OBJETIVO: Pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica podem ser beneficiados com a cirurgia de revascularização do miocárdio. Foram estudadas as variáveis histopatológicas que estariam associadas à melhora da fração de ejeção seis meses após a cirurgia. MÉTODOS: Em 24 pacientes estudados com indicação de cirurgia de revascularização do miocárdio, fração de ejeção < 35%, classe funcional de insuficiência cardíaca II-IV e idades entre 59 ± 9 anos, foram realizadas biópsias endomiocárdicas no transoperatório e seis meses após. Extensão de fibrose, número de células apresentando miocitólise e hipertrofia da fibra muscular foram quantificados por um sistema analisador de imagem. Revisão clínica e funcional foi repetida em seis meses. RESULTADOS: Houve melhora significativa da classe funcional de insuficiência cardíaca em 16 pacientes após os seis meses de acompanhamento (classe NYHA 2,8± 0,7 para 1,7±0,6; p <0,001), enquanto a fração de ejeção não se alterou (25 ± 6% vs. 26 ± 10%). Hipertrofia da fibra muscular foi similar nos espécimes biopsiados no pré e no pós operatório (21±4 vs. 22±4 µm), enquanto que a extensão de fibrose (8±8 vs. 21±15% área) e células apresentando miocitólise (9±11 vs. 21±15% cel) aumentaram significativamente. No entanto, a composição de um escore histológico, combinando as três variáveis, indicou maior incremento na função ventricular naqueles que apresentavam menor grau de alterações histopatológicas no pré-operatório. CONCLUSÃO: Portadores de miocardiopatia isquêmica, submetidos à revascularização do miocárdio, apresentaram melhora da função ventricular quando as alterações histopatológicas adversas do pré-operatório foram de menor grau.
Biópsia endomiocárdica prediz a recuperação da função ventricular após cirurgia de revascularização do miocárdio
Porto Alegre, RS
Instituto de Cardiologia do RS / Fundação Universitária de Cardiologia, Fundação Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre e Hospital de Clínicas de Porto Alegre
A doença arterial coronariana é a maior causa de insuficiência cardíaca no mundo inteiro. Após o infarto agudo do miocárdio, se instala um processo patológico, conhecido como remodelamento ventricular, que contribuirá para o progresso da síndrome de insuficiência cardíaca1. Diversos fatores estão associados à remodelação ventricular esquerda, incluindo mediadores neurohormonais, como os ativadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e o aumento do tonus simpátco. Estes hormônios induzem a alterações ventriculares, como dilatação e mudanças no seu formato, levando à disfunção mecânica no processo de contração e relaxamento2.
Neste processo são observadas alterações histopatológicas, como aumento de fibrose, hipertrofia e distorção do miócito, miocitólise, alteração da relação do colágeno tipo I/III e algum grau de atividade inflamatória, associada ao aumento da degradação da matriz extracelular3-5. Acredita-se que este processo é contínuo e se auto-perpetua, devido ao progressivo estresse mecânico e ativação dos sistemas SRAA e simpático2.
Apesar da melhoria no tratamento clínico da insuficiência cardíaca, com a introdução dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e dos beta bloqueadores, reduzindo o remodelamento ventricular, o prognóstico dos pacientes com cardiomiopatia isquêmica avançada ainda continua pobre6,7. Nos últimos anos, tem sido indicada, a cirurgia de revascularização do miocárdio para a melhora da função ventricular e prognóstico desses pacientes8-10. Embora não haja ensaio clínico definitivo neste contexto, uma meta-análise recente sugeriu que a presença de vibilidade miocárdica neste tipo de paciente estaria associada a um melhor desfecho pós-operatório11. Portanto, a identificação do paciente que se beneficiará da cirurgia ainda continua um desafio.
Neste estudo, avaliamos as mudanças na fração de ejeção, em pacientes com disfunção ventricular grave, secundária à cardiopatia isquêmica, submetidos à revascularização do miocárdio, e analisamos as alterações histopatológicas de biópsias endomiocárdicas adquiridas no pré e no pós-operatório.
Foram selecionados para este estudo, portadores de disfunção ventricular, secundária a cardiopatia isquêmica, com fração de ejeção <35%, classe funcional de insuficiência cardíaca de II a IV (NYHA) e leito coronariano adequado para revascularização cirúrgica. Foram excluídos, portadores de aneurisma do ventrículo esquerdo, comunicação interventricular (CIV) pós-infarto, doença valvar significante, doenças da aorta ascendente ou outras cardiomiopatias, tais como: amiloidose, sarcoidose e miocardiopatia hipertrófica. A indicação cirúrgica foi sempre discutida com o médico assistente baseada em dados clínicos, presença ou não de miocárdio viável e/ou presença de angina ou de equivalente anginoso. O estudo foi realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre e no Instituto de Cardiologia — Fundação Universitária de Cardiologia do Rio Grande do Sul, sendo o protocolo aprovado nos Comitês de ética de ambas instituições e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento para participar do estudo.
A fração de ejeção ventricular esquerda foi avaliada através da ventriculografia radioisotópica no pré-operatório e seis meses depois. O procedimento foi realizado marcando as hemácias do próprio paciente com tecnécio-99m pertecnetato. As imagens foram adquiridas em três ângulos planares (anterior oblíqua esquerda, anterior e lateral) utilizando uma câmera equipada com colimator. A fração de ejeção foi determinada de forma automatizada, usando programa de computação específico.
Todos os pacientes foram submetidos à revascularização do miocárdio conforme técnicas padronizadas12. Com o paciente em circulação extracorpórea total e hipotermia moderada, a proteção do miocárdio foi conduzida através da infusão anterógrada de solução cardioplégica cristalóide (St. Thomas II) entre 4 e 10°, repetida a cada 20 min, e solução salina gelada tópica. Após o término de todas as anastomoses, o reaquecimento era iniciado. Após um tempo mínimo de 10min de reperfusão e o paciente atingir uma temperatura de 37°, a circulação extracorpórea foi progressivamente descontinuada. Todos os pacientes foram operados pelos mesmos cirurgiões.
As biópsias endomiocárdicas foram realizadas conforme técnica padrão13. A 1º biópsia foi realizada no transoperatório, com uma incisão no átrio direito e através da válvula tricúspide a porção média do sépto interventricular direito era acessada, onde eram adquiridos de 4 a 5 espécimes, antes de iniciar a revascularização. A 2º biópsia foi realizada com seis meses de pós operatório, através de punção da veia jugular interna, utilizados uma bainha 9 French e um biótomo tipo Stanford, sob fluroscopia sendo coletados 4 a 5 espécimes no mesmo local do septo previamente biopsiado. Após o 2º procedimento, os pacientes permaneciam em observação por 2h, antes de alta para casa. Os espécimes foram colocados imediatamente em formalina a 10%, para subseqüente análise histológica. Todas as biópsias foram realizadas pelo mesmo cirurgião.
Os espécimes conservados em formalina a 10%, imediatamente após adquiridos, foram embebidos em parafina e realizados cortes histológicos entre 5 e 7µm. Para definir a presença de hipertrofia e miocitólise, as lâminas foram coradas em solução de hematoxilina-eosina. A avaliação de fibrose foi realizada através da coração tricrômico de Masson. Todas as análises histopatológicas foram realizadas utilizando um microscópio Olympus Bx40 acoplado ao sistema analisador digital de imagens (
Para determinar o grau de hipertrofia, foi medido o diâmetro de células miocárdicas que apresentavam o núcleo central, tomando-se como referência o seu menor eixo. Utilizando-se o microscópio óptico e aumento de 400X, um mínimo de quarto e um máximo de 24 campos foram analisados. Par determinar o grau de miocitólise por campo, entre 3 e 18 campos foram examinados utilizando um aumento de 400X. O grau de fibrose, identificado pela coloração azul do tricrômico de Masson, foi delimitado e mensurado em 10 campos de 10,500 sqµ, com aumento de 100X.
Os resultados estão expressos como a média ± desvio padrão (DP) ou erro padrão da média (EPM) para variáveis contínuas e como proporções para variáveis categóricas. O teste
De janeiro 1999 a agosto 2000, foram selecionados 24 pacientes para este estudo. A fração de ejeção média foi de 24 ± 6 % (variando de 9 a 34). Com predominância do sexo masculino, e idade média de 59.5 ± 9.8 anos (variando de 39 a 75). A classe funcional de insuficiência cardíaca, pela
Os pacientes foram revascularizados exclusivamente com veia safena, exceto um, e 96% deles receberam enxerto para a artéria descendente anterior. A média de enxertos foi de 2,9 ± 0,8 (variando de 1 a 4). O tempo médio de circulação extracorpórea foi de 86 ± 19min (variando de 42 a 132min) e de isquemia 42 ± 10min (variando de 21 a 65min). O balão intra-aórtico foi utilizado em 5 pacientes, apenas um deles no pré-operatório, e o tempo médio de utilização foi de 2,8 ± 0,8 dias (variando de 2 a 4).
A mortalidade operatória foi de dois pacientes, considerando um período de 30 dias. Um dos pacientes faleceu na sala de cirurgia, logo após a saída de circulação extracorpórea e o outro por falência respiratória, no pós-operatório precoce, antes de 30 dias. Houve dois casos de acidente vascular cerebral durante a cirurgia: um associado com infarto agudo do miocárdio, recuperando-se parcialmente do déficit neurológico, e o outro falecendo no 71° dia após a cirurgia. Outras complicações incluíram: uma reintervenção por sangramento, uma deiscência de esterno resolvida com rotação do grande peitoral, e um caso de embolia arterial para membro superior direito, sendo realizada embolectomia
Houve outros cinco óbitos antes de seis meses de seguimento. Um por acidente vascular cerebral, e os demais por morte súbita presumida, sem confirmação por necropsia. Os 17 pacientes sobreviventes apresentaram uma melhora significativa na classe funcional NYHA de insuficiência cardíaca passando de 2,8 ± 0,7 para 1,7 ± 0,9, p<0,0001. Enquanto a fração de ejeção ventricular esquerda não apresentou melhora significativa (25 ± 6 para 26 ± 10%) no grupo como um todo, em oito pacientes houve um importante incremento na função ventricular passando de 24 ± 6 para 33 ± 2%, p<0.002. (
Inicialmente, as variáveis histopatológicas entre os pacientes que sobreviveram (n = 17) e os óbitos (n = 7) foram comparadas. Nesta análise, os sobreviventes apresentavam mais miocitólise (11 ± 12
Dos 17 pacientes que sobreviveram aos seis meses após a cirurgia, um recusou-se a ser submetido à 2º biópsia, ficando disponíveis, dados de 16 pacientes para comparação pré e pós-cirurgia. Enquanto que o grau de hipertrofia nos espécimes adquiridos, comparando-se o pré e o pós operatório, não se alterou (21±4 vs. 22±4 µm), houve aumento significativo, tanto no número de células com miocitólise (9±11 vs. 21±15% de células, p < 0,001) como na extensão de fibrose (8±8 vs. 21±15%/área, p<0.001). Estratificando-se os pacientes em um subgrupo com fração de ejeção ventricular esquerda mantida (n=8) e outro com os que pioraram (n=8), individualmente, nenhuma das variáveis histológicas, analisadas entre o pré e o pós-operatório foi diferente entre os dois grupos (
Portadores de doença arterial coronariana e disfunção ventricular esquerda grave podem se beneficiar da cirurgia de revascularização do miocárdio. Muito se tem debatido quanto à apropriada seleção dos pacientes que devem ser submetidos ao procedimento. Nosso estudo mostrou, que a análise individual de três variáveis histopatológicas, adquiridas por biópsias endomiocárdicas no transoperatório e no pós operatório tardio de revascularização do miocárdio, em pacientes com disfunção ventricular grave, foi insuficiente para predizer quem se beneficiaria com incremento na fração de ejeção ventricular esquerda após o procedimento. Contudo, a combinação de alterações histológicas, indicando menor grau de remodelamento, associou-se a uma melhora na função ventricular no período pós-operatório.
Nossa população é uma típica coorte de pacientes com cardiomiopatia avançada, caracterizada por disfunção ventricular esquerda grave e importante limitação funcional por insuficiência cardíaca congestiva. Para esses pacientes, apesar do desenvolvimento da terapia medicamentosa, o prognóstico continua sombrio6,7. Assim, a cirurgia de revascularização tem ganho destaque como importante opção terapêutica, devido ao progresso de técnicas operatórias e de proteção miocárdica14. Luciani e cols estudaram 143 pacientes com fração de ejeção < que 30% e compararam os resultados de acordo com o tratamento alocado: revascularização do miocárdio, transplante cardíaco ou tratamento medicamentoso. Apesar de uma mortalidade operatória relativamente alta (20%), o prognóstico foi significantemente melhor nos pacientes submetidos à revascularização e transplante cardíaco, comparativamente ao tratamento medicamentoso 15. No presente estudo, a mortalidade perioperatória, até 30 dias da cirurgia, foi de 8.3% (dois pacientes).
Em nosso estudo, não demonstramos incremento na fração de ejeção, de maneira global, nos 17 pacientes que retornaram para reavaliação após a cirurgia. De fato, em cinco houve uma piora da fração de ejeção > que 1%. Porém, em oito dos 17 pacientes, houve um significante incremento na fração de ejeção, o que poderia ser explicado pelo curto espaço de tempo para recuperação da contratilidade (6 meses), já que segundo alguns autores, entre dois a seis meses, apenas 35% do total da recuperação da função ventricular esperada é notada16. Por outro lado, independente do sucesso da revascularização, o comprometimento da contratilidade pode conduzir à dilatação progressiva global, já que a base fisiopatológica, levando a ventrículos gravemente dilatados, pode não somente ser dependente de isquemia: o estresse na parede ventricular dilatada perpetua o remodelamento17. Finalmente, é possível que existissem quantidades variáveis de miocárdio viável entre os pacientes, talvez com áreas de fibrose e músculo mesclados, o que poderia justificar diferenças em graus de melhora da fração de ejeção10,18.
Após uma lesão cardíaca, por exemplo, infarto agudo do miocárdio, uma série de eventos ocorre em nível de genômico, molecular, celular e intersticial, levando a alterações no tamanho, forma e função do coração. Em nível histopatológico, ocorrem hipertrofia do miócito, necrose, apoptose, aumento de fibrose, proliferação fibrilar de colágeno e de fibroblastos19. A progressão do processo de remodelamento em vários níveis parece ser mediada por ativação neurohormonal20-22. Por outro lado, a persistência da dilatação leva ao aumento da tensão e do estresse global, os quais levam à ativação de vários mecanismos deletérios, em um ciclo vicioso, perpetuando o remodelamento23,24. Este processo é a base para a compreensão de que um defeito regional de contratilidade, após um infarto agudo do miocárdio, pode mais tarde levar ao desenvolvimento de uma disfunção cardíaca global.
Em nosso estudo, três importantes características histológicas foram analisadas: extensão de tecido com fibrose, grau de hipertrofia do miócito e número de células apresentando miocitólise, alterações que caracterizam o remodelamento. Todas, as três características eram claramente anormais nos espécimes adquiridos no pré-operatório, já que uma média de 8% de fibrose foi observada, assim como a presença de células apresentando vacuolização do citoplasma (miocitólise) e foi detectada hipertrofia. Estas constatações são comparáveis àquelas observadas por outros investigadores que avaliaram função contrátil regional e achados histológicos, em pacientes com cardiomiopatia isquêmica25,26. É importante notar que, esses dois estudos que correlacionaram características histopatológicas e reversibilidade funcional pós-operatória, tiveram um grande cuidado de realizar as biópsias no segmento de miocárdio com alteração da motilidade regional, previamente detectada por técnicas de imagens. Assim, a despeito do fato de que no presente estudo realizamos biópsias, apenas, no ventrículo direito, nossos achados sugerem que, independentemente da área lesada inicialmente, o processo de remodelamento global pode levar a alterações distantes da área miocárdica. Nossas observações podem sugerir uma abordagem diferente e mais segura, para o estudo das alterações histológicas, em pacientes com miocardiopatia avançada.
Se por um lado, as alterações histopatológicas, observadas no pré-operatório do presente estudo, caracterizam remodelamento cardíaco, por outro lado, os achados histológicos após a revascularização do miocárdio são, no mínimo, intrigantes. Importante notar, que este é o primeiro estudo, de nosso conhecimento, que procurou realizar comparações histopatológicas, em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave de etiologia isquêmica, pré e pós-cirurgia de revascularização do miocárdio. Apesar da noção de que a restauração do fluxo sangüíneo leva necessariamente a um benefício, não demonstramos achados histológicos que indicassem reversão do remodelamento, após a revascularização. De fato, duas das três características histopatológicas pioraram após a cirurgia: mais células apresentaram miocitólise e foi observada mais fibrose. A hipertrofia não se alterou, comparando-se espécimes adquiridos no pré e no pós-operatório. Partindo destas observações, algumas hipóteses especulativas podem ser levantadas: 1) o tempo decorrido após a cirurgia para análise histológica não foi suficiente para mostrar a reversão do remodelamento em nível tecidual; 2) a restauração do fluxo sangüíneo foi insuficiente para promover os efeitos benéficos em nível tecidual e 3) uma vez que, nenhuma publicação prévia tenha direcionado o seu estudo para o remodelamento ventricular, pré e pós-cirurgia de revascularização, nossas observações podem simplesmente refletir a história natural progressiva do remodelamento, independentemente da reversão da injúria isquêmica.
Considerando que evidências de melhoras em nível histológico não foram observadas após a cirurgia, procuramos estudar as características morfológicas que poderiam predizer quais os pacientes que se beneficiariam do procedimento. Outros autores identificaram melhora na função miocárdica após revascularização, quando em espécimes de biópsias transoperatórias apenas era observada pequena quantidade de fibrose 25,26. No presente estudo, o grau de fibrose, isoladamente, não foi suficiente para predizer uma recuperação funcional do miocárdio. Outros autores não estudaram sistematicamente outras características histopatológicas, como miocitólise e hipertrofia, mas nós não demonstramos associação entre essas variáveis e mudanças funcionais no pós-operatório. Entretanto, como o remodelamento é um processo dinâmico e multifatorial, desenvolvemos um escore com a combinação das diferentes características histológicas, e observamos que menor grau de fibrose, miocitólise e hipertrofia no pré-operatório estiveram associados com um significativo incremento na fração de ejeção ventricular esquerda, após a cirurgia, sendo possível que uma análise simultânea de três características histopatológicas, todas indicando o remodelamento adverso, possa se constituir em uma ferramenta melhor e mais confiável para qualificar o grau de alterações estruturais e, conseqüentemente, ser mais representativa da quantidade de miocárdio potencialmente recuperável.
Nossos dados devem ser interpretados, considerando limitações específicas do estudo. Primeiramente, os espécimes foram coletados no septo interventricular direito, o que pode ser responsável, ao menos parcialmente, pela falta de correlação entre as variáveis histológicas e os resultados clínicos funcionais. Por outro lado, como planejamos uma 2º biópsia no pós-operatório, esta abordagem foi considerada eticamente mais apropriada do que biopsiar o ventrículo esquerdo em pacientes ambulatoriais. Também, o local das biópsias poderia não representar o segmento de motilidade anormal específico, embora presuma-se que o remodelamento ventricular esquerdo seja um processo global e difuso, especialmente considerando a gravidade dos casos estudados. Não foi objetivo deste trabalho avaliar a associação das variáveis histológicas, com presença ou não de miocárdio viável. Esta informação deve ser explorada futuramente, uma vez que a viabilidade miocárdica tem sido utilizada para selecionar pacientes com maior potencial de recuperação pós-operatória. Finalmente, nossos dados devem ser vistos como geradores de hipóteses a serem testadas em estudos de maior porte.
Nosso estudo demonstrou 1º) em pacientes com grave disfunção ventricular esquerda de etiologia isquêmica, submetidos à revascularização do miocárdio, houve melhora na classe funcional da insuficiência cardíaca, embora sendo este um parâmetro subjetivo, porém sem haver um incremento na fração de ejeção ventricular esquerda; 2º) nenhuma melhora nas características histopatológicas foi observada; pelo contrário, o grau de fibrose e miocitólise pioraram; 3º) a análise individual das características histológicas, no pré-operatório, não foi capaz de predizer quais os pacientes que, possivelmente, apresentariam uma melhora na fração de ejeção no pós-operatório. Contudo, a composição de um escore histológico indicou que um menor grau de remodelamento estava presente nas biópsias, pré-operatórias, dos pacientes que apresentaram um incremento na fração de ejeção após a cirurgia. Assim, nossos dados sugerem que, a despeito de melhora da classe funcional da insuficiência cardíaca em todo o grupo e da fração de ejeção ventricular esquerda em um subgrupo de pacientes, evidências de melhora histológica, ao menos em um relativo curto espaço de tempo (6 meses), após a cirurgia de revascularização, em pacientes com avançada disfunção ventricular esquerda de etiologia isquêmica não devem ser esperadas. Finalmente, embora evidências de anormalidades histológicas moderadas possam indicar um potencial para melhora da função ventricular, as características do remodelamento talvez necessitem de maior tempo para evidenciar sinais de reversão.
Endereço para correspondência Paulo L. Moreno Av. Princesa Isabel, 370 Cep 90620-001 - Porto Alegre - RS E-mail:
Recebido para Publicação: 29/09/2003
Aceito em: 24/03/2004
OBJECTIVE: Patients with ischemic heart failure may benefit from coronary artery bypass grafting. The histopathological variables associated with improvement in ejection fraction 6 months after surgery were assessed. METHODS: This study comprised 24 patients indicated for coronary artery bypass grafting, ejection fraction < 35%, functional class II-IV heart failure, and mean age 59 ± 9 years. Endomyocardial biopsies were performed during and 6 months after surgery. Extension of the fibrosis, number of cells with myocytolysis, and hypertrophy of the muscle fiber were quantified by using a system of image analysis. Clinical and functional review was repeated within 6 months. RESULTS: A significant improvement in heart failure functional class was observed in 16 patients after 6 months of follow-up (from NYHA functional class 2.8±0.7 to 1.7±0.6; P <0.001), but the ejection fraction did not change (25±6 % vs. 26±10%). Hypertrophy of the muscle fiber was similar in the specimens biopsied in the pre- and postoperative periods (21±4 vs. 22± 4 µm), but the extension of fibrosis (8±8 vs. 21±15% area) and the number of cells with myocytolysis (9±11 vs. 21±15% cell) significantly increased. However, the composition of a histological score combining those 3 variables indicated a greater increase in the ventricular function of those with a lower degree of preoperative histopathological alterations. CONCLUSION: Patients with ischemic cardiomyopathy undergoing coronary artery bypass grafting improved their ventricular function when the preoperative adverse histopathological alterations were of a lower degree.
Endomyocardial biopsy foretells ventricular function recovery after coronary artery bypass grafting
Porto Alegre, RS - Brazil
Instituto de Cardiologia do RS / Fundação Universitária de Cardiologia, Fundação Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre and Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Coronary artery disease is the major cause of heart failure in countries worldwide. After acute myocardial infarction, a pathological process, known as ventricular remodeling, installs and contributes to progression of the heart failure syndrome 1. Several factors are associated with left ventricular remodeling, including neurohormone mediators, such as the activators of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and the increase in the sympathetic tonus. These hormones induce ventricular alterations, such as ventricular dilation and changes in shape, leading to mechanical dysfunction in the process of contraction and relaxation 2.
In this process, the following histopathological alterations are observed: increase in fibrosis; hypertrophy and distortion of the myocyte; myocytolysis; alteration in the type I/type III collagen ratio; and some degree of inflammatory activity associated with an increase in the break down of the extracellular matrix 3-5. This process is believed to be continuous and to self-perpetuate due to the progressive mechanical stress and activation of the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic systems 2.
Despite the improvement in the clinical treatment of heart failure with the introduction of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers, reducing ventricular remodeling, the prognosis of the patients with advanced ischemic cardiomyopathy still continues to be poor 6,7. In past years, coronary artery bypass grafting has been indicated to improve the ventricular function and prognosis of those patients 8-10. Although no definitive clinical assay exists in this context, a recent meta-analysis has suggested that myocardial viability in this type of patient is associated with a better postoperative outcome 11. Therefore, the identification of the patient who can benefit from that surgery continues to be a challenge.
In this study, the changes in ejection fraction occurring in patients with severe ventricular dysfunction secondary to ischemic heart disease undergoing coronary artery bypass grafting were assessed, and the histopathological alterations in endomyocardial biopsies acquired in the pre- and postoperative periods were analyzed.
This study selected patients with ventricular dysfunction secondary to ischemic heart disease, with ejection fraction < 35%, NYHA functional class II to IV heart failure, and coronary artery bed appropriate for coronary artery bypass grafting. Patients with the following characteristics were excluded from the study: left ventricular aneurysm; postinfarction ventricular septal defect (VSD); significant valvular heart disease; ascending aorta diseases; and other cardiomyopathies, such as amyloidosis, sarcoidosis, and hypertrophic cardiomyopathy. Surgical indication was always discussed with the attending physician based on clinical data, presence or absence of viable myocardium, and/or presence of angina or of anginal equivalent. The study was performed at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and the Instituto de Cardiologia of the Fundação Universitária de Cardiologia do Rio Grande do Sul. The study protocol was approved by the committees on ethics of both institutions, and all patients signed the written informed consent to participate in the study.
The left ventricular ejection fraction was assessed by use of radionuclide ventriculography in the preoperative period and 6 months after surgery. The procedure was performed by labeling the red blood cells of the patient with 99m Technetium pertechnetate. The images were acquired in 3 planar angles (left anterior oblique, anterior, and lateral) using a camera equipped with a collimator. The ejection fraction was automatically determined using a specific computing program.
All patients underwent coronary artery bypass grafting according to the standardized techniques 12. With the patient under total extracorporeal circulation and moderate hypothermia, myocardial protection was provided by anterograde infusion of a crystalloid cardioplegic solution (St. Thomas II) between 4 and 10°, repeated every 20 minutes, and cold topic saline solution. After finishing all anastomoses, rewarming was initiated. After a reperfusion of at least 10 minutes and the patient's temperature reaching 37°, the extracorporeal circulation was progressively discontinued. All patients were operated upon by the same surgeons.
The endomyocardial biopsies were performed according to the standard technique 13. The first biopsy was performed during surgery with an incision in the right atrium and, through the tricuspid valve, the middle portion of the right ventricular septum was accessed, and 4 to 5 specimens were obtained before starting revascularization. The second biopsy was performed 6 months after surgery, through puncture of the internal jugular vein, using a 9 French sheath and a Stanford bioptome, under fluoroscopy, and 4 to 5 specimens were obtained in the same septal site previously biopsied. After the second procedure, the patients remained under observation for 2 hours before being discharged home. The specimens were immediately fixed in 10% formalin for subsequent histological study. All biopsies were performed by the same surgeon.
The specimens, fixed in 10% formalin immediately after acquisition, were then embedded in paraffin, and histological sections between 5 and 7µm were performed. To define the presence of hypertrophy and myocytolysis, the slides were stained with hematoxylin-eosin. Fibrosis was assessed by using the Masson's trichrome. All histopathological analyses were performed with an Olympus Bx40 microscope coupled to the digital image analysis system (Leica Q 500MC, Image Analysis System).
For determining the degree of hypertrophy, the diameter of the myocardial cells that had a central nucleus was measured, taking their shorter axis as a reference. By using the optical microscope and a 400X magnification, a minimum of 4 and a maximum of 24 fields were analyzed. For determining the degree of myocytolysis per field, between 3 and 18 fields were examined using a 400X magnification. The degree of fibrosis, identified by the blue color of the Masson's trichrome, was delimitated and measured in 10 fields of 10.500 sqµ, with a 100X magnification.
The results are expressed as mean ± standard deviation (SD) or standard error of the mean (SEM) for continuous variables, and as proportions for categorical variables. The Student
From January 1999 to August 2000, 24 patients were selected for this study. The mean ejection fraction was 24 ± 6 % (range from 9 to 34), the male sex predominated, and the mean age was 59.5 ± 9.8 years (range from 39 to 75). The New York Heart Association functional class for heart failure distribution was as follows: 5 patients in class II, 11 in class III, and 8 in class IV. All patients had angina or an anginal equivalent in the preoperative period. The clinical characteristics are shown in
Except for one patient, all the others were revascularized exclusively with the saphenous vein, and 96% received a graft to the anterior descending artery. The mean number of grafts was 2.9 ± 0.8 (range from 1 to 4). The mean time of extracorporeal circulation was 86 ± 19 minutes (range from 42 to 132 minutes), and the mean time of ischemia was 42 ± 10 minutes (range from 21 to 65 minutes). The intra-aortic balloon was used in 5 patients, only one in the preoperative period, and the mean time of use was 2.8 ± 0.8 days (range from 2 to 4).
Considering a period of 30 days, the operative mortality was 2 patients. One of them died in the operating room, right after withdrawal of the extracorporeal circulation, and the other died due to respiratory failure in the early postoperative period, within the first 30 days. During surgery, 2 patients experienced stroke as follows: one had it in association with acute myocardial infarction, and partial recovery of the neurological deficit was observed; the other died on the 71st postoperative day. Other complications were as follows: one reintervention due to bleeding; one dehiscence of the sternum, which was managed with rotation of the greater pectoral; and one patient with arterial embolism to the right upper limb, who underwent embolectomy.
Five other patients died within the first 6 months of follow-up. One of them due to stroke and the others due to presumed sudden death, without confirmation on necropsy. The 17 surviving patients had a significant improvement in the NYHA functional class of heart failure from 2.8±0.7 to 1.7±0.9, P <0.0001. Although the left ventricular ejection fraction had no significant improvement (25±6 to 26±10%) in the group as a whole, the ventricular function had a significant increase in 8 patients, improving from 24±6 to 33±2%, P < 0.002. (
Initially, the histopathological variables of the surviving patients (n = 17) and of those who died (n = 7) were compared. In that analysis, the survivors had more myocytolysis (11±12 vs 4±3%; P = 0.05); however, fibrosis (25±5 vs 22±8%; P = 0.32), and hypertrophy (21.5±4 vs 21.4±5µm; P = 0.97) were similar in both groups.
Of the 17 patients alive 6 months after surgery, one refused to undergo the second biopsy; therefore, pre- and postoperative data were available for comparison in 16 patients. Comparing pre- and postoperative data, while the degree of hypertrophy in the specimens did not change (21±4 vs 22±4 µm), a significant increase was observed both in the number of cells with myocytolysis (9±11 vs 21±15% of cells, P < 0.001) and in the extension of fibrosis (8±8 vs 21±15%/area, P < 0.001). Stratifying the patients into a subgroup with maintained left ventricular ejection fraction (n=8) and another with patients who got worse (n=8), individually, none of the histological variables analyzed in the pre- and postoperative period was different between the 2 groups (
Patients with coronary artery disease and severe left ventricular dysfunction may benefit from coronary artery bypass grafting. The appropriate selection of patients who should undergo the procedure is still debatable. Our study showed that the individual analysis of 3 histopathological variables acquired through endomyocardial biopsies during surgery and in the late postoperative period of coronary artery bypass grafting of patients with severe ventricular dysfunction was insufficient to predict who would benefit with an increase in left ventricular ejection fraction after the procedure. However, the combination of histological alterations indicating a lower degree of remodeling was associated with an improvement in ventricular function in the postoperative period.
Our population is a typical cohort of patients with advanced cardiomyopathy, characterized by severe left ventricular dysfunction and significant functional limitation due to congestive heart failure. For these patients, despite the development of the medicamentous therapy, the prognosis continues to be poor 6,7. Thus, the revascularization surgery has gained importance as a therapeutical option, due to the progress of the surgery and myocardial protection techniques 14. Luciani et al 15, in a study with 143 patients with ejection fraction < 30%, compared the results according to the treatment performed (coronary artery bypass grafting, cardiac transplantation, or medicamentous treatment). Despite the relatively high surgical mortality (20%), the prognosis was significantly better in patients undergoing revascularization and cardiac transplantation as compared with those undergoing medicamentous treatment. In the present study, perioperative mortality, up to 30 days after surgery, was 8.3% (2 patients).
Our study showed no overall increase in the ejection fraction in the 17 patients who returned for reassessment after surgery. In fact, worsening of the ejection fraction > 1% occurred in 5 patients. However, 8 of the 17 patients showed a significant increase in their ejection fraction, which could be explained by the short time period for the recovery of contractility (6 months), because, according to some authors, in 2 to 6 months, only 35% of the expected recovery in ventricular function is noted 16. On the other hand, independently of the success of myocardial revascularization, the impairment in contractility may lead to an overall progressive dilation, because the pathophysiological base, which may result in severely dilated ventricles, may depend not only on ischemia: the stress in the dilated ventricular wall perpetuates remodeling 17. Finally, variable quantities of viable myocardium might exist in the patients, perhaps with areas of mixed fibrosis and muscle, which could justify the different degrees of ejection fraction improvement 10,18.
After a cardiac lesion, such as acute myocardial infarction, a series of events occur at the genomic, molecular, cellular, and interstitial levels leading to alterations in the cardiac size, form, and function. At the histopathological level, the following may occur: hypertrophy of myocytes, necrosis, apoptosis, increase in fibrosis, fibrillary proliferation of collagen and fibroblasts 19. The progression of the process of remodeling in several levels seems to be mediated by neurohormonal activation 20-22. On the other hand, persistence of dilation leads to an increase in tension and overall stress, which lead to activation of several deleterious mechanisms in a vicious cycle, perpetuating remodeling 23,24. This process is the basis for understanding that a regional defect in contractility, after acute myocardial infarction, may later lead to the development of an overall cardiac dysfunction.
In our study, the 3 following important histological alterations that characterize remodeling were analyzed: extension of the fibrosis, degree of myocytic hypertrophy, and number of cells with myocytolysis. All 3 characteristics were clearly abnormal in the specimens examined in the preoperative period, because a mean amount of fibrosis of 8% was observed, as was the presence of cells with cytoplasmic vacuolization (myocytolysis) and hypertrophy. These findings are comparable to those reported by other investigators, who assessed the regional contractile function and histological findings in patients with ischemic cardiomyopathy 25,26. It is worth noting that, these 2 studies that correlate histopathological characteristics and postoperative functional reversibility were very careful to perform the biopsies in the myocardial segment with an alteration in regional motility, which had been previously detected through imaging techniques. Therefore, despite the fact that in the present study the biopsies were performed only in the right ventricle, our findings suggest that, independently of the area initially injured, the process of overall remodeling may lead to alterations distant from the myocardial area. Our results may suggest a different and safer approach for studying the histological alterations in patients with advanced cardiomyopathy.
If on the one hand, the histopathological alterations observed in the preoperative period of this study characterize cardiac remodeling, on the other, the histological findings after myocardial revascularization are at least intriguing. It is worth noting that, to our knowledge, this is the first study that tried to perform histopathological comparisons in patients with severe ischemic left ventricular dysfunction before and after coronary artery bypass grafting. Despite the notion that restoration of blood flow necessarily leads to a benefit, we found no histological evidence indicating reversion of remodeling after revascularization. In fact, 2 of the 3 histopathological characteristics worsened after surgery: a greater number of cells had myocytolysis, and fibrosis increased. Hypertrophy did not change when comparing the pre- and postoperative specimens. Based on these observations, some speculative hypotheses may be elaborated: 1) the time elapsed after surgery for histological analysis was not sufficient for showing the reversion of remodeling at the tissue level; 2) restoration of blood flow was not sufficient to promote the beneficial effect at the tissue level; and 3) as no previous publication had focused on studying ventricular remodeling before and after coronary artery bypass grafting, our observations may have simply reflected the progressive natural history of remodeling, independently of reversion of the ischemic injury.
Considering that histological evidence of improvement was not observed after surgery, we tried to study the morphological characteristics that could predict which patients would benefit with the procedure. Other authors identified an improvement in myocardial function after revascularization, when only a small amount of fibrosis was observed in biopsies performed during surgery 25,26. In this study, the degree of fibrosis alone was not sufficient to predict functional recovery of the myocardium. Other authors have not systematically studied other histopathological characteristics, such as myocytolysis and hypertrophy, but we observed no association between these variables and postoperative functional changes. However, because remodeling is a dynamic and multifactorial process, we developed a score with a combination of different histological characteristics, and observed that a smaller degree of fibrosis, myocytolysis, and hypertrophy in the preoperative period was associated with a significant increase in left ventricular ejection fraction after surgery. Thus, the simultaneous analysis of 3 histopathological characteristics, all indicating adverse remodeling, may constitute a better and more reliable tool to qualify the degree of structural alterations, and, therefore, better represent the amount of potentially recoverable myocardium.
Our results should be interpreted considering the specific limitations of the study. First, the specimens were collected from the right interventricular septum, which may account, at least partially, for the lack of correlation between the histological variables and the functional clinical results. On the other hand, as a second biopsy was planned in the postoperative period, this approach was considered ethically more appropriate than biopsying the left ventricle in patients followed up on an outpatient care basis. In addition, the site of biopsy could not represent the specific segment of abnormal motility, although left ventricular remodeling is assumed to be an overall and diffuse process, especially considering the severity of the cases studied. This study did not aim at assessing the association of histological variables with the presence or absence of viable myocardium. This information should be explored in the future, as myocardial viability has been used for selecting patients with a greater potential of postoperative recovery. Finally, our data should be seen as generators of hypotheses to be tested in larger studies.
Our study demonstrated that: 1) patients with severe ischemic left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass surgery had an improvement in the functional class of heart failure, although this is a subjective parameter, but without an increase in left ventricular ejection fraction; 2) no improvement in the histopathological characteristics was observed; on the contrary, the degree of fibrosis and myocytolysis worsened; 3) the individual analysis of the preoperative histological characteristics was not able to predict which patients might improve their postoperative ejection fraction. However, the composition of a histological score showed that a lower degree of remodeling was present in the preoperative biopsies of patients, who had an increase in the ejection fraction after surgery. Thus, our results suggest that, despite the improvement in the functional class of heart failure in the whole group and in the left ventricular ejection fraction in a subgroup of patients, evidence of histological improvement, at least in the short run (6 months), after coronary artery bypass grafting in patients with advanced left ventricular ischemic dysfunction should not be expected. Finally, although evidence of moderate histological abnormalities may indicate a potential for ventricular function improvement, the characteristics of remodeling may require more time to evidence signs of reversion.
Correspondence to Paulo L. Moreno Av. Princesa Isabel, 370 Cep 90620-001 - Porto Alegre, RS, Brazil E-mail:
Received for publication: 09/29/2003
Accepted for publication: 03/24/2004
English version by Stela Maris Costalonga