral em 18 (51,4%) pacientes, no átrio esquerdo em 9 (25,7%), na aurícula em 3 (8,6%), e no átrio esquerdo e na prótese em 5 (14,3%). Dos 26 pacientes que receberam alta hospitalar com diagnóstico de trombo, 25 (96,0%) tiveram seguimento ecocardiográfico em três meses. Oito pacientes receberam alta em uso de anticoagulante oral e 18 em uso de ácido acetilsalicílico. O trombo foi evidenciado em dois dos pacientes em uso de anticoagulante e em 11 em uso de ácido acetilsalicílico. Entre os 158 pacientes que não tinham trombo no período hospitalar 17 receberam alta em uso de anticoagulante oral e 141 em uso de ácido acetilsalicílico. O ecocardiograma foi realizado em todos os 17 pacientes que estavam em uso de anticoagulante e evidenciou trombo em um (5,8%). Não foi realizado ecocardiograma em 14 dos 141 pacientes em uso de ácido acetilsalicílico porque três faleceram e 11 não compareceram. Entre os 127 com estudo ecocardiográfico foi evidenciado trombo em 21 (16,5%).
O trombo foi evidenciado em 17,8% dos pacientes em ritmo sinusal e em 31,8% daqueles em fibrilação atrial (p=0,08). Quando foram analisados os 120 pacientes em ritmo sinusal, observou-se que os pacientes com e sem trombo eram semelhantes em relação às médias da fração de ejeção (55,7 ± 15,3%
Fenômenos embólicos ocorreram em oito (4,3%) pacientes; três no período hospitalar e cinco no seguimento tardio. Todos para território cerebral. A incidência linear foi de 0,05/100 pacientes/dia. Seis (75%) tinham prótese em posição mitral, cinco (62,5%) deles estavam em ritmo de fibrilação atrial e três (37,5%) apresentavam trombo no ecocardiograma realizado três meses após a troca valvar.
Nos três primeiros meses, após o implante de uma bioprótese, a incidência de fenômenos embólicos tem sido descrita em várias publicações, variando de 0,2 a 10,0%/ano1-5. Essas variações demonstradas nos estudos, em pacientes com o mesmo tipo de prótese, sugerem que os fenômenos embólicos não estejam relacionados diretamente à prótese, e sim, às características da população estudada, ao desenho do estudo, às definições incorretas das complicações ou ao método de coleta e análise dos dados. A maioria dos artigos que analisa as complicações trombóticas das próteses faz referência às complicações embólicas e não à presença de trombo intracardíaco. O estudo em discussão é o primeiro que avaliou a presença de trombo intracardíaco, após o implante de uma bioprótese, utilizando ecocardiograma transesofágica no período pós-operatório imediato e três meses após seu implante. Diferente da população dos países economicamente desenvolvidos, onde a doença valvar predomina nos homens e na valva aórtica, com média de idade > a 60 anos4, neste estudo houve predomínio das mulheres (58,0%), com média de idade de 51,9 ± 15,9 anos, sendo que 73,0% dos pacientes tinham idade < a 64 anos e com acometimento da valva mitral em 62,0% dos casos. A incidência de trombo intracardíaco foi elevada nos três primeiros meses, após o implante de bioprótese nos pacientes mitrais e nos mitroaórticos. No período hospitalar, a localização preferencial do trombo foi a parede do átrio esquerdo (61,5%), sugerindo que a formação do trombo possa estar ligada não só às alterações hemodinâmicas, secundárias à valvopatia mitral, como também às alterações locais na parede atrial, decorrentes da atriotomia e da manipulação cirúrgica. Estas observações são concordantes com as demonstradas em estudos de necropsia, realizados nos primeiros 60 dias, após implante de bioprótese3,23. Por outro lado, no 3º mês, a localização mais freqüente do trombo foi sobre a prótese mitral, seguida pelo átrio esquerdo, sugerindo que, além dos fatores descritos acima, a prótese seja o substrato mais importante na patogenia do trombo no período mais tardio. Antes da troca valvar, os dados ecocardiográficos obtidos foram semelhantes nos pacientes com e sem trombo. Contudo, no pós-operatório imediato, houve uma diminuição nos diâmetros atriais esquerdos em ambos os grupos, porém, em menor proporção nos pacientes com trombo. A disfunção da aurícula esquerda foi mais acentuada nos pacientes com trombo. Estes resultados foram semelhantes aos encontrados por LI e cols.9 quando identificaram a velocidade do pico de esvaziamento da aurícula esquerda, como a única variável independente para embolia arterial. A presença e a intensidade do contraste espontâneo estiveram claramente relacionadas à formação de trombo. Nenhum paciente sem contraste espontâneo desenvolveu trombo, enquanto 37,0% dos indivíduos com contraste espontâneo graus 3+ ou 4+ o desenvolveram. Na formação do trombo intracardíaco e na associação com fenômenos embólicos, o papel do contraste espontâneo já está bem demonstrado, pois na maioria das vezes está relacionado a cardiopatias, sobretudo mitrais, à presença fibrilação atrial, a maiores diâmetros atriais esquerdos e à baixa velocidade de fluxo na aurícula esquerda7-10. No nosso estudo, os pacientes com contraste espontâneo graus 3+ ou 4+ apresentaram as mais baixas velocidades de fluxo na aurícula esquerda, os maiores diâmetros atriais esquerdos e a maior porcentagem de pacientes em fibrilação atrial do que os pacientes sem contraste espontâneo ou com contraste espontâneo 1+ ou 2+. Quando se analisou o subgrupo de pacientes mitrais e mitroaórticos, com a finalidade de identificar variáveis independentes para a formação de trombo, somente a área da prótese foi selecionada pela análise multivariada. Embora a diferença entre as médias das áreas valvares, nos pacientes com e sem trombo, tenha sido pequena (2,2 ± 0,5
O ritmo de fibrilação atrial tem sido descrito como um marcador independente de formação de trombo, sobretudo, em paciente com estenose mitral10,11. A presente pesquisa mostrou que a incidência de trombo nos pacientes em fibrilação atrial foi o dobro daqueles em ritmo sinusal (21,2% x 11,5%), porém não alcançou significado estatístico. Entretanto, quando foram analisados apenas os mitrais e os mitroaórticos, observou-se que 42,1% dos pacientes apresentavam fibrilação atrial e mesmo, assim, o ritmo cardíaco não foi relacionado à formação de trombo. Quando analisamos somente os pacientes em ritmo sinusal, a única variável ecocardiográfica relacionada à formação de trombo, no pós-operatório imediato e no tardio foi a presença de contraste espontâneo graus 3+ ou 4+. Estas observações permitem inferir que o ritmo sinusal não ofereceu proteção contra a formação de trombo nos pacientes com implante recente de bioprótese, por outro lado, o grau de contraste espontâneo e as complicações pós-operatórias, como insuficiência cardíaca congestiva e fibrilação atrial paroxística, propiciaram a formação de trombo. A exclusão da aurícula tem sido realizada na prevenção de formação de trombo em pacientes com fibrilação atrial, porém, com a utilização do ecocardiograma transesofágico, sinais de comunicação residual entre a aurícula e o corpo do átrio esquerdo têm sido descrito e relacionado à formação de trombo24.
No estudo atual, entre os 114 pacientes mitrais e mitroaórticos 50,8% tinham diagnóstico pré-operatório de estenose mitral, 37,7% de regurgitação mitral e 11,4% de dupla lesão mitral. A incidência de trombo detectada no ato cirúrgico foi 7,8% nos pacientes com estenose mitral e nenhum trombo foi evidenciado em pacientes com insuficiência ou dupla lesão mitral. No pós-operatório, o ecocardiograma transesofágico detectou trombo em 20,9% dos pacientes com insuficiência mitral, 38,5% com dupla lesão mitral e em 17,2% com estenose mitral, demonstrando que a incidência de trombo pós-implante da prótese foi menor nos pacientes com lesão tipo estenose.
Embora a dosagem do fibrinogênio não avalie a coagulação sangüínea, este tem sido empregado nas pesquisas de trombo em prótese. Vários mecanismos podem contribuir para o aumento do fibrinogênio plasmático na doença valvar nativa, entre eles, o aumento na síntese hepática do fibrinogênio, a presença de hemoconcentração secundária ao uso de diuréticos e a turbulência não fisiológica decorrente dos distúrbios hemodinâmicos que levam a alteração dos fatores da coagulação, a formação dos produtos de degradação da fibrina, aumento da viscosidade sangüínea e agregação das hemácias25,26.
Embora a relação entre trombo em átrio esquerdo e embolia sistêmica ainda não esteja totalmente clara, sabe-se que os portadores de fibrilação atrial com trombo no átrio esquerdo apresentam maior número de fenômenos embólicos do que aqueles sem trombo27,28.
A prescrição de anticoagulante oral para prevenção de tromboembolismo nos três primeiros meses, após o implante de uma bioprótese, tem sido largamente recomendada15,29-31. Porém, os anticoagulantes são drogas que elevam o custo do tratamento por aumentar o período de internação e necessitar de freqüente controle laboratorial, além de elevar o risco de sangramento. Estudos randomizados, warfarin
Como limitações do estudo, destacamos a principal, a não randomização dos pacientes em ritmo sinusal com prótese na posição mitral, para uso de anticoagulante oral, antiagregante plaquetário ou placebo. Do ponto de vista prático, o principal obstáculo para realização deste tipo de estudo em nosso meio, foi a dificuldade em randomizar pacientes que pudessem fazer o controle adequado da anticoagulação oral, visto que, a opção pelo implante da bioprótese em pacientes jovens, inclusive já submetidos a cirurgias anteriores foi decorrente de algum tipo de contra-indicação para anticoagulação.
Endereço para correspondência Auristela Isabel de Oliveira Ramos Av. Miruna, 327/44 Cep 04084-001 – São Paulo – SP E-mail:
Enviado para Publicação em 19/01/2004
Aceito em 21/07/2004
OBJECTIVE: To assess the incidence of intracardiac thrombus and thromboembolism in the first 3 months after bioprosthetic valve replacement and to identify the risk factors for thrombus formation. METHODS: The study comprised 184 patients, aged between 15 and 75 years, who underwent bioprosthetic valve implantation. Transthoracic and transesophageal (TEE) echocardiographies were performed in the in-hospital phase (mean, 8.4±3 days) and after 3 months (mean, 97.4±21.7 days). RESULTS: The incidence of thrombus was significantly greater in patients with a prosthesis in the mitral or mitroaortic position (21.0%) than in those with a prosthesis in the aortic position (2.8%), P<0.001. The multiple logistic regression identified the prosthesis in the mitral or mitroaortic position as the only independent variable for thrombus formation. On the 3-month follow-up, TEE showed a thrombus in 35 (20.7%) of the 169 patients on echocardiographic assessment, 31.7% in mitral patients and 3.1% in aortic patients, P<0.001. In the third month, the multiple logistic regression also identified the prosthesis in the mitral or mitroaortic position as the only independent variable for thrombus formation. During the 3-month follow-up, 3 (1.6%) patients died and 8 (4.3%) experienced embolic phenomena, all in the cerebral territory. CONCLUSION: The incidence of thrombi in the first 3 months after bioprosthetic valve implantation was 14.1% in the first 10 days and 20.7% in 3 months. A prosthesis in the mitral or mitroaortic position was identified as a risk factor for thrombus formation. The incidence of embolic phenomena clinically diagnosed was lower than the proportion of atrial thrombi documented on echocardiography.
Incidence of intracardiac thrombus and thromboembolism in the first three months after bioprosthetic valve implantation
Auristela Isabel de Oliveira Ramos; Helio Maximiano de Magalhães; Mercedes Maldonado; Dorival Júlio Della Togna; Zilda Machado Meneghelo; Antoninho Sanfins Arnoni; Lucia Machado; Nisia Lyra Gomes; Paulo Paredes Paulista
São Paulo, SP - Brazil
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Although bioprostheses are less thrombogenic than mechanical prostheses, several reports of thromboembolism related to their use exist, mainly in the first 3 months after their implantation 1-5. Three basic mechanisms for the formation of intracardiac thrombi after prosthetic implantation may be identified as follows: 1) the first involves a molecular interaction between blood components, plasma, and the artificial surface of the prostheses; 2) the second depends on the influence of transprosthetic blood flow and residual stenosis; and 3) the third refers to states of hypercoagulability, loss of atrial contraction, imperfections on the prosthetic surfaces, and incomplete endothelialization of the prosthetic ring 2. In addition, the glutaraldehyde used for valve preservation, even in low concentrations, is also deleterious to the endothelium 6.
Although their independent role in thrombus formation has not been confirmed, dilation of the cardiac chambers and left ventricular dysfunction are associated with a greater incidence of thrombotic events 7. Another risk factor for thrombus formation is the spontaneous contrast 8 found in conditions of low blood-flow velocity. Some arrhythmias, particularly atrial fibrillation, have been associated with thrombus formation 9-11. With the appearance of transesophageal echocardiography, the diameters and function of the atrial appendage could be directly assessed 12, and, regardless of the cardiac rhythm, the disappearance of or decrease in blood flow velocity in the exit of the left atrial appendage has been associated with the presence of spontaneous contrast and thrombus formation 13,14.
The impact of bioprosthesis implantation on the formation of intracardiac thrombus and on embolic complications, especially in patients with sinus rhythm, has been studied little in a prospective form, especially in our country. Therefore, the incidence of thrombus in the first 3 months after bioprosthetic implantation needs to be known, as do the risk factors that may influence thrombus formation, to justify the prescription of oral anticoagulants in that population of patients, as recommended by the guidelines of the American Heart Association and American College of Cardiology 15.
This study aimed at assessing the incidence of intracardiac thrombus and thromboembolism in the first 3 months after porcine bioprosthetic valve implantation and at identifying the clinical, laboratory, and echocardiographic risk factors for thrombus formation after bioprosthesis implantation.
This study comprised 184 patients, 107 (58.0%) women and 77 (42.0%) men, with ages ranging from 15 to 75 years (mean, 51.9 ± 15.9 years), 73.4% of whom were below the age of 65 years. One hundred twenty-three (66.8%) patients were operated on for correction of native valvular heart disease and 61 (33.2%) for correction of prosthetic dysfunction. Sinus rhythm was present in 131 (71.0%) patients, atrial fibrillation in 52 (28.5%), and one (0.5%) patient had a definitive pacemaker. The bioprosthesis was implanted in the mitral position in isolation or in association with another in the aortic position in 114 (62%) patients, and in the aortic position in isolation in 70 (38%) patients.
The inclusion criteria were as follows: patients aged between 15 and 75 years, with mitral or aortic valve disease, or both, of any etiology or prosthetic dysfunction, who were hospitalized for bioprosthesis implantation. The patients who had transoperative stroke as a complication were excluded from the study.
Transthoracic Doppler echocardiography was performed on the following 3 occasions: before patient's admission for surgical correction; in the in-hospital phase of prosthetic implantation; and 3 months after hospital discharge. The diameters of the left atrium and ventricle were measured by using M mode, based on the images acquired on the transthoracic study. The left atrial telesystolic anteroposterior diameter was obtained through the left parasternal route, with the image of left ventricular long axis. For measuring the left ventricular end-diastolic and systolic diameters, a cross-sectional cut of that cavity was obtained at the level of the papillary muscles. The left ventricular systolic function was conventionally assessed through calculation of the ejection and shortening fractions 16. The blood flow velocities of left atrial appendage emptying were obtained with pulsed Doppler, by placing the volume sample in the outflow tract of the left atrial appendage 12. The area of the mitral prosthesis and the pressure gradients were obtained by using Doppler echocardiography, pressure half-time calculation, and the Bernoulli equation 17.
Transesophageal echocardiography was performed after bioprosthesis implantation on 2 occasions: in the in-hospital phase of implantation and 3 months after hospital discharge. For performing the biplanar and multiplanar transesophageal studies, the guidelines and technical recommendations for image acquisition examinations were followed 18,19.
Echocardiographic spontaneous contrast was defined as an image resembling smoke, which moved slowly and circularly in the left atrium. The contrast was graded from zero to 4 crosses as follows: zero, absence of spontaneous contrast; 1+, small amount of spontaneous contrast; 2+, moderate amount; 3+, large amount; and 4+, intense degree of spontaneous contrast 20.
Intracardiac thrombus was defined as the presence of a circumscribed mass with echogenicity different from that of the atrial wall. It was classified as mural when it had a laminar aspect and a wide base occupying one of the walls of the atrial cavity. It was classified as nodular or pedunculated when presenting as a mobile nodule fixed to the atrial wall by a point 21.
The following were defined as embolic events: any embolic event in the absence of endocarditis, including any permanent or transient neurologic alteration, and the presence of clinical findings compatible with peripheral arterial ischemia, independent of laboratory confirmation.
On the first day after prosthetic implantation, subcutaneous heparin was initiated at the dosage of 10,000 U, every 12 hours. On the second postoperative day, oral anticoagulation was initiated in patients with socioeconomic and geographic conditions favoring an adequate control of anticoagulation, and who had no medical contraindication for that therapy. The patients who lacked conditions for anticoagulation therapy received from the second postoperative day onward 200 mg of acetylsalicylic acid, which was maintained until the third month in patients with no risk factors for thromboembolism, and for undetermined time in patients with risk factors.
The calculation of the sample was performed based on a study, in which the incidence of thrombus in the immediate postoperative period after bioprosthetic implantation was 12.5% 3. Considering an absolute precision of 5.0% and a significance level of 5.0%, the minimum size of the sample was estimated in 162 patients.
The quantitative variables were described as mean and standard deviation. The comparison of the means was performed with the Student
The time interval between bioprosthesis implantation and performance of the echocardiography in the in-hospital phase ranged from 5 to 25 days (mean = 8.4 ± 3 days). Intracardiac thrombus was documented in 26 (14.1%) of 184 patients or 1.7/100 patients/day. The incidence of thrombus was significantly higher in patients with bioprosthesis in the mitral or mitroaortic position (21.0%) than in those with aortic bioprosthesis (2.8%) (
From the viewpoint of the valvular lesion, or the type of prosthetic dysfunction before prosthetic implantation, 58 patients had been diagnosed with stenosis, 43 with regurgitation, and 13 with mitral double lesion. On the occasion of surgery, a thrombus was observed in 9 (7.9%) of those patients, all with valvular stenosis. The incidence of thrombus was similar in the patients operated on due to native valvular heart disease or due to prosthetic dysfunction (13.8% versus 14.8%, P=0.86). The postoperative transesophageal echocardiography revealed thrombus in 3 (33.3%) of 9 patients undergoing thrombus resection. The incidence of thrombus was significantly more elevated in patients who evolved with paroxysmal atrial fibrillation and heart failure in the immediate postoperative period (26.7% versus 10.1%, P=0.005). After prosthetic implantation, 126 (68.5%) patients had sinus rhythm, 53 (28.8%) had atrial fibrillation, and 5 (2.7%) had complete atrioventricular block. A thrombus was evidenced in 12 of 53 (22.6%) patients with atrial fibrillation and in 14 of 126 (11.1%) patients with sinus rhythm (
The transthoracic echocardiographic data obtained before valvular replacement are shown in
In the logistic regression analysis, the following variables were part of the model: cardiac rhythm, postoperative left atrial diameter, blood flow velocity in the atrial appendage, degree of spontaneous contrast in the left atrium, site of prosthetic implantation, association with other surgical procedures, postoperative complications, and preoperative fibrinogen levels. The bioprosthesis in the mitral position was the only variable identified as an independent marker of thrombus formation. When the multivariate analysis of logistic regression was performed in the subgroup of 114 mitral and mitroaortic patients, the prosthetic area and transprosthetic gradient were added to the already cited variables. The valvular area of the prosthesis was the only independent marker of thrombus identified through that analysis.
After hospital discharge, 3 (1.6%) of the 184 patients died, and 12 (6.5%) refused to repeat the transesophageal echocardiography, but went to medical consultation or were interviewed by telephone. Therefore, the 3-month echocardiographic follow-up was possible in 169 (91.8%) patients. The time interval between bioprosthesis implantation and performance of transesophageal echocardiography ranged from 49 to 193 days (mean = 97.4 ± 21.7 days). A thrombus was documented in 35 (20.7% or 0.21/100 patients/day) of the 169 patients who repeated transesophageal echocardiography 3 months after prosthetic implantation; 33 of the 104 (31.7%) patients with mitral and mitroaortic prosthesis, and 2 of the 65 (3.1%) patients with aortic prosthesis, P<0.001. The thrombus was located in the mitral prosthesis in 18 (51.4%) patients, in the left atrium in 9 (25.7%), in the atrial appendage in 3 (8.6%), and in the left atrium and in the prosthesis in 5 (14.3%). Of the 26 patients who were discharged from the hospital with the diagnosis of a thrombus, 25 (96.0%) underwent echocardiography after 3 months. Eight patients were discharged from the hospital and prescribed oral anticoagulants, and 18 were prescribed acetylsalicylic acid. A thrombus was evidenced in 2 patients using anticoagulants and in 11 patients using acetylsalicylic acid. Of the 158 patients with no thrombus in the in-hospital period, 17 were discharged using oral anticoagulants and 141 patients were discharged using acetylsalicylic acid. Echocardiography was performed in all 17 patients on anticoagulation therapy and evidenced a thrombus in one (5.8%). No echocardiography was performed in 14 of the 141 patients using acetylsalicylic acid because 3 died and 11 did not show up for consultation. Of the 127 patients who underwent echocardiography, a thrombus was evidenced in 21 (16.5%).
A thrombus was evidenced in 17.8% of the patients with sinus rhythm and in 31.8% of those with atrial fibrillation (P=0.08). When analyzing the 120 patients with sinus rhythm, those with and without thrombi did not differ in regard to the mean ejection fraction (55.7 ± 15.3% versus 56.7 ± 15%, P=0.76), blood flow velocity in the left atrial appendage (0.39 ± 0.15 m/s versus 0.44 ± 0.15 m/s, P=0.21), and left atrial diameter (48 ± 6.9 mm versus 44 ± 6.5 mm, P=0.17). However, a thrombus was evidenced in 17.8% of the patients with degree 1+ or 2+ spontaneous contrast, in 50.0% of the patients with degree 3+ or 4+ spontaneous contrast, and in no patient without spontaneous contrast (P=0.04). In the 19 patients undergoing exclusion of the atrial appendage, blood flow in its interior was observed in 3 (15.7%) patients. The echocardiographic data obtained showed a greater incidence of thrombus in patients with greater left atrial diameters and with lower blood flow velocities in the atrial appendage, according to data in
Embolic phenomena occurred in 8 (4.3%) patients as follows: 3 in the in-hospital period and 5 during late follow-up. All emboli were to the cerebral territory. The linear incidence was 0.05/100 patients/day. Six (75%) patients had a prosthesis in the mitral position, 5 (62.5%) had atrial fibrillation, and 3 (37.5%) had a thrombus on echocardiography performed 3 months after valve replacement.
In the first 3 months after bioprosthesis implantation, the incidence of embolic phenomena has been reported as ranging from 0.2 to 10.0%/year 1-5. These variations shown in the studies in patients with the same type of prosthesis suggest that the embolic phenomena are not directly related to the prosthesis, but to the characteristics of the population studied, to the design of the study, to the incorrect definitions of the complications or to the method of data collection and analysis. Most studies analyzing the thrombotic complications of the prostheses refer to embolic complications and not to the presence of an intracardiac thrombus. Our study was the first to assess the presence of intracardiac thrombus after bioprosthetic implantation by using transesophageal echocardiography in the immediate postoperative period and 3 months after bioprosthetic implantation. In economically developed countries, valvular heart disease predominates in men, with a mean age greater than 60 years, affecting mainly the aortic valve 4. In our study, however, women predominated (58.0%); the mean age was 51.9 ± 15.9 years, 73.0% of the patients being younger than 64 years; and the mitral valve was affected in 62.0% of the cases. The incidence of intracardiac thrombus was elevated in the first 3 months following bioprosthetic implantation in mitral and mitroaortic patients. In the in-hospital period, a thrombus was more frequently found on the left atrial wall (61.5%), suggesting that thrombus formation may be linked not only to hemodynamic alterations secondary to mitral valvular disease, but also to local changes in the atrial wall due to atriotomy and surgical manipulation. These observations are in accordance with those reported in autopsy studies performed within the first 60 days after bioprosthetic implantation 3,23. On the other hand, in the third month, the thrombus was most frequently found on the mitral prosthesis, followed by the left atrium, suggesting that, in addition to the above-cited factors, the prosthesis is the most important substrate in the pathogenesis of thrombus in a later period. Before valvular replacement, the echocardiographic data obtained were similar in patients with and without a thrombus. In the immediate postoperative period, however, a reduction in the left atrial diameters was observed in both groups, but in a lower proportion in patients with a thrombus. The dysfunction in the left atrial appendage was more marked in patients with a thrombus. These results were similar to those reported by Li et al 9, when they identified the peak velocity of left atrial appendage emptying as the only independent variable for arterial embolism. The presence and intensity of spontaneous contrast were clearly related to thrombus formation. No patient without spontaneous contrast developed a thrombus, while 37.0% of the individuals with degree 3+ or 4+ spontaneous contrast developed a thrombus. The role played by spontaneous contrast in intracardiac thrombus formation and in the association with embolic phenomena has been well demonstrated, because, most of the time, it relates to heart diseases, mainly mitral, to the presence of atrial fibrillation, to greater left atrial diameters, and to the low blood flow velocity in the left atrial appendage 7-10. In our study, the patients with degree 3+ or 4+ spontaneous contrast had the lowest blood-flow velocities in the left atrial appendage, the greatest left atrial diameters and the greatest percentage of atrial fibrillation compared with the patients without spontaneous contrast or with degree 1+ or 2+ spontaneous contrast. When the subgroup of mitral and mitroaortic patients was analyzed aiming at identifying independent variables for thrombus formation, only the prosthetic area was selected on multivariate analysis. Although the difference between the means of the valvular areas in patients with and without thrombus was small (2.2 ± 0.5 versus 2.5 ± 0.4 cm2), their medians were different, and 75.0% of the patients without a thrombus had a prosthetic area greater than 2.2 cm2, while 50.0% of the patients with a thrombus had a prosthetic area lower than 2.2 cm2.
The atrial fibrillation rhythm has been reported as an independent marker of thrombus formation, mainly in patients with mitral stenosis 10,11. Our study showed that the incidence of thrombosis in patients with atrial fibrillation was twice that in patients with sinus rhythm (21.2% x 11.5%), but it did not reach statistical significance. However, when only the mitral and mitroaortic patients were analyzed, 42.1% of the patients were observed to have atrial fibrillation, and, even so, the cardiac rhythm did not relate to thrombus formation. When analyzing only the patients with sinus rhythm, the only echocardiographic variable related to thrombus formation in the immediate and late postoperative periods was the presence of degree 3+ or 4+ spontaneous contrast. These observations allow inferring that the sinus rhythm did not offer protection against thrombus formation in patients with recent bioprosthetic implantation. On the other hand, the degree of spontaneous contrast and postoperative complications, such as congestive heart failure and paroxysmal atrial fibrillation, facilitated thrombus formation. Exclusion of the atrial appendage has been performed to prevent thrombus formation in patients with atrial fibrillation. By using transesophageal echocardiography, however, signs of residual communication between the atrial appendage and left atrial body have been reported and related to thrombus formation 24.
In our study, of the 114 mitral and mitroaortic patients, 50.8% had a preoperative diagnosis of mitral stenosis, 37.7% had a diagnosis of mitral regurgitation, and 11.4% had a diagnosis of double mitral lesion. The incidence of thrombus detected during surgery was 7.8% in patients with mitral stenosis, and no thrombus was evidenced in patients with mitral regurgitation or double lesion. In the postoperative period, transesophageal echocardiography detected a thrombus in 20.9% of the patients with mitral regurgitation, in 38.5% of patients with mitral double lesion, and in 17.2% of patients with mitral stenosis. This shows that the incidence of thrombus after prosthetic implantation was lower in patients with a stenotic-type lesion.
Although fibrinogen measurement does not assess blood coagulation, it has been used in studies about prosthetic thrombus. Several mechanisms may contribute to the increase in plasma fibrinogen in native valvular disease, such as the following: the increase in the hepatic synthesis of fibrinogen; the presence of hemoconcentration secondary to the use of diuretics; the nonphysiological turbulence due to hemodynamic disorders that lead to alteration in the coagulation factors; the formation of products of fibrin degradation; the increase in blood viscosity; and the aggregation of red blood cells 25,26.
Although the relation between left atrial thrombosis and systemic embolism has not been totally clarified, patients with atrial fibrillation and left atrial thrombus are known to have more embolic phenomena than those without a thrombus 27,28.
The prescription of oral anticoagulants for preventing thromboembolism in the first 3 months after bioprosthetic implantation has been widely recommended 15,29-31. Anticoagulants, however, are drugs that increase the cost of the treatment, because they increase the length of hospital stay and require frequent laboratory control, in addition to increasing the risk of bleeding. Randomized studies of warfarin versus placebo carried out in the United States of America reported that only 10.0% of the patients could be randomized and that 38.0%/patients/year discontinued treatment 32. In this study, only 10.0% of the patients could undergo anticoagulation. Although our study was not designed to assess effectiveness of oral anticoagulation therapy for thrombus prevention after bioprosthetic implantation, and 90.0% of the patients did not receive oral anticoagulation, one may suggest that that medication is not necessary for patients with implantation of an isolated aortic prosthesis, due to the low incidence of thrombosis and absence of embolic complications in that group of patients. These suggestions are in accordance with those of other authors, who assessed patients with aortic bioprosthesis using or not using oral anticoagulants and found no benefit in prescribing that medication 33. On the other hand, in mitral and mitroaortic patients, the incidence of intracardiac thrombus was high, even in the presence of sinus rhythm, with a 3.8-fold greater risk than that in the aortic patients, in association with embolic phenomena, which required the prescription of oral anticoagulants in patients with a prosthesis in the mitral position.
Among the limitations of the study, the following stands out: the nonrandomization of patients with sinus rhythm and prosthesis in the mitral position for the use of oral anticoagulants, platelet antiaggregation, or placebo. From the practical point of view, the major obstacle for performing that type of study in our country was the difficulty in randomizing patients who could adequately control oral anticoagulation, because the option of bioprosthetic implantation in young patients, who had already undergone previous surgeries, was due to some type of contraindication to anticoagulation.
Correspondence to Auristela Isabel de Oliveira Ramos Av. Miruna, 327/44 Cep 04084-001 São Paulo, SP, Brazil E-mail:
Received for publication: 01/19/2004
Accepted for publication: 07/21/2004
English version Stela Maris Costalonga