OBJETIVO: Avaliar o efeito do captopril, sobre o metabolismo dos quilomícrons e de seus remanescentes e as possíveis alterações nas concentrações dos lípides plasmáticos em hipertensos e hipercolesterolêmicos. MÉTODOS: O metabolismo dos quilomícrons foi testado pelo método da emulsão lipídica artificial de quilomícrons marcada com 3H-oleato de colesterol, foi injetada intravenosamente em 10 pacientes com hipertensão arterial leve-moderada antes e após 45 dias de tratamento com captopril (50 mg/dia). Após injeção, foram coletadas amostras de sangue durante 60min em intervalos de tempo pré-estabelecidos para determinar a curva de decaimento e a taxa fracional de remoção (TFR em min-1), bem como o tempo de residência no plasma, da emulsão lipídica artificial, por análise compartimental. As concentrações dos lípides do plasma também foram avaliadas antes e após o tratamento. RESULTADOS: A taxa fracional de remoção (em min-1) da emulsão lipídica antes e após o tratamento com captopril (0,012±0,003 e 0,011±0,003, respectivamente; p=0,85, n.s.) ou o tempo de permanência da emulsão no plasma (83,3±20,8 e 90,9± 22,5 min, n.s.) não se alteraram, mas os níveis de colesterol total e de LDL-c reduziram-se em 7% e 10% respectivamente (p=0,02). As concentrações de HDL-c, triglicérides, Lp(a) e apolipoproteínas AI e B não se modificaram. CONCLUSÃO: O tratamento com captopril, avaliado pelo método da emulsão lipídica artificial, não provoca alterações deletérias no metabolismo dos quilomícrons e seus remanescentes.
Ausência de efeito do captopril no metabolismo de uma emulsão lipídica artificial semelhante aos quilomícrons em pacientes hipertensos e hipercolesterolêmicos
São Paulo, SP
Laboratório de Metabolismo de Lípides do InCor da Faculdade de Medicina da USP e Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP.
O tratamento com alguns agentes anti-hipertensivos pode provocar alterações indesejáveis no perfil lipídico, atenuando seus efeitos benéficos anti-aterogênicos na redução da pressão arterial. Os efeitos dos anti-hipertensivos no perfil lipídico variam tanto na classe farmacológica, quanto no fármaco especificamente. Diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida e a clortalidona, e beta-bloqueadores não cardiosseletivos e sem atividade simpaticomimética intrínseca, como o propranolol, são os principais agentes deletérios ao perfil lipídico1,2. Entre as alterações causadas por esses agentes estão o aumento nos níveis de triglicérides e redução de HDL-c. Por outro lado, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), como o captopril, parecem ter efeito neutro no perfil lipídico, ou mesmo, melhorá-lo em hipertensos hipercolesterolêmicos, por meio de redução dos valores de LDL-c e de colesterol total3.
Os quilomícrons são as lipoproteínas plasmáticas responsáveis pelo transporte dos lípides da dieta absorvidos pelo intestino. Possuem a mesma via metabólica das VLDL produzidas pelo fígado. Semelhante às VLDL, os quilomícrons são submetidos à ação da enzima lipase lipoprotéica na parede dos capilares. Esta enzima é estimulada pela apolipoproteína (apo) CII, uma das apos presente na superfície dos quilomícrons. Os triglicérides das partículas de quilomícrons sofrem hidrólise pela lipase lipoproteica, transformando-se em ácidos graxos e glicerol, que serão captados pelos tecidos muscular e adiposo, onde serão armazenados após reesterificação.
Após sofrer processo de lipólise, os quilomícrons dão origem a partículas menores, os remanescentes de quilomícrons. Estas partículas são seqüestradas no espaço de Disse e captadas por células hepáticas, através de receptores específicos, entre os quais os receptores de LDL e a proteína relacionada ao receptor de LDL (LRP)4. A apo E funciona como o principal ligante dos remanescentes de quilomícrons aos receptores hepáticos5.
Os remanescentes de quilomícrons são considerados lipoproteínas aterogênicas e sua remoção mais lenta está diretamente relacionada com a doença arterial coronariana6. A avaliação deste metabolismo é importante para o completo entendimento do metabolismo lipídico em hipertensos em uso de um determinado agente farmacológico. Além disso, os efeitos dos anti-hipertensivos no metabolismo dos quilomícrons têm sido raramente investigados, devido dificuldade metodológica.
Neste estudo, os efeitos do captopril, na remoção dos remanescentes de quilomícrons da circulação, foram avaliados em um grupo de portadores de hipertensão arterial leve-moderada e concomitante hipercolesterolemia, condição patológica muito comum; nesta, não só o controle da pressão arterial é importante para reduzir o risco aterosclerótico, mas também o controle da hipercolesterolemia e o aparecimento de outras condições pró-aterogênicas, como as alterações no metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicérides e retenção dos remanescentes de quilomícrons. O metabolismo intravascular dos quilomícrons foi avaliado pela remoção plasmática de uma emulsão lipídica artificial rica em triglicérides, que simula o comportamento intravascular dos quilomícrons. A emulsão, marcada com oleato de colesterol radioativo (3H-CO) e injetada intravenosamente após 12h de jejum, reflete a cinética plasmática dos remanescentes de quilomícrons6, método que facilita o estudo metabólico destas lipoproteínas em seres humanos, ultrapassando o componente gastrointestinal e não sendo afetado pela variabilidade individual da absorção intestinal. Esta emulsão lipídica artificial tem sido usada para revelar distúrbios do metabolismo dos quilomícrons em diversas doenças7,8,9 e investigar efeitos de drogas hipolipemiantes neste metabolismo10,11.
Foram avaliados 10 indivíduos (8 mulheres) com hipertensão arterial leve-moderada, idade 60,7 ± 2,2 anos, colesterolemia > 240 mg/dL, triglicérides < 200 mg/dL e glicemia de jejum < 110 mg/dL. A
Os critérios de exclusão eram: doença arterial coronariana; diabetes mellitus; mulheres na pré-menopausa; alcoolismo; disfunção renal, hepática ou tireoideana; doença inflamatória aguda e neoplasia. Nenhum paciente recebeu terapia de reposição hormonal ou terapia hipolipemiante nos 6 meses que precederam o estudo.
Os pacientes submeteram-se ao tratamento com captopril por 45 dias, na posologia de 25 mg em duas tomadas diárias (50 mg/dia). A cinética plasmática da emulsão lipídica e a determinação dos lípides e apolipoproteínas do plasma foram realizados antes e após a terapêutica com captopril.
O protocolo foi aprovado pela comissão científica e de ética do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Facildade de Medicina da Universidade de São Paulo e um consentimento escrito foi obtido de todos os participantes do estudo.
Colesterol total e triglicérides foram determinados pelo método colorimétrico enzimático (CHOD-PAP), Boeringher e Abbott respectivamente. Apolipoproteínas AI e B por imunodifusão radial (Boeringher) e Lp(a) por imunoturbidimetria.
O metabolismo dos quilomícrons foi avaliado pelo método da emulsão lipídica artificial marcada com 3H-oleato de colesterol. O
A emulsão lipídica foi preparada por irradiação ultrassônica da mistura de lípides composta por 69% de trioleína, 6% de oleato de colesterol, 23% de fosfolípides e 2% de colesterol livre em meio aquoso, com adição de 3H-oleato de colesterol, seguido por ultracentrifugação em gradiente de densidade salina, como descrito previamente13. Após, a emulsão foi esterilizada através da passagem por um filtro de 0,2 mm. Cerca de 3 a 5 mg da emulsão lipídica em um volume de aproximadamente 100 a 200 mL, contendo 4mci de oleato de colesterol, marcada com trício (3H-CO), foi injetada intravenosamente em bolus e amostras de sangue foram coletadas nos intervalos de tempo pré-estabelecidos.
Alíquotas de 1,0 mL de plasma foram pipetadas em frascos de cintilação. Acrescentou-se a esses frascos, 7,0 mL de solução cintiladora PPO/POPOP/tritonX-100/tolueno (0,5g: 0,5g: 333 mL:/ 667mL) para a determinação da radioatividade presente nas amostras, utilizando-se um contador Beta (Packard, modelo 1660 TR, EUA).
Amostras de sangue foram colhidas durante 60min, com intervalos de tempo pré-estabelecidos de 2,4,6,10,15,20,30,45 e 60min. A curva de decaimento plasmático da radioatividade residual da emulsão foi determinada antes e após o tratamento com captopril, em função do tempo. A taxa fracional de remoção do éster de colesterol (TFR-CE), em min-1, que representa a fração da partícula que é removida do compartimento plasmático, foi calculada por análise compartimental, com auxílio de um programa computacional (AnaComp 4.1) desenvolvido para análise da cinética de emulsões artificiais14.
A cinética foi expressa tanto em TFR como em tempos de residência no plasma, calculados por meio de 1/TFR. No modelo utilizado, demonstrado na
A curva experimental do decaimento plasmático da radioatividade do 3H-oleato de colesterol foi obtida colocando-se os valores brutos e percentuais da radioatividade residual plasmática em um gráfico em função do tempo, por meio dos intervalos pré-estabelecidos acima. O resultado mostrou aspecto biexponencial da curva, que se caracteriza por queda rápida da radioatividade residual, o que representa a remoção rápida das partículas. Após essa queda rápida, segue-se um decaimento plasmático mais lento. Por fim, há uma tendência a uma forma de platô da curva, ou até discreta elevação, indicando que os componentes radioativos reciclam incorporados nas VLDL recentemente sintetizadas no fígado.
O teste de Wilcoxon foi usado para comparação da TFR-CE, pressão arterial e valores dos lípides do plasma antes e após a terapêutica com captopril. Valores de p<0,05 foram considerados significantes, adotando-se um intervalo de confiança de 95%.
A
A
A TFR-CE e os tempos de residência no plasma, como demonstrado na
A hipertensão arterial é um dos mais importantes fatores de risco para a aterosclerose e a doença arterial coronariana, e seu tratamento tem se mostrado benéfico na prevenção destas patologias. Como a dislipidemia está freqüentemente associada à hipertensão arterial e também é um forte preditor de risco para a doença arterial coronariana, é válido assumirmos que fármacos anti-hipertensivos não devam trazer efeitos indesejáveis ao perfil lipídico.
Neste estudo, utilizando-se o teste da emulsão lipídica artificial, demonstramos que o tratamento com um inibidor da ECA (captopril), em pacientes hipertensos e hipercolesterolêmicos e, portanto, com maior predisposição à aterosclerose, não provoca retenção dos remanescentes de quilomícrons (partículas aterogênicas) na circulação. Semelhante aos quilomícrons secretados na linfa pelo intestino, o metabolismo da emulsão consiste de duas etapas: 1) lipólise pela enzima lípase lipoproteica; 2) remoção dos remanescentes de quilomícrons pelo fígado. O colesterol esterificado da emulsão, que reproduz a cinética plasmática das partículas da emulsão, permanece no interior da partícula no compartimento plasmático15, enquanto os triglicérides são continuamente removidos das partículas da emulsão por ação da lipase lipoproteica, refletindo o processo lipolítico16. Neste trabalho, devido à marcação radioativa ter sido feita apenas no éster de colesterol da emulsão, mas não nos triglicérides, o processo lipolítico não foi estudado. Porém, a dupla marcação não seria necessária: quando a lipólise está diminuída, as partículas da emulsão, semelhante aos quilomícrons da linfa, são removidas mais lentamente. Um eficiente processo de lipólise é necessário para uma eficaz remoção do plasma10,15,16. Como não houve diferença entre a cinética plasmática do éster de colesterol da emulsão, podemos assumir que a lipólise também não se alterou com o tratamento.
É importante ressaltar que em pacientes normolipidêmicos com doença arterial coronariana, a remoção dos quilomícrons do plasma está atenuada6,17,18. O papel dos remanescentes de quilomícrons na aterogênese tem sido investigado19 e a lipemia pós-prandial foi associada com a doença arterial coronariana em humanos, através do teste de sobrecarga oral de gordura. Simpson e cols.20, Groot e cols.17 e Patsch e cols.21 registraram aumento da concentração de triglicérides pós-prandial e/ou vitamina A em pacientes com doença arterial coronariana. Simons e cols.18 registraram elevação de apoB48 em coronariopatas. Retinil éster e apoB48 (forma de apoB encontrada nos quilomícrons) são usados como marcadores de quilomícrons na circulação. Maranhão e cols.6, utilizando a mesma emulsão lipídica empregada neste estudo para avaliar o metabolismo de quilomícrons, encontraram remoção diminuída da circulação de ambos, éster de colesterol e triglicérides, indicando que tanto a lipólise quanto a remoção dos remanescentes estão diminuídas nos pacientes que desenvolvem a doença arterial coronariana.
Previamente, Iaina e cols.22 demonstraram que a área sob a curva da concentração plasmática pós-prandial do retinil éster, usado como marcador dos remanescentes de quilomícrons, foi reduzido após 25 a 75 mg/dia de captopril durante 3 meses. Esse achado sugere que a retenção de remanescentes de quilomícrons no plasma diminuiu após o tratamento com captopril. Esse efeito é possivelmente anti-aterogênico, como sugerido pela associação entre doença arterial coronariana e remoção reduzida de remanescentes 6,17,19. Em nosso estudo, embora o uso de captopril não promovesse remoção mais rápida dos remanescentes de quilomícrons, a observação de que a droga não altera a cinética dos remanescentes evidencia a segurança deste fármaco em relação ao metabolismo de quilomícrons. Adicionalmente, e como em outros estudos, esta terapêutica resultou em redução dos níveis de LDL-c, efeito anti-aterogênico muito bem documentado. O fato do captopril não alterar os valores de triglicérides, HDL-c e Lp(a) também evidencia que este agente não é deletério ao perfil lipídico.
As diferenças encontradas entre nossos resultados e aqueles por Iaina e cols.22 podem ser atribuídos ao fato dos pacientes deste estudo serem hipercolesterolêmicos e não diabéticos. Naquele estudo, os indivíduos supostamente apresentavam resistência insulínica, como sugerido pelos níveis de glicose do plasma, que melhorou com o tratamento com captopril. Em nosso estudo, pacientes com glicemia em jejum
Os prováveis mecanismos implicados na apresentação destes resultados residem, primeiramente, no fato dos receptores de LDL, que se mostram defeituosos em presença de hipercolesterolemia, também serem os responsáveis pela remoção dos remanescentes de quilomícrons da circulação. Em segundo lugar, a ação da enzima enzima lipase lipoprotéica, resultando na geração dos remanescentes, também influencia a remoção dos quilomícrons, e sua função é dependente dos níveis de insulina23,24. Naquele estudo, a queda da resistência insulínica, alcançada pelo uso de captopril, poderia ter ocasionado a melhora na depuração do retinil palmitato.
Em conclusão, neste trabalho, o captopril, na posologia de 50 mg/dia, administrado a pacientes hipertensos e hipercolesterolêmicos, não alterou o metabolismo dos quilomícrons e seus remanescentes nem provocou alterações prejudiciais nos lípides plasmáticos e apolipoproteínas AI e B.
Raul C. Maranhão Instituto do Coração do HC-FMUSP Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 Cep 05423-000 São Paulo, SP E-mail:
Recebido para publicação em: 07/08/2003
Aceito em: 05/05/2004
OBJECTIVE: To assess the effect of captopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, on the metabolism of chylomicrons and their remnants and the possible alterations in the concentrations of plasma lipids caused by the drug in hypertensive hypercholesterolemic individuals. METHODS: The metabolism of chylomicrons was tested with the method of artificial lipid emulsion of chylomicrons labeled with ³H-cholesteryl oleate. The emulsion was injected intravenously in 10 patients with mild-moderate arterial hypertension before and 45 days after treatment with captopril (50 mg/day). After injection, blood samples were collected during 60 minutes at pre-established time intervals for determining the decay curve, the fractional catabolic rate (FCR in min-1), and the plasma residence time of the artificial lipid emulsion by analyzing different compartments. The plasma concentrations of the lipids were also assessed before and after treatment. RESULTS: The fractional catabolic rate (min-1) of the lipid emulsion before and after treatment with captopril (0.012±0.003 and 0.011±0.003, respectively; p=0.85, n.s.) and the plasma residence time of the emulsion (83.3±20.8 and 90.9±22.5 min, n.s.) did not change, but the total cholesterol and LDL-C levels decreased by 7% and 10%, respectively (p=0.02). The concentrations of HDL-C, triglycerides, Lp(a), and apolipoproteins AI and B did not change. CONCLUSION: Treatment with captopril, evaluated with the artificial lipid emulsion method, does not cause deleterious changes in the metabolism of chylomicrons and their remnants.
Lack of effect of captopril on the metabolism of an artificial lipid emulsion similar to chylomicrons in hypertensive hypercholesterolemic patients
São Paulo, SP - Brazil
Laboratório de Metabolismo de Lípides do InCor of the Faculdade de Medicina da USP and Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP
Treatment with some antihypertensive agents may cause unwanted changes in the lipid profile, attenuating their beneficial antiatherogenic effects of blood pressure reduction. The effects of antihypertensive drugs on lipid profile vary with both the pharmacological class and the drug specifically. Thiazide diuretics, such as hydrochlorothiazide and chlortalidone, and noncardioselective beta-blockers without sympathomimetic activity, such as propranolol, are major deleterious agents to the lipid profile 1,2. The increase in triglyceride levels and a reduction in HDL-C are 2 alterations caused by those agents. On the other hand, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, such as captopril, seem to have a neutral effect on lipid profile, or even, to improve it in hypertensive hypercholesterolemic individuals due to a reduction in the LDL-C and total cholesterol levels 3.
Chylomicrons are the plasma lipoproteins responsible for the transportation of dietary lipids absorbed through the intestine. They have the same metabolic pathway of the VLDL produced by the liver. Similarly to VLDL, chylomicrons undergo lipoprotein lipase activity in capillary walls. That enzyme is stimulated by the apolipoprotein (apo) CII, one of the apos present on the surface of chylomicrons. The triglycerides of the chylomicron particles undergo hydrolysis by lipoprotein lipase, transforming into fatty acids and glycerol, which are absorbed by muscle and fatty tissues, where they are stored after re-esterification.
After lipolysis, the chylomicrons become smaller particles, the remnants of chylomicrons. These particles are sequestered in the Disse space and absorbed by liver cells, through specific receptors, among which are the LDL receptors and the LDL-receptor-related protein (LRP) 4. ApoE functions as the major ligand of the chylomicron remnants to liver receptors 5.
The chylomicron remnants are considered atherogenic lipoproteins and their slower removal is directly related to coronary artery disease 6. Assessment of that metabolism is important for the complete understanding of the lipid metabolism in hypertensive individuals using a certain pharmacological agent. In addition, the effects of antihypertensive drugs on chylomicron metabolism have been only rarely investigated due to methodological difficulty.
In this study, the effects of captopril on the removal of chylomicron remnants from the circulation were evaluated in a group of individuals with mild-moderate arterial hypertension and concomitant hypercholesterolemia. That is a very common pathological condition, in which not only blood pressure control is important to reduce the atherosclerotic risk, but also hypercholesterolemia control and appearance of other pro-atherogenic conditions, such as alterations in the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins and retention of chylomicron remnants. The intravascular metabolism of chylomicrons was assessed through the plasma removal of an artificial triglyceride-rich lipid emulsion, which simulates the intravascular behavior of chylomicrons. The emulsion, labeled with radioactive cholesteryl oleate (3H-CO) and intravenously injected after a 12-hour fast, reflects the plasma kinetics of the chylomicron remnants 6. The method facilitates the metabolic study of those lipoproteins in human beings, overcoming the gastrointestinal component and not being affected by the individual variability of intestinal absorption. That artificial lipid emulsion has been used to evidence disorders in the metabolism of chylomicrons in several diseases 7-9 and to investigate the effects of lipid-lowering drugs on that metabolism 10,11.
This study comprised 10 individuals (8 females) with mild-moderate arterial hypertension, aged 60.7 ± 2.2 years, cholesterolemia > 240 mg/dL, triglycerides < 200 mg/dL, and fasting glycemia < 110 mg/dL.
The exclusion criteria were as follows: coronary heart disease; diabetes mellitus; premenopausal women; alcoholism; renal, hepatic or thyroid dysfunction; acute inflammatory disease; and neoplasia. No patient received hormone replacement therapy or lipid-lowering therapy in the 6 months preceding the study.
The patients underwent treatment with captopril for 45 days, at the dosage of 25 mg, twice a day (50 mg/day). The plasma kinetics of the lipid emulsion and the determination of the plasma levels of lipids and apolipoproteins were performed before and after therapy with captopril.
The study protocol was approved by the scientific committee on ethics of the Instituto do Coração of the Hospital das Clínicas of the medical school of the University of São Paulo, and all patients provided written informed consent.
Total cholesterol and triglyceride levels were determined through the enzyme colorimetric method (CHOD-PAP), Boeringher and Abbott, respectively. Apolipoproteins AI and B were measured by radial immunodiffusion (Boeringher), and Lp(a) by immunoturbidimetry.
The metabolism of chylomicrons was assessed by using the method of artificial lipid emulsion labeled with 3H-cholesteryl oleate. The clearance of cholesteryl oleate reflects the plasma removal of the emulsion particles labeled with radionuclide, while the triolein clearance reflects the lipolytic process.
The lipid emulsion was prepared with ultrasound radiation of the lipid mixture composed by triolein, 69%; cholesteryl oleate, 6%; phospholipids, 23%; and free cholesterol, 2%, in an aqueous medium with the addition of 3H-cholesteryl oleate, and followed by ultracentrifugation in a saline-density gradient, as previously described 13. Then, the emulsion was sterilized by passage through a 0.2-mm filter. Approximately 3 to 5 mg of the lipid emulsion in an approximate volume of 100 to 200 mL, containing 4mci of tritium-labeled cholesteryl oleate (3H-CO), was intravenously injected in bolus. Blood samples were collected at pre-established time intervals.
Aliquots of 1.0 mL of plasma were pipeted in scintillation tubes. Then, 7.0 mL of the PPO/POPOP/tritonX-100/toluen scintillation solution (0.5g: 0.5g: 333 mL:/ 667 mL) were added to determine the radioactivity present in the samples by using a Beta counter (Packard, model 1660 TR, USA).
Blood samples were collected for 60 minutes at pre-established time intervals of 2, 4, 6, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes. The plasma decay curve of residual radioactivity of the emulsion was determined before and after treatment with captopril as a function of time. The fractional catabolic rate of the cholesteryl ester (FCR-CE), in min-1, representing the fraction of the particle that is extracted from the plasma compartment, was calculated through analysis of the compartments with the aid of a computer program (AnaComp 4.1) developed for analyzing the kinetics of artificial emulsions 14.
The kinetics was expressed in FCR and in plasma residence times, calculated as 1/FCR. In the model used, shown in
The experimental decay curve of plasma radioactivity of cholesteryl oleate (3H-CO) was obtained by plotting the raw and percentage values of the residual plasma radioactivity in a graph as a function of time, at the above pre-established time intervals. The result showed the double exponential aspect of the curve that is characterized by a rapid drop in residual radioactivity, representing the fast removal of the particles. After this fast drop, slower plasma decay follows. Finally, a trend towards a plateau occurs, or even mild elevation, indicating that the radioactive components recycle becoming incorporated into the VLDL recently synthesized in the liver.
The Wilcoxon test was used to compare FCR-CE, blood pressure and plasma lipid levels before and after therapy with captopril. Values P<0.05 were considered significant, adopting the 95% confidence interval.
The plasma residence times and FCR-CE shown in
Arterial hypertension is one of the major risk factors for atherosclerosis and coronary artery disease, and its treatment has proved to be beneficial for preventing those pathologies. Because dyslipidemia has been frequently associated with arterial hypertension, being also a strong risk predictor of coronary artery disease, one could assume that antihypertensive drugs should not have unwanted effects on lipid profile.
This study, using the artificial lipid emulsion test, showed that treatment with an ACE inhibitor (captopril) in hypertensive hypercholesterolemic patients, and, therefore, with a greater predisposition to atherosclerosis, does not cause retention of chylomicron remnants (atherogenic particles) into the bloodstream. Similarly to the chylomicron secretion in the lymph by the intestine, the emulsion metabolism consists of 2 stages: 1) lipolysis by lipoprotein lipase; 2) removal of chylomicron remnants by the liver. The esterified cholesterol of the emulsion, which reproduces the plasma kinetics of the emulsion particles, remains inside the particle in the plasma compartment 15, while the triglycerides are continuously removed from the emulsion particles by the lipoprotein lipase activity, reflecting the lipolytic process 16. In this study, because the radioactive labeling was performed only on the cholesterol ester of the emulsion, but not on the triglycerides, the lipolytic process was not studied. However, double labeling would not be necessary. When lipolysis is reduced, the emulsion particles, similarly to chylomicrons in the lymph, are more slowly removed. An efficient process of lipolysis is required for an effective removal from the plasma 10,15,16. As no difference was observed in the plasma kinetics of the cholesterol ester in the emulsion, one may assume that lipolysis did not also change with treatment.
It is worth stressing that in normolipidemic patients with coronary artery disease, chylomicron removal from the plasma is attenuated 6,17,18. The role played by chylomicron remnants in atherogenesis has been investigated 19 and postprandial lipemia has been associated with coronary artery disease in humans through the oral fat overload test. Simpson et al 20, Groot et al 17, and Patsch et al 21 reported an increase in the postprandial concentration of triglycerides or vitamin A, or both, in patients with coronary artery disease. Simons et al 18 reported an elevation in apoB48 in patients with coronary artery disease. Retinyl ester and apoB48 (apoB form found in chylomicrons) are used as markers of chylomicrons in the bloodstream. Maranhão et al 6, using the same lipid emulsion used in this study for assessing the metabolism of chylomicrons, found a decreased removal of cholesteryl ester and triglycerides from the bloodstream, indicating that both lipolysis and removal of the remnants are decreased in patients who develop coronary artery disease.
Previously, Iaina et al 22 reported that the area under the curve of postprandial plasma concentration of retinyl ester, used as a marker of chylomicron remnants, was reduced after 25 to 75 mg/day of captopril for 3 months. This finding suggests that the retention of chylomicron remnants in plasma decreases after treatment with captopril. This effect may be antiatherogenic, as suggested by the association between coronary artery disease and reduced removal of remnants in the literature 6,17,19. Although the use of captopril did not cause faster removal of chylomicron remnants in our study, the result that the drug does not change the kinetics of the remnants evidences the safety of the drug in regard to the chylomicron metabolism. In addition, and as in other studies, that therapy resulted in a reduction of the LDL-C levels, which is a very well-documented antiatherogenic effect. The fact that captopril does not alter the levels of triglycerides, HDL-C, and Lp(a) also evidences that that agent is not deleterious to the lipid profile.
The differences found between our results and those by Iaina et al 22 may be attributed to the fact that this study's patients are hypercholesterolemic and nondiabetic. In the study by Iaina et al 22, the individuals might have insulin resistance, as suggested by the glucose plasma levels, which improved with treatment with captopril. In our study, the patients with fasting glycemia
The mechanisms that may be implicated in these results reside primarily in the fact that the LDL receptors, which proved to be defective in the presence of hypercholesterolemia, are also responsible for the removal of chylomicron remnants from the circulation. Secondly, the action of lipoprotein lipase, resulting in the generation of remnants, also influences chylomicron removal, and its function depends on the insulin levels 23,24. In the above-cited study, the decrease in insulin resistance achieved with captopril use, could have caused the improvement in the clearance of retinyl palmitate.
In conclusion, the treatment with captopril at the dosage of 50 mg/day administered to hypertensive hypercholesterolemic patients neither changed the metabolism of chylomicrons and their remnants nor caused deleterious changes in plasma lipids and apolipoproteins AI and B.
Raul C. Maranhão InCor Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 Cep 05403-000 - São Paulo, SP, Brazil E-mail:
Received for publication: 08/07/2003
Accepted for publication: 05/05/2004
English version by Stela Maris Costalonga