abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

São Paulo, SP, Brazil

X6WBftKNzJQyZjsZBMHg5ww

00005

S0066-782X2004001900005

S0066-782X(04)08300005

10.1590/S0066-782X2004001900005

Artigos Originais

Sensibilidade e especificidade do hormônio natriurético do tipo B para identificar doentes com insuficiência mitral grave sintomáticos e assintomáticos

Meneghelo

Zilda Machado

Magalhães

Hélio M.

Ramos

Auristela I. O.

Assef

Jorge Eduardo

Le Bihau

Davi Costa

Salvarani

Nivia A. de Campos

Paes

Angela Tavares

Meneghelo

Romeu S.

São Paulo

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Brazil

12 2004

83 spe 21 25 19 03 2004 11 07 2003

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Verificar a sensibilidade e a especificidade do hormônio natriurético do tipo B (BNP) para identificar pacientes ambulatoriais, com insuficiência mitral crônica grave, sintomáticos e assintomáticos. MÉTODOS: Um grupo de pacientes com insuficiência mitral foi examinado e submetido à eletrocardiografia, telerradiografia de tórax, coletas de sangue venoso e ecocardiograma transtorácico. Por meio da análise de variáveis ecocardiográficas, 62 pacientes apresentavam refluxo mitral discreto e moderado (G I) e 34 refluxo mitral grave (G II). A capacidade discriminante do BNP em detectar pacientes com insuficiência mitral grave foi avaliada pela construção de curvas ROC. RESULTADOS: Entre os 96 doentes, 71 (73%) eram mulheres e as idades variaram entre 15 e 63 (média de 31,7) anos. Os valores de BNP variaram de 0,00 pg/ml a 193 pg/ml. Os doentes do G I tiveram um valor médio de BNP de 18,10 ± 0,74 pg/ml e os do G II de 50,54 ± 1,46 pg/ml, (p=0,001). O valor de corte para identificar insuficiência mitral grave foi de 15,40 pg/ml, para o melhor balanço entre a sensibilidade e a especificidade, respectivamente de 0,73 e 0,74. O valor de corte para identificar pacientes sintomáticos e com insuficiência mitral grave foi de 28,40 pg/ml, para o melhor balanço entre a sensibilidade e a especificidade, respectivamente de 0,78 e 0,83. CONCLUSÃO: Os valores de BNP capazes de indentificar doentes com insuficiência mitral grave assintomáticos e sintomáticos são menores do que os 100 pg/ml considerados para o diagnóstico de insuficiência cardíaca.

Insuficiência mitral hormônios natriuréticos BNP

13 12 2004

ARTIGO ORIGINAL

Sensibilidade e especificidade do hormônio natriurético do tipo B para identificar doentes com insuficiência mitral grave sintomáticos e assintomáticos

Zilda Machado Meneghelo; Hélio M. Magalhães; Auristela I. O. Ramos; Jorge Eduardo Assef; Davi Costa Le Bihau; Nivia A. de Campos Salvarani; Angela Tavares Paes; Romeu S. Meneghelo

São Paulo, SP

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo

Endereço para correspondência

RESUMO

MÉTODOS: Um grupo de pacientes com insuficiência mitral foi examinado e submetido à eletrocardiografia, telerradiografia de tórax, coletas de sangue venoso e ecocardiograma transtorácico. Por meio da análise de variáveis ecocardiográficas, 62 pacientes apresentavam refluxo mitral discreto e moderado (G I) e 34 refluxo mitral grave (G II). A capacidade discriminante do BNP em detectar pacientes com insuficiência mitral grave foi avaliada pela construção de curvas ROC.

RESULTADOS: Entre os 96 doentes, 71 (73%) eram mulheres e as idades variaram entre 15 e 63 (média de 31,7) anos. Os valores de BNP variaram de 0,00 pg/ml a 193 pg/ml. Os doentes do G I tiveram um valor médio de BNP de 18,10 ± 0,74 pg/ml e os do G II de 50,54 ± 1,46 pg/ml, (p=0,001). O valor de corte para identificar insuficiência mitral grave foi de 15,40 pg/ml, para o melhor balanço entre a sensibilidade e a especificidade, respectivamente de 0,73 e 0,74. O valor de corte para identificar pacientes sintomáticos e com insuficiência mitral grave foi de 28,40 pg/ml, para o melhor balanço entre a sensibilidade e a especificidade, respectivamente de 0,78 e 0,83.

CONCLUSÃO: Os valores de BNP capazes de indentificar doentes com insuficiência mitral grave assintomáticos e sintomáticos são menores do que os 100 pg/ml considerados para o diagnóstico de insuficiência cardíaca.

Palavras-chave: Insuficiência mitral, hormônios natriuréticos, BNP

A dosagem do peptídeo natriurético do tipo B (brain natriuretic peptide, BNP) tem sido utilizada para diagnosticar a insuficiência cardíaca congestiva, especialmente quando os sintomas e sinais são duvidosos ou discretos e quando existem comorbidades associadas, como doença pulmonar ou obesidade¹. Existe uma correlação positiva entre os níveis de BNP e a pressão final diastólica do ventrículo esquerdo e uma correlação inversa com a função ventricular esquerda. Afirma-se que essas concentrações representam uma avaliação independente da função ventricular, sem a necessidade de outros testes de maior custo². O valor de corte dos níveis de BNP recomendados para separar a população com insuficiência cardíaca, daquela sem essa síndrome, é de 100 pg/ml³. Esses achados iniciais sugerem a possibilidade de se alargar a aplicação das dosagens de BNP em outras situações que gradativamente levam à disfunção ventricular esquerda, como em algumas doenças valvares, cardiopatias congênitas, além de outras. Os níveis de BNP na insuficiência mitral são maiores nos pacientes do que nos grupos controles. O estudo de Brookes e cols.⁴ demonstrou que 89% de 22 pacientes com insuficiência mitral apresentaram níveis mais elevados de BNP que os normais, 20,85 ± 16,9 versus 3,37 ± 0,9 pmol/l. Outra investigação⁵, envolvendo pacientes sintomáticos e assintomáticos, demonstrou que os níveis de BNP aumentaram de acordo com a gravidade da insuficiência mitral e foram maiores nos pacientes com sintomas. Porém, a casuística desses relatos é pequena e os autores de ambas as publicações sugeriram investigações adicionais. O objetivo do presente estudo foi verificar num grupo de doentes com insuficiência mitral crônica, de diferentes graus, qual o nível de corte de BNP capaz de identificar a existência de insuficiência mitral grave com ou sem sintomas.

Métodos

Os pacientes foram arregimentados do ambulatório de valvopatias da nossa Instituição, com diagnóstico de insuficiência mitral crônica, elaborado pelo exame físico, devido à presença de sopro sistólico classificado de 1+ a 4+, em área de ausculta mitral e que aceitaram participar do estudo. Foram submetidos a eletrocardiograma, telerradiografia de tórax, ecocardiograma transtorácico com mapeamento de fluxo a cores e a coletas de sangue venoso, de uma veia periférica, para a medida das concentrações plasmáticas de BNP.

Não foram incluídos os pacientes que tinham: insuficiência mitral aguda ou secundária à miocardiopatia; fração de ejeção inferior a 0,55; insuficiência coronariana diagnosticada pelas presenças de angina ou zonas eletricamente inativas no eletrocardiograma; idade < 15 ou > 65 anos; disfunção completa da valva mitral e área valvar < 2.0 cm²; defeitos cardíacos congênitos ou alteração hemodinâmica em outra valva cardíaca; quadro clínico compatível com endocardite infecciosa; doença reumática ativa; diabetes mellitus; doenças da tireóide; hipertensão arterial sistêmica; doenças em outros órgãos ou sistemas e tratamento cirúrgico prévio.

Após preencher os critérios acima descritos a casuística foi constituída de 96 doentes com idades variando entre 15 e 63 (média de 31,7) anos, sendo 71 (73%) mulheres.

O estudo Doppler-ecocardiográfico transtorácico de todos os pacientes foi realizado com um equipamento Ultramark-9 HDI^®, da marca ATL^® (Advanced Technology Laboratories) com transdutor phased array dotado de freqüência de emissão de 3,0 megahertz. Apenas dois observadores treinados realizaram todos os ecocardiogramas. A gravidade da regurgitação valvar mitral foi determinada por meio da análise das seguintes variáveis: a) orifício efetivo de refluxo⁶; b) vena contracta; c) área do jato; e d) relação entre as áreas do jato regurgitante e do átrio esquerdo⁷. As medidas consideradas como indicativas de regurgitação mitral grave foram: orifício efetivo de refluxo, > 0,4cm²;⁶ vena contracta, > 0,5cm; área do jato, > 7 cm²; e relação entre as áreas do jato regurgitante e do átrio esquerdo, > 40%⁸. A detecção de fluxo sistólico reverso, em qualquer uma das veias pulmonares, foi também considerada indicativa de refluxo valvar mitral grave⁹.

Os doentes com insuficiência mitral selecionados como portadores de refluxo mitral grave foram, assim, classificados por terem, pelo menos, dois dos critérios anteriormente descritos, ficando portanto, 62 portadores de insuficiência mitral discreta e moderada, grupo I (G I), e 34 portadores de insuficência mitral grave, grupo II (G II). Os valores médios dessas variáveis ecocardiográficas encontradas nos dois grupos estão na tabela I.

Os diâmetros do átrio e do ventrículo esquerdos foram medidos pela ecocardiografia modo M, a partir de imagens adquiridas pelo estudo transtorácico bidimensional¹⁰. Os resultados foram expressos em milímetros. Os cálculos dos volumes diastólico final e sistólico final da cavidade ventricular esquerda foram realizados pela técnica de Simpson¹¹. Foram utilizadas duas variáveis para a avaliação da função sistólica global ventricular esquerda: a) fração de encurtamento (delta D); e b) fração de ejeção.

Foram considerados como portadores de alterações morfológicas graves, conseqüente à insuficiência mitral, os doentes que apresentavam as seguintes variáveis: diâmetro telessistólico do átrio esquerdo > 57 mm; diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo > 45 mm ou índice = a 26 mm/m²; diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo > 70 mm ou índice = a 40 mm/m²; índice de volume sistólico final do ventrículo esquerdo > 50ml/ m²; índice de volume diastólico final do ventrículo esquerdo > 100ml/ m²; fração de ejeção < 60% e delta D < 32%.

Os dados ecocardiográficos das variáveis descritas estão apresentados na tabela II. Os pacientes do G II apresentaram as maiores médias dos diâmetros do AE, DDF e do DSF e dos volumes, VDF e VSF. As médias da fração de ejeção do delta D e da espessura do septo intraventricular dos grupos estudados não apresentaram diferença estatística significativa.

Na tabela III observa-se que a etiologia reumática predominou em ambos os grupos, G I 85,55% e G II 61,80%, respectivamente. A degeneração mixomatosa ocorreu em 13 (38,2%) pacientes do G II e em nenhum dos do G I (p = 0,008). Entre os 34 doentes do G II, 14 se encontravam em classe funcional II ou III da New York Heart Association (CF) e os 20 restantes em CF I. Os sintomas nesse grupo foram mais freqüentes que no G I (p < 0,001). Classe funcional II foi identificada em apenas 3 dos 62 pacientes pertencentes ao G I.

A fibrilação atrial esteve presente em um paciente (1,61%) do G I e em quatro (11,8%) do G II.

A telerradiografia de tórax do G II mostrou índice cardiotorácico médio e dimensões do átrio esquerdo maiores. As alterações da circulação pulmonar, analisadas pelo aumento do hilo, inversão de fluxo e presença de infiltrado perivascular foram mais incidentes nos pacientes com insuficiência mitral grave, G II (tab. IV).

As amostras sangüíneas para a dosagem do BNP foram obtidas após punção venosa no antebraço depois de 30min de repouso na posição supina. O sangue foi colocado em tubos a vácuo com anticoagulante EDTA (ácido etilenodiaminotetracético). A dosagem do BNP foi feita em seguida pelo método de imunoensaio por fluorescência. O equipamento utilizado foi o da marca Biosite^® Diagnostics Incorporated (San Diego, CA, EUA) modelo Triage^® Meter. Os valores de BNP de repouso considerados normais para esta metodologia são aqueles abaixo de 100 pg/ ml e a sensibilidade de leitura está entre 5 e 1300 pg/ml, segundo o fabricante¹².

As comparações entre grupos em relação às variáveis quantitativas foram realizadas pelo teste t de Student para amostras independentes. Para as variáveis qualitativas, utilizou-se o teste de qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher¹³.

Os resultados cujos níveis descritivos (valores de p) foram inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

A medida de KAPPA¹⁴, baseada no número de respostas concordantes, foi utilizada para avaliar a intensidade da concordância entre os dois ecocardiografistas que realizaram os ecocardiogramas. A medida de concordância onde o valor é "0" indica nenhuma concordância e o valor "1" representa concordância total. A análise de concordância encontrada neste estudo foi de 0,871 (p<0,001).

Os programas utilizados para efetuar os cálculos foram o SPSS for Windows, versão 11.0.

O protocolo foi aprovado pelos Comitês de Ética da Instituição. Todos os indivíduos, depois de receberem explicação clara sobre a investigação e os testes que seriam realizados, assinaram um termo de consentimento.

Resultados

As dosagens médias de BNP encontradas variaram de 0,00 a 193 pg/ml. Os doentes do G I tiveram um valor médio de BNP de 18,10 ± 0,74pg/ml e os do G II de 50,54 ± 1,46 pg/ml, diferentes do ponto de vista estatístico (p=0,001).

A sensibilidade e a especificidade para a identificação de pacientes com insuficiência mitral grave, calculadas para a maior e menor dosagens de BNP e alguns dos valores intermediários de corte, encontram-se na tabela V.

Do mesmo modo, a tabela VI mostra a sensibilidade e a especificidade para a identificação de pacientes com insuficiência mitral grave e CF II e III (NYHA).

Uma curva ROC (receiver operator characteristc curve – curva característica de operador receptor) foi construída para avaliar a capacidade discriminante do BNP em detectar pacientes com insuficiência mitral grave, para sugerir um ponto de corte considerando-se a sensibilidade e a especificidade (fig. 1). Foi encontrada uma área sob a curva de 0,76, o que demonstra um poder aceitável. O valor de corte mais adequado para a identificação de pacientes com insuficiência mitral grave foi de 15,40 pg/ml, com sensibilidade de 0,73 e especificidade de 0,74.

Similarmente, outra curva ROC foi construída para avaliar a capacidade discriminante do BNP em detectar pacientes com insuficiência mitral grave e CF II e III (NYHA) (fig. 2). Foi encontrada uma área sob a curva de 0,82 o que demonstra um poder satisfatório. O valor de corte para a identificação de pacientes com insuficiência mitral grave e sintomáticos foi de 28,40 pg/ml, com uma sensibilidade de 0,78 e especificidade de 0,83.

Discussão

Nos últimos anos os resultados de amplas investigações sobre os hormônios natriuréticos, especialmente o BNP, têm auxiliado o manuseio clínico de pacientes com suspeita ou com insuficiência cardíaca, miocardiopatias e doença coronariana. Assim, um estudo do BNP, em doentes com insuficiência mitral parece ser muito útil, na tentativa de auxiliar as dificuldades encontradas na condução de pacientes com essa doença.

A quantificação da gravidade da insuficiência mitral permanece um desafio clínico. Os doentes com insuficiência mitral podem ser classificados como portadores de lesões discreta, moderada e grave utilizando-se a história clínica, o exame físico, a telerradiografia de tórax e o eletrocardiograma. Freqüentemente um sopro sistólico intenso¹⁵ ou a presença de uma 3º bulha, em área mitral, sugere uma insuficiência mitral grave¹⁶. Entretanto, essa quantificação não é perfeita pois sofre várias interferências. Em pacientes obesos, com deformidades torácicas e naqueles com doença pulmonar crônica e com insuficiência mitral grave, o sopro sistólico é de baixa intensidade ou mesmo inaudível¹⁷. A evolução da Doppler-ecocardiografia, suplantando parte da subjetividade e limitações dos critérios clínicos, radiológicos e eletrocardiográficos e adicionando novas e importantes variáveis, fez com que essa técnica se estabelecesse como a mais empregada para avaliar pacientes com insuficiência mitral, no presente trabalho. Mesmo tendo sido escolhida como ideal, ela também pode ser limitada para definir e ou quantificar a gravidade do refluxo^18,19. Embora a avaliação da gravidade da insuficiência mitral, neste estudo, tenha sido feita por meio de variáveis ecocardiográficas que medem a gravidade do refluxo mitral, os pacientes do G II, portadores de insuficiência mitral grave, apresentaram as maiores repercussões da doença, avaliadas por meio das alterações eletrocardiográficas, radiológicas, na classe funcional e nas dimensões do átrio e ventrículo esquerdos (tab. II, III e IV). Houve diferença entre os grupos em relação a essas variáveis, demonstrando que, se os critérios clínicos fossem utilizados para classificar a gravidade da insuficiência mitral, os grupos não seriam significativamente diferentes.

É verdade ainda que o ecocardiograma apresenta variabilidade inter-observadores, o que poderia representar um viés no presente estudo. Entretanto, a análise de concordância feita pelo método de Kappa¹⁴mostrou uma alta concordância, 0,871 (p<0,001) entre os dois observadores.

Os valores médios de BNP observados nos doentes deste estudo são menores do que aqueles observados em pacientes com miocardiopatia dilatada, mesmo no grupo insuficiência mitral grave. Esse grupo teve em média valores de 50,54 pg/ml considerado ainda dentro da faixa da normalidade para diagnóstico de insuficiência cardíaca. Parece ser essa a característica dos pacientes segundo as primeiras publicações conhecidas, em estudos envolvendo poucos pacientes com insuficiência mitral^4,5. No estudo de Brookes e cols.⁴ os valores médios observados foram de 20,85 ± 16,9 pmol/l nos pacientes assintomáticos com insuficiência mitral e com grau, pelo menos, moderado ao ecocardiograma, contra 16,9 ± 3,34 pmol/l nos controles. As diferenças entre os grupos foi estatisticamente significativa. Sutton e cols⁵ observaram níveis de BNP de 16,9 pmol/l, 7,1 pmol/l e 5,3 pmol/l, respectivamente em pacientes sintomáticos, assintomáticos e no grupo controle (p<0,001). Estudando 9 pacientes sintomáticos, com insuficiência mitral moderada e grave, Eimer e cols.²⁰ encontraram valores médios 11,8 ± 8 pg/ml contra 6 ± 4 pg/ml, nos controles, diferença não estatisticamente significativa. Nota-se também que todos esses valores médios estão na faixa atualmente considerada normal para o BNP quando é utilizado para discriminar indivíduos com e sem insuficiência cardíaca. Portanto, para a utilização de dosagens de BNP, no manuseio da insuficiência mitral, não se pode simplesmente transpor os dados concernentes à sua aplicação no manuseio da insuficiência cardíaca e disfunção ventricular de outras etiologias.

A construção de uma curva ROC, objetivando avaliar a capacidade discriminante do BNP em detectar pacientes com insuficiência mitral grave, encontrou um valor de corte de 15,40 pg/ml, para uma sensibilidade de 0,73 e uma especificidade de 0,74. Estes dados confirmam as observações anteriores de que os valores capazes de identificar pacientes graves são bem menores do que os utilizados para identificação de insuficiência cardíaca. A outra curva ROC, construída para avaliar a capacidade discriminante do BNP em detectar pacientes com insuficiência mitral grave e classe funcional II e III (NYHA), encontrou um ponto de corte para o BNP de 28,40 pg/ml, com sensibilidade de 0,78 e especificidade de 0,83. Estes valores também sugerem que não se deve esperar valores acima de 100 pg/ml para só então classificar a insuficiência mitral como grave.

Todos estes dados permitem supor que na história natural da insuficiência mitral o que ocorre é um aumento gradativo das dosagens de BNP, de acordo com a evolução da doença. Os valores absolutos, para se tomar decisões, no manuseio dos pacientes, em cada uma das etapas da evolução da doença, ainda não podem ser aplicados, pois não são conhecidos. Entretanto, os achados do presente estudo permitem supor que dosagens seqüenciais, ao longo do tempo, poderiam ajudar nas condutas a serem tomadas para um dado paciente.

Os estudos publicados^15,16 e a contribuição deste trabalho permitem afirmar que os conhecimentos a respeito do BNP, no contexto da insuficiência mitral são apenas iniciais e envolveram ainda poucos pacientes. A despeito das limitações é possível perceber que esta linha de pesquisa poderá contribuir de modo inequívoco para um manuseio mais adequado dos pacientes com insuficiência mitral.

Endereço para correspondência

Zilda Machado Meneghelo

Rua Nicolau Souza Queiroz, 194/161

04105-000 - Vila Mariana

São Paulo, SP

E-mail:

zildamm@cardiol.br

Recebido para Publicação em 11/07/2003

Aceito em 19/03/2004

1. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362 (9380): 316-22.

B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease

Lancet 2003 316 22 9380 362

Lemos JA

McGuire

Drazner

2. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Hisanga T, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 1998; 135:825-32.

Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction

Am Heart J 1998 825 32 135

Maeda

Tsutamoto

Wada

Hisanga

Kinoshita

3. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347:161-7.

Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure

N Engl J Med 2002 161 7 347

Maisel

Krishnaswamy

Nowak

4. Brookes CIO, Kemp MW, Hooper J, Oldershaw PJ, Moat NE. Plasma brain natriuretic peptide concentrations in patients with chronic mitral regurgitation. J Heart Valve 1997;6: 608-12.

Plasma brain natriuretic peptide concentrations in patients with chronic mitral regurgitation

J Heart Valve 1997 608 12 6

Brookes

CIO

Kemp

Hooper

Oldershaw

Moat

5. Sutton TM, Stewart RAH, Gerber IL, et al. Plasma natriuretic peptide levels increase with symptms and severity of mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2003; 41:2280-7.

Plasma natriuretic peptide levels increase with symptms and severity of mitral regurgitation

J Am Coll Cardiol 2003 2280 7 41

Sutton

Stewart

RAH

Gerber

6. Enriquez-Sarano M, Seward JB, Bailey KR, Tajik AJ. Effective regurgitant orifice area: a noninvasive Doppler development of an old hemodynamic concept. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 443-51.

Effective regurgitant orifice area: a noninvasive Doppler development of an old hemodynamic concept

J Am Coll Cardiol 1994 443 51 23

Enriquez-Sarano

Seward

Bailey

Tajik

7. Bargiggia GS, Tronconi L, Sahn DJ, et al. A new method for quantification of mitral regurgitation based on color flow Doppler imaging of flow convergence proximal to the regurgitante orifice. Circulation 1991; 84:1481-9.

A new method for quantification of mitral regurgitation based on color flow Doppler imaging of flow convergence proximal to the regurgitante orifice

Circulation 1991 1481 9 84

Bargiggia

Tronconi

Sahn

8. Assef JE, Barreto RBM, Barreto SNSM. Avaliação Doppler-ecocardiográfica das lesões mitrais e aórticas: a prática diária, do modo-M ao transesofágico. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 1997; 7: 547-68.

Avaliação Doppler-ecocardiográfica das lesões mitrais e aórticas: a prática diária, do modo-M ao transesofágico

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 1997 547 68 7

Assef

Barreto

RBM

Barreto

SNSM

9. Klein AL, Obarski TP, Stwart WJ, et al. Transesophageal Doppler echocardiography of pulmonary venous flow: a new marker of mitral regurgitation severity. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 518-26.

Transesophageal Doppler echocardiography of pulmonary venous flow: a new marker of mitral regurgitation severity

J Am Coll Cardiol 1991 518 26 18

Klein

Obarski

Stwart

10. Morcerf FR, Thevernard RS, Fuks J. Ecocardiografia: método e valores normais. Arq Bras Cardiol 1976; 29: 459-65

Ecocardiografia: método e valores normais

Arq Bras Cardiol 1976 459 65 29

Morcerf

Thevernard

Fuks

11. Wyatta HL, Heng M K, Meebraum S, et al. Cross-sectional echocardiography. II. Analysis of mathematic models for quantifying volume of the formalin-fixed left entricle. Circulation 1980; 61: 1119-25.

Cross-sectional echocardiography. II.: Analysis of mathematic models for quantifying volume of the formalin-fixed left entricle

Circulation 1980 1119 25 61

Wyatta

Heng

M K

Meebraum

12. Triageâ BNP. Biositeâ Diagnostics, Incorporated, 1999. 16 p. ( Material Promocional).

Biositeâ Diagnostics 1999 16

Triageâ

BNP

13. Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research. 3. ed. Oxford: Blackwell Science, 1994.

Statistical methods in medical research 1994

Armitage

Berry

14. Siegel S, Catellan N. Nonparametric statistics for the behavioral sciences. 2.ed. New York: Mc model. In Graw-Hill, 1988. p.284-5

Nonparametric statistics for the behavioral sciences 1988 284 5

Siegel

Catellan

15. Desjardins V, Enriquez-Sarano M, Tajik A. Intensity of murmurs correlates with severity of valvular regurgitation. Am J Med 1996; 100: 149-56.

Intensity of murmurs correlates with severity of valvular regurgitation

Am J Med 1996 149 56 100

Desjardins

Enriquez-Sarano

Tajik

16. Tribouilloy CM, Enriquez-Sarano M, Mohly D, et al. Pathophyfiolosic determinants of third heart sounds: a prospective clinical and Doppler echocardiographic study. Am J Med 2001; 111: 96-102.

Pathophyfiolosic determinants of third heart sounds: a prospective clinical and Doppler echocardiographic study

Am J Med 2001 96 102 111

Tribouilloy

Enriquez-Sarano

Mohly

17. Schreiber TL, Fisher J, Mangla A, Miller D. Severe "silent" mitral regurgitation: A potentially reversible cause of refratory heart failure. Chest 1989; 96: 242-6.

Severe "silent" mitral regurgitation: A potentially reversible cause of refratory heart failure

Chest 1989 242 6 96

Schreiber

Fisher

Mangla

Miller

18. Chen C, Thomas J, Anconina J, et al. Impact of impinging wall jet on color Doppler quantification of mitral regurgitation. Circulation 1991; 84: 712-20.

Impact of impinging wall jet on color Doppler quantification of mitral regurgitation

Circulation 1991 712 20 84

Chen

Thomas

Anconina

19. Kamp O, Huintik H, Van Eenige M.J, et al. Value of pulmonary venous flow characteristics in the assessment of severity of native mitral valve regurgitation: an angiographic correlated study. J Am Soc Echocardiogr 1992; 5: 239-6.

Value of pulmonary venous flow characteristics in the assessment of severity of native mitral valve regurgitation: an angiographic correlated study

J Am Soc Echocardiogr 1992 239 6 5

Kamp

Huintik

Van

Eenige M.J

20. Eimer MJ, Ekery D, Rigolin V, Bonow RO. Serum B-type natriuretic peptide in patients with chronic mitral regurgitation is not elevated. [Abstract]. J Am Coll Cardiol 2003; 46 (Suppl A): 509.

Serum B-type natriuretic peptide in patients with chronic mitral regurgitation is not elevated

. J Am Coll Cardiol 2003 509 Suppl A 46

Eimer

Ekery

Rigolin

Bonow

Original Articles

Sensitivity and specificity of B-type natriuretic peptide for identifying symptomatic and asymptomatic patients with severe mitral regurgitation

OBJECTIVE: To assess the sensitivity and specificity of B-type natriuretic peptide (BNP) for identifying symptomatic and asymptomatic patients with severe chronic mitral regurgitation followed up on an outpatient care basis. METHODS: A group of patients with mitral regurgitation underwent electrocardiography, chest teleradiography, venous blood withdrawal, and transthoracic echocardiography. Based on an analysis of the echocardiographic variables, 62 patients had mild and moderate mitral regurgitation (GI) and 34 had severe mitral regurgitation (GII). The discriminating capacity of the BNP for detecting patients with severe mitral regurgitation was assessed by use of ROC curves. RESULTS: The patients' ages ranged from 15 to 63 (mean, 31.7) years, and of the 96 patients, 71 (73%) were females. The BNP values ranged from 0.00 pg/mL to 193 pg/mL. The mean BNP values in GI and GII patients were 18.10 ± 0.74 pg/mL and 50.54 ± 1.46 pg/mL, respectively (P=0.001). The cutoff point for identifying severe mitral regurgitation was 15.40 pg/mL for the best balance between sensitivity and specificity, which were 0.73 and 0.74, respectively. The cutoff point for identifying symptomatic patients with severe mitral regurgitation was 28.40 pg/mL for the best balance between sensitivity and specificity, which were 0.78 and 0.83, respectively. CONCLUSION: The BNP values capable of identifying asymptomatic and symptomatic patients with severe mitral regurgitation are lower than 100 pg/mL, which is considered for the diagnosis of heart failure.

mitral regurgitation natriuretic peptides BNP

ORIGINAL ARTICLE

Sensitivity and specificity of B-type natriuretic peptide for identifying symptomatic and asymptomatic patients with severe mitral regurgitation

Zilda Machado Meneghelo; Hélio M. Magalhães; Auristela I. O. Ramos; Jorge Eduardo Assef; Davi Costa Le Bihau; Nivia A. de Campos Salvarani; Angela Tavares Paes; Romeu S. Meneghelo

São Paulo, SP - Brazil

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo

Correspondence

ABSTRACT

METHODS: A group of patients with mitral regurgitation underwent electrocardiography, chest teleradiography, venous blood withdrawal, and transthoracic echocardiography. Based on an analysis of the echocardiographic variables, 62 patients had mild and moderate mitral regurgitation (GI) and 34 had severe mitral regurgitation (GII). The discriminating capacity of the BNP for detecting patients with severe mitral regurgitation was assessed by use of ROC curves.

RESULTS: The patients' ages ranged from 15 to 63 (mean, 31.7) years, and of the 96 patients, 71 (73%) were females. The BNP values ranged from 0.00 pg/mL to 193 pg/mL. The mean BNP values in GI and GII patients were 18.10 ± 0.74 pg/mL and 50.54 ± 1.46 pg/mL, respectively (P=0.001). The cutoff point for identifying severe mitral regurgitation was 15.40 pg/mL for the best balance between sensitivity and specificity, which were 0.73 and 0.74, respectively. The cutoff point for identifying symptomatic patients with severe mitral regurgitation was

28.40 pg/mL for the best balance between sensitivity and specificity, which were 0.78 and 0.83, respectively.

CONCLUSION: The BNP values capable of identifying asymptomatic and symptomatic patients with severe mitral regurgitation are lower than 100 pg/mL, which is considered for the diagnosis of heart failure.

Key words: mitral regurgitation, natriuretic peptides, BNP

The measurement of B-type natriuretic peptide (or brain natriuretic peptide, BNP) levels has been used for diagnosing congestive heart failure, especially when the symptoms and signs are discrete or mild, and in the presence of associated comorbidities, such as pulmonary disease or obesity ¹. The BNP levels have a positive correlation with left ventricular end-diastolic pressure and an inverse correlation with left ventricular function. These concentrations are considered to represent an independent evaluation of ventricular function, with no need for other more expensive tests ². The cutoff point of the BNP levels recommended for separating the population with heart failure from that without that syndrome is 100 pg/mL ³. These initial findings suggest the possibility of expanding the application of BNP level measurement to other situations that gradually lead to left ventricular dysfunction, such as some valvular diseases and congenital heart diseases. The BNP levels in patients with mitral regurgitation are greater than those in controls. The study by Brookes et al ⁴ showed that 89% of the 22 patients with mitral regurgitation have more elevated BNP levels than healthy individuals do, 20.85 ± 16.9 versus 3.37 ± 0.9 pmol/L. Another study ⁵ with symptomatic and asymptomatic patients showed that the BNP levels increased according to the severity of mitral regurgitation and were greater in symptomatic patients. However, the case series of these reports are small, and the authors of both studies suggested additional investigation. The objective of the present study was to assess in a group of patients with chronic mitral regurgitation of different degrees, which is the BNP cutoff point capable of identifying the existence of severe mitral regurgitation with or without symptoms.

Methods

The study comprised patients from the valvular heart disease outpatient clinic of our institution diagnosed with chronic mitral regurgitation and who agreed to participate in the study. The diagnosis was based on physical examination due to the presence of a systolic murmur in the mitral auscultation area classified from 1+ to 4+. The patients underwent electrocardiography, chest teleradiography, transthoracic echocardiography with color flow mapping, and venous blood withdrawal from a peripheral vein for measuring the plasma concentrations of BNP.

Patients with the following findings were excluded from the study: acute mitral regurgitation or mitral regurgitation secondary to cardiomyopathy; ejection fraction lower than 0.55; coronary heart disease diagnosed by the presence of angina or electrically inactive zones on the electrocardiogram; age < 15 or > 65 years; complete dysfunction of the mitral valve and valvular area < 2.0 cm²; congenital cardiac defects or hemodynamic alteration in another heart valve; clinical findings compatible with infective endocarditis; active rheumatic disease; diabetes mellitus; thyroid disorders; systemic arterial hypertension; disorders in other organs or systems; and previous surgical treatment.

After meeting the above-described criteria, our case series comprised 96 patients with ages ranging from 15 to 63 (mean, 31.7) years, 71 (73%) being females.

Transthoracic Doppler echocardiography of all patients was performed with an Ultramark-9 HDI device (ATL - Advanced Technology Laboratories) with phased array transducer and an emission frequency of 3.0 megahertz. All echocardiographies were performed by only 2 trained professionals. The severity of mitral regurgitation was determined by analyzing the following variables: a) effective regurgitant orifice ⁶; b) vena contracta; c) regurgitant jet area; and d) relation between the regurgitant jet and left atrial areas ⁷. The measurements considered indicators of severe mitral regurgitation were as follows: effective regurgitant orifice > 0.4cm^{2 6}; vena contracta > 0.5cm; regurgitant jet area > 7 cm²; and relation between the regurgitant jet and left atrial areas > 40% ⁸. The detection of reverse systolic flow in any pulmonary vein was also considered an indicator of severe mitral regurgitation ⁹.

The patients with mitral regurgitation selected were classified according to at least 2 of the above-described criteria as follows: 1) group I (GI) - 62 patients with mild and moderate mitral regurgitation; group II (G II) - 34 patients with severe mitral regurgitation. The mean values of the echocardiographic variables found in the 2 groups are shown in table I.

The left atrial and ventricular diameters were measured by using M-mode echocardiography based on the images acquired on the 2-dimensional transthoracic study¹⁰. The results are expressed in millimeters. The calculation of the end-diastolic and end-systolic volumes of the left ventricular cavity was performed according to the Simpson technique ¹¹. Two variables were used for assessing the left ventricular overall systolic function: a) shortening fraction (delta D); and b) ejection fraction.

Patients with the following changes were considered as having severe morphological alterations consequent to mitral regurgitation: left atrial telesystolic diameter > 57 mm; left ventricular end-systolic diameter > 45 mm or index = 26 mm/m²; left ventricular end-diastolic diameter > 70 mm or index = 40 mm/m²; left ventricular end-systolic volume index > 50mL/ m²; left ventricular end-diastolic volume index > 100 mL/m²; ejection fraction < 60% and delta D < 32%.

The echocardiographic data of the variables described are shown in table II. The GII patients showed the greatest means of left atrial, end-diastolic and end-systolic diameters, and of end-diastolic and end-systolic volumes. The mean ejection fraction of delta D and mean thickness of the interventricular septum of the groups studied showed no significant statistical difference.

Table III

Atrial fibrillation was present in one GI patient (1.61%) and in 4 GII patients (11.8%).

Chest teleradiography of GII patients showed a greater mean cardiothoracic index and left atrial dimensions. The alterations in pulmonary circulation analyzed through hilar enlargement, flow inversion, and presence of perivascular infiltrate were more frequent in patients with severe mitral regurgitation (GII) (tab. IV).

Blood samples for measuring BNP were obtained after venous puncture in the forearm after patients rested for 30 minutes in the supine position. Blood was placed in vacuum tubes with EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) anticoagulant. BNP measurement was performed by using the fluorescent immunoassay method. The Triage Meter model (Biosite Diagnostics Incorporated, San Diego, CA, USA) device was used. The rest BNP values considered normal for this methodology are those below 100 pg/mL. The reading sensitivity is between 5 and 1300 pg/mL, according to the manufacturer ¹².

The quantitative variables were compared by using the Student t test for independent samples. For qualitative variables, the chi-square test, or Fisher exact test was used ¹³.

The results whose descriptive levels (P values) were lower than 0.05 were considered statistically significant.

KAPPA measurement ¹⁴, based on the number of concordant responses, was used to assess the intensity of concordance between the 2 professionals who performed the echocardiographies. The measure of concordance with a "0" value indicates no concordance, while the "1" value indicates total concordance. The analysis of concordance found in this study was 0.871 (P<0.001).

SPSS for Windows, version 11.0 was the program used for calculations.

The protocol was approved by the Committee on Ethics of the institution. All individuals, after being clearly instructed about the research and tests that would be performed, signed a written informed consent.

Results

The mean BNP levels found ranged from 0.00 to 193 pg/mL. The mean BNP levels in GI and GII patients were 18.10 ± 0.74 pg/mL and 50.54 ± 1.46 pg/mL, respectively, which were statistically different (P=0.001).

Sensitivity and specificity for identifying patients with severe mitral regurgitation calculated for the greatest and lowest BNP levels and some intermediary cutoff values are shown in table V.

Similarly, table VI shows the sensitivity and specificity for identifying patients with severe mitral regurgitation and NYHA functional classes II and III.

A ROC (receiver operator characteristic) curve was drawn for assessing the discriminating capacity of BNP to detect patients with severe mitral regurgitation, and to suggest a cutoff point regarding sensitivity and specificity (fig. 1). An area of 0.76 was found under the curve, indicating an acceptable power. The most adequate cutoff point for identifying patients with severe mitral regurgitation was 15.40 pg/mL, with sensitivity of 0.73 and specificity of 0.74.

Similarly, another ROC curve was built for assessing the discriminating capacity of BNP to detect patients with severe mitral regurgitation and NYHA FC II and III (fig. 2). An area of 0.82 was found under the curve, showing a satisfactory power. The cutoff value for identifying symptomatic patients with severe mitral regurgitation was 28.40 pg/mL, with a sensitivity of 0.78 and a specificity of 0.83.

Discussion

In recent years, the results of extensive investigations about the natriuretic peptides, especially BNP, have helped the clinical management of patients having or suspected of having heart failure, cardiomyopathies, and coronary heart disease. Thus, a study about BNP in patients with mitral regurgitation seems to be very useful in an attempt to help with the difficulties found in managing patients with that disease.

Quantifying the severity of mitral regurgitation remains a clinical challenge. Patients with mitral regurgitation can be classified as having mild, moderate, and severe lesions by using clinical history, physical examination, chest teleradiography, and electrocardiography. Frequently, an intense systolic murmur ¹⁵ or the presence of a third cardiac sound in the mitral area suggests severe mitral regurgitation ¹⁶. However, this quantification is not perfect due to several interferences. In obese patients, those with chest deformities, and those with chronic pulmonary disease and severe mitral regurgitation, the systolic murmur is of low intensity or even inaudible ¹⁷. The evolution of Doppler echocardiography, overcoming part of the subjectivity and limitations of the clinical, radiological, and electrocardiographic criteria and adding new important variables, has contributed to the establishment of that technique as the most used for assessing patients with mitral regurgitation in the present study. Even being chosen as ideal, that technique may have limitations in defining or quantifying, or both, the severity of regurgitation ^18,19. Although the severity of mitral regurgitation in this study has been assessed by means of echocardiographic variables that measure the severity of mitral reflux, GII patients, those with severe mitral regurgitation, had the greatest repercussions of the disease evaluated through alterations in the electrocardiogram, in radiography, in functional class, and in left atrial and ventricular dimensions (tab. II, III, and IV). The groups differed in regard to those variables, showing that, if the clinical criteria were used for classifying the severity of mitral regurgitation, the groups would not be significantly different.

It is worth noting that the echocardiogram has interobserver variability, which could represent a bias in the present study. However, the analysis of concordance performed through the Kappa method ¹⁴showed a high concordance, 0.871 (p<0.001), between the 2 observers.

The mean BNP values observed in this study are lower than those observed in patients with dilated cardiomyopathy, even in the severe mitral regurgitation group, which showed mean values of 50.54 pg/mL, considered within the normal range for diagnosing heart failure. This seems to be the characteristic of patients with mitral regurgitation according to the first known publications of studies with few patients ^4,5. In the study by Brookes et al ⁴, the mean values observed were 20.85 ± 16.9 pmol/L in asymptomatic patients with an at least moderate mitral regurgitation on echocardiography versus 16.9 ± 3.34 pmol/L in controls. The differences between the groups were statistically significant. Sutton et al ⁵ reported BNP levels of 16.9 pmol/L, 7.1 pmol/L, and 5.3 pmol/L in symptomatic and asymptomatic patients and controls, respectively (p<0.001). In a study of 9 symptomatic patients with moderate and severe mitral regurgitation, Eimer et al ²⁰ reported mean values of 11.8 ± 8 pg/mL versus 6 ± 4 pg/mL, in controls, a non statistically significant difference. It is worth noting that all these mean values are within the currently normal-considered range for BNP, when used for identifying individuals with and without heart failure. Thus, for using BNP measurements in managing mitral regurgitation, one cannot simply transfer the data concerning BNP application in the management of heart failure and ventricular dysfunction of other etiologies.

In the construction of a ROC curve, aiming at assessing the discriminating capacity of BNP for detecting patients with severe mitral regurgitation, a cutoff value of 15.40 pg/mL was found for a sensitivity of 0.73 and specificity of 0.74. These data confirm the previous observations that the values capable of identifying severe patients are much lower than those used for identifying heart failure. The other ROC curve constructed for assessing the discriminating capacity of BNP for detecting patients with severe mitral regurgitation and NYHA functional classes II and III had a cutoff point for BNP of 28.40 pg/mL, with sensitivity of 0.78 and specificity of 0.83. These values also suggest that one should not wait for values above 100 pg/mL to classify mitral regurgitation as severe.

All these data allow the supposition that in the natural history of mitral regurgitation, a gradual increase occurs in BNP levels according to the evolution of the disease. For decision making in the management of patients, the absolute values in each evolution stage cannot be applied, because they are not known. However, this study's findings allow supposing that sequential measurements over time may help in patient management.

The studies published ^15,16 and the contribution of this study allow stating that the knowledge regarding BNP in the context of mitral regurgitation is only incipient, still involving few patients. Despite the limitations, one may see that this research line may unequivocally contribute to a more adequate management of patients with mitral regurgitation.

References

Correspondence to

Zilda Machado Meneghelo

Rua Nicolau Souza Queiroz, 194/161

04105-000

São Paulo, SP, Brazil

E-mail:

zildamm@cardiol.br

Received for publication: 07/11/2003

Accepted for publication: 03/19/2004

English version Stela Maris Costalonga