abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil bRskrSzsbSMz8w9Hnx6hyQK 00008 S0066-782X2004001400008 S0066-782X(04)08300208 10.1590/S0066-782X2004001400008 Artigos Originais Análise da variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes hipertensos, antes e depois do tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina II Menezes Júnior Antônio da Silva Moreira Humberto Graner Daher Murilo Tavares Universidade Federal de Goiás Brazil Hospital São Francisco de Assis 08 2004 83 2 165 168 17 11 2003 04 04 2003 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Comparar a variabilidade de freqüência cardíaca em indivíduos normotensos e hipertensos e observar o comportamento do sistema nervoso autônomo após terapia com inibidores da enzima conversora de angiotensina II. MÉTODO: Estudados 286 pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial, pela 1ª vez, e divididos em 4 grupos, conforme a pressão arterial diastólica (PAD): grupo A - PAD<90 mmHg; grupo B - PAD 90-99 mmHg; grupo C - PAD 100-109 mmHg; grupo D - PAD>110 mmHg. Os pacientes do grupo A (normais) e do grupo C (HA moderada), somando 110 e 79 pacientes, respectivamente, submeteram-se ao Holter-ECG 24h com análise de variabilidade de freqüência cardíaca no domínio do tempo (DT) e no domínio da freqüência (DF). O grupo C foi tratado com inibidores da ECA durante 3 meses, e após esse período novamente avaliado com Holter-ECG 24h e variabilidade da freqüência cardíaca, e os valores comparados com os normotensos. RESULTADOS: Os parâmetros SDNN, PNN50 (DT) e o espectro LF (DF) foram significativamente diferentes para os dois grupos, com valores notadamente diminuídos em hipertensos (p<0,05). Pacientes do grupo C, após tratamento com IECA, mostraram-se recuperados em todas as variáveis da variabilidade da freqüência cardíaca, apresentando valores próximos aos dos normotensos. CONCLUSÃO: A variabilidade da freqüência cardíaca mostrou-se reduzida em hipertensos quando comparados aos normotensos, apontando para uma queda no reflexo baroceptor. Observou-se ainda a presença de um ajuste autonômico funcional após terapia anti-hipertensiva com IECA, indicando recuperação do tônus parassimpático.

 hipertensão arterial inibidores da ECA sistema nervoso autônomo variabilidade da freqüência cardíaca 18 08 2004

ARTIGO ORIGINAL

Análise da variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes hipertensos, antes e depois do tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina II

Antônio da Silva Menezes Júnior; Humberto Graner Moreira; Murilo Tavares Daher

Goiânia, GO

Universidade Federal de Goiás e Hospital São Francisco de Assis

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Comparar a variabilidade de freqüência cardíaca em indivíduos normotensos e hipertensos e observar o comportamento do sistema nervoso autônomo após terapia com inibidores da enzima conversora de angiotensina II.

MÉTODO: Estudados 286 pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial, pela 1ª vez, e divididos em 4 grupos, conforme a pressão arterial diastólica (PAD): grupo A - PAD<90 mmHg; grupo B - PAD 90-99 mmHg; grupo C - PAD 100-109 mmHg; grupo D - PAD>110 mmHg. Os pacientes do grupo A (normais) e do grupo C (HA moderada), somando 110 e 79 pacientes, respectivamente, submeteram-se ao Holter-ECG 24h com análise de variabilidade de freqüência cardíaca no domínio do tempo (DT) e no domínio da freqüência (DF). O grupo C foi tratado com inibidores da ECA durante 3 meses, e após esse período novamente avaliado com Holter-ECG 24h e variabilidade da freqüência cardíaca, e os valores comparados com os normotensos.

RESULTADOS: Os parâmetros SDNN, PNN50 (DT) e o espectro LF (DF) foram significativamente diferentes para os dois grupos, com valores notadamente diminuídos em hipertensos (p<0,05). Pacientes do grupo C, após tratamento com IECA, mostraram-se recuperados em todas as variáveis da variabilidade da freqüência cardíaca, apresentando valores próximos aos dos normotensos.

CONCLUSÃO: A variabilidade da freqüência cardíaca mostrou-se reduzida em hipertensos quando comparados aos normotensos, apontando para uma queda no reflexo baroceptor. Observou-se ainda a presença de um ajuste autonômico funcional após terapia anti-hipertensiva com IECA, indicando recuperação do tônus parassimpático.

Palavras-chave: hipertensão arterial, inibidores da ECA, sistema nervoso autônomo, variabilidade da freqüência cardíaca

O sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha um papel fundamental no controle da pressão arterial e da freqüência cardíaca, podendo, portanto, ser relacionado como um importante fator fisiopatológico no desenvolvimento da hipertensão arterial1. Atualmente, é possível conhecer o estado de ação autonômica em que se encontra o coração, estudando a variabilidade da freqüência cardíaca. A freqüência cardíaca varia batimento a batimento como conseqüência das adaptações constantes promovidas pelo SNA para manter o equilíbrio do sistema cardiovascular podendo estas alterações ser avaliadas através das variações nos intervalos RR, constituindo assim a variabilidade da freqüência cardíaca2. É a integração entre a modulação simpática e parassimpática que determina a variabilidade da freqüência cardíaca3. Como ferramenta de pesquisa, a avaliação da variabilidade da freqüência cardíaca tem permitido um melhor entendimento da participação do SNA em diferentes situações fisiológicas e patológicas do sistema cardiovascular, entre outras. Seu uso tem estimulado grande número de observações, indicando o valor potencial desta abordagem na expansão dos conhecimentos sobre as alterações dos mecanismos de controle da pressão arterial envolvidos na hipertensão4-6.

A existência de uma hiperatividade simpática tem sido freqüentemente associada à hipertensão arterial7,8. Há evidências ainda de que a sensibilidade do controle baroceptor, prejudicada em indivíduos hipertensos9-11, envolve principalmente mecanismos parassimpáticos12-14.

Apesar de vários estudos indicarem que as alterações simpáticas e parassimpáticas estão simultaneamente envolvidas na patogênese e desenvolvimento da hipertensão arterial, os resultados obtidos utilizando-se variabilidade da freqüência cardíaca são conflitantes. Estudos de base populacional têm mostrado uma variabilidade da freqüência cardíaca reduzida em pacientes com hipertensão arterial de longo tempo, apesar do tratamento com anti-hipertensivos15. Contudo, ainda não se sabe se a regulação cardiovascular autonômica anormal é uma característica primária e que precede a instalação da hipertensão, ou se pode ser revertido com terapia anti-hipertensiva. Além disso, não é conhecido se a melhora da regulação autonômica é relacionada à redução da pressão arterial ou efeito imediato da droga16.

O presente estudo tem por objetivos analisar e comparar a variabilidade de freqüência cardíaca em normotensos e hipertensos, e observar o comportamento do SNA após administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina-II nestes pacientes hipertensos.

Método

Foram admitidos para o estudo, 286 pacientes, de ambos os sexos, maiores de 18 anos, com diagnóstico primário de hipertensão arterial essencial e, portanto, sem uso de medicamentos anti-hipertensivos. Os pacientes selecionados foram informados do estudo e assinaram termo de consentimento. Foi levantada toda história clínica e realizados exame clínico e exames complementares para avaliação da hipertensão arterial e possíveis lesões em órgãos-alvo.

Foram excluídos do estudo pacientes que já possuíam o diagnóstico prévio de hipertensão arterial, com ou sem o uso de medicamento anti-hipertensivo, assim como pacientes com suspeita de hipertensão arterial secundária, insuficiência renal, cardíaca ou hepática, ou sofrido qualquer evento cardiovascular recente. Presença de neuropatias, diabetes mellitus, doença autoimune, doença de Parkinson, arritmias cardíacas, e outras condições afetando a função neuroautonômica também foram critérios de exclusão, bem como uso de antidepressivos, neurolépticos, antiarrítmicos e lítio.

Cada paciente teve a sua pressão arterial aferida ambulatorialmente, pelo menos em três momentos distintos, com esfigmomanômetros aneróides devidamente calibrados, segundo instruções contidas nas IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial17 e no Joint National Committee18. Para fins de classificação dos valores da pressão arterial, foi considerada a média dos dois últimos registros.

Baseados na medida da pressão arterial diastólica, os pacientes foram divididos de acordo com a classificação recomendada nas IV Diretrizes de Hipertensão Arterial Brasileira em quatro grupos 17: grupo A - PAD<90 mmHg; grupo B - PAD 90-99 mmHg; grupo C - PAD 100-109 mmHg; grupo D - PAD>110 mmHg.

Os pacientes dos grupos A e C, com pressão arterial normal e hipertensão arterial moderada, respectivamente, foram escolhidos para seguimento de análise da variabilidade da freqüência cardíaca e submetidos ao Holter-ECG 24h, com aparelhos Hill-Med™ modelo 3.0 e gravadores com fita magnética modelo Hill-10™, seguindo as normas internacionais 2. Três derivações eletrocardiográficas (V1, V5 e aVF) foram registradas durante o exame. As gravações foram divididas em seguimentos de 5min. Todos os batimentos ectópicos foram classificados e utilizados apenas seguimentos com ectopia menor que 2%. Cada intervalo R-R anormal foi substituído pelo intervalo R-R seguinte. A seqüência dos intervalos R-R normais foi analisada nos domínios de tempo e freqüência, usando os índices descritos no quadro I. Os dados obtidos da análise de variabilidade da freqüência cardíaca dos grupos A e C foram, em seguida, comparados.

Após a análise de variabilidade da freqüência cardíaca, os pacientes do grupo C foram tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensina II por um período de 3 meses, sem adição de uma 2ª droga. Para tanto, foram utilizados preferencialmente enalapril e ramipril, pela maior viabilidade e maior quantidade de estudos relacionados com o seu uso na literatura médica. A dosagem administrada foi variável e dependente das características de cada paciente. Se houvesse algum paciente com efeito adverso, decorrente do uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina II, o medicamento seria trocado e o paciente descontinuado do estudo. Após 3 meses, esses pacientes foram novamente submetidos ao Holter-ECG 24h e à análise da variabilidade da freqüência cardíaca, e comparados novamente com o grupo normotenso, independentemente do níveis pressóricos em que se encontravam, a fim de verificar possíveis alterações autonômicas decorrentes do tratamento.

Os dados foram analisados utilizando-se o software estatístico Epi Info 6.2. Para a comparação entre os dois grupos e validação estatística foi utilizada correlação de Pearson (r) e teste T de Student (p) bicaudal, com alfa de 5% e intervalo de confiança de 95%.

Resultados

Dos pacientes avaliados 38,4% (n=110) foram classificados em grupo A; 24,1% (n=69) grupo B; 27,6% (n=79) grupo C, e 9,7% (n=28) grupo D. Os grupos A e C foram submetidos ao seguimento para análise da variabilidade da freqüência cardíaca.

As características de base dos pacientes de ambos os grupos encontram-se na tabela I. Apesar de pacientes hipertensos classificados no grupo C serem ligeiramente mais jovens, mais obesos e com maior prevalência do hábito de fumar, não houve diferença significativa para o grupo normotenso. Apenas os níveis pressóricos apresentaram diferença significativa, já esperada, entre os dois grupos.

Todos os pacientes tiveram o Holter-ECG 24h gravado regularmente, não ocorrendo nenhum episódio de falha de registro que comprometesse os dados do exame. Todos apresentaram pelo menos 21h de registro disponíveis para a análise de variabilidade da freqüência cardíaca. SDNN (desvio padrão de todos os intervalos R-R) (p=0,03), PNN50 (porcentagem das diferenças sucessivas entre os intervalos RR > 50 ms) (p<0,001) e LF (espectro de baixa freqüência entre 0,04 e 0,15 Hz) (p<0,001) foram significativamente menores no grupo hipertenso quando comparado ao grupo normotenso (fig. 1 e 2). Uma tendência não significativa de aumento na relação LF (espectro de baixa freqüência)/HF (espectro de alta freqüência) (p=0,06) também pôde ser observada (fig. 2). Não houve diferença significativa nos demais índices avaliados.

Em todos os pacientes do grupo C foram administrados inibidores de enzima conversora de angiotensina II por um período de 3 meses. Nenhum deles apresentou, ao longo desse período, tosse seca persistente ou outro efeito adverso que pudesse ser atribuído ao medicamento. Após 3 meses, esses pacientes foram novamente examinados. Nem todos os pacientes obtiveram controle satisfatório da pressão arterial com a monoterapia com inibidores de enzima conversora de angiotensina II. A pressão arterial sistólica média, aferida após esse período, foi de 135±12mmHg, e pressão arterial diastólica média de 88±4mmHg. Novo Holter-ECG 24h foi aplicado a esses pacientes e os resultados comparados ao grupo normotenso.

Observou-se correção em todos os parâmetros de variabilidade da freqüência cardíaca no grupo hipertenso após administração de inibidores de enzima conversora de angiotensina II, não tendo sido encontrada nenhuma diferença significativa entre ambos os grupos (fig. 1 e 2).

Discussão

Nosso estudo evidenciou distorções significativas na variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes com hipertensão moderada, quando comparados aos normotensos (grupo controle), demonstrando alterações substanciais na função autonômica, em pacientes hipertensos, refletindo-se, principalmente, na redução acentuada do SDNN, PNN50 e LF.

As diferenças na variabilidade da freqüência cardíaca entre hipertensos e normotensos demonstrados no presente estudo estão de acordo com relatos prévios, no que diz respeito a alterações da SDNN19, PNN5020 e LF15,20,21. Também encontramos aumento, porém não significativo, na relação LF/HF de indivíduos hipertensos, semelhante aos achados de Pikkujamsa e cols.9 e Sevre e cols22.

Estudos anteriormente publicados apresentam resultados conflitantes na variabilidade da freqüência cardíaca em hipertensos. De maneira geral, afirma-se que o espectro LF é modulado em conjunto pelo simpático e pela atividade parassimpática. Nossos achados relativos ao LF podem ser uma conseqüência da redução observada na atividade parassimpática em hipertensos. Alguns relatos indicaram que quando a variabilidade da freqüência cardíaca foi realizada sob circunstâncias estritamente controladas, o espectro LF era principalmente influenciado pela atividade simpática. Porém, outros dados sugeriram que quando a variabilidade da freqüência cardíaca era calculada pelos registros do Holter-ECG 24h sob condições irrestritas, o espectro LF refletia principalmente a atividade parassimpática21, mais de acordo com nossos achados.

A queda na atividade parassimpática está também implicada nos baixos valores do PNN50 em pacientes com hipertensão moderada, uma vez que o valor deste índice do domínio do tempo reflete principalmente o tônus vagal.

Após três meses de tratamento com anti-hipertensivos do tipo inibidores de enzima conversora de angiotensina II, observamos uma recuperação notável de todas as variáveis de variabilidade da freqüência cardíaca inicialmente avaliadas.

A recuperação do tônus parassimpático, antes diminuído nos pacientes do grupo C, decorrente do uso de inibidores de enzima conversora de angiotensina II foi consistente com investigações anteriores, mostrando que a angiotensina II é um potente inibidor da atividade barorreflexa arterial16,23. Além disso, Wollert e Drexler24 demonstraram que a menor sensibilidade do reflexo baroceptor promovido pela angiotensina II contribui de forma significativa para a fisiopatologia de hipertensão arterial e, também, da insuficiência cardíaca.

Vários outros estudos demostraram que a infusão de angiotensina II resultou num aumento da atividade simpática central25-31. Assim, era de se esperar, conforme nossos resultados, que uma redução da concentração de angiotensina II, decorrente de uma inibição promovida por um inibidor da enzima conversora da angiotensina II, seria acompanhada de um aumento no tônus parassimpático e um aumento na atividade do reflexo baroceptor arterial sistêmico.

A ação dos baroceptores arteriais envolve principalmente redução reflexa da atividade simpática e aumento da atividade vagal32. Nosso estudo não incluiu uma pesquisa específica da sensibilidade do reflexo baroceptor, mas uma atividade vagal prejudicada em pacientes hipertensos, que se recuperam mediante uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina II, permitindo-nos inferir sobre a influência desses medicamentos sobre os baroceptores. Algumas questões ainda não estão bem elucidadas, se a alteração da sensibilidade do baroceptor precede ou participa do desenvolvimento da hipertensão, ou se o prejuízo no controle barorreflexo da freqüência cardíaca depende de alteração da atividade vagal. Uma vez que o componente vagal predomina nas respostas reflexas de freqüência cardíaca32, fica mais evidente, diante dos nossos resultados, que este certamente se encontra afetado nos indivíduos hipertensos; e ainda, que os inibidores da enzima conversora de angiotensina II recuperam substancialmente a atividade desse reflexo.

Além disso, deve se considerar outros efeitos fisiológicos decorrentes do uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina II, uma vez que a inibição dessa enzima é capaz de alterar a concentração de outras substâncias, como a bradicinina que, por si própria, também influencia o equilíbrio autonômico. A bradicinina possui uma função autonômica complexa, uma vez que é capaz de sensibilizar tanto estímulos vagais quanto fibras aferentes simpáticas mediando mecanoceptores e arcos reflexos quimiossensitivos33-37. Tais mecanismos também podem contribuir para o curso das mudanças autonômicas, observadas neste estudo, a partir da administração dos inibidores da enzima conversora de angiotensina II.

Assim, nossos achados vêm ratificar outros estudos na literatura médica ao afirmar que a variabilidade da freqüência cardíaca, quer seja no domínio do tempo, quer seja no domínio da freqüência, encontra-se difusamente diminuída em pacientes com hipertensão arterial moderada, quando comparados a indivíduos normotensos. Esta diminuição retrata o grau de atividade autonômica cardíaca determinado pelos reflexos de baroceptores, que se encontram prejudicados na hipertensão arterial. Nossos dados permitem afirmar, ainda, que a terapia anti-hipertensiva com inibidores da enzima conversora de angiotensina II permite uma recuperação significativa das variáveis da variabilidade da freqüência cardíaca para valores próximos ao de indivíduos normais, o que implica, seguramente, em melhoria da atividade de modulação autonômica e um prognóstico cardiovascular mais satisfatório no manejo da hipertensão arterial, quando tratada com inibidores de enzima conversora de angiotensina II.

Endereço para Correspondência

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Jd. América - Cep 74265-155 - Goiânia - GO

E-mail:

humbertograner@uol.com.br

Recebido para Publicação em 4/4/03

Aceito em 17/11/03

1. Julius S. Autonomic nervous system dysregulation in human hypertension. Am J Cardiol 1991; 67: 3B-7B. Autonomic nervous system dysregulation in human hypertension Am J Cardiol 1991 3B 7B 67 Julius S 2. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-81. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use Eur Heart J 1996 354 81 17 3. Malik M, Camm AJ. Components of heart rate variability - What they really mean and what we really measure. Am J Cardiol 1993; 72: 821-2. Components of heart rate variability: What they really mean and what we really measure Am J Cardiol 1993 821 2 72 Malik M Camm AJ 4. Furlan R, Guzetti S, Crivellaro W et al. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects. Circulation 1990; 81: 537-47. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects Circulation 1990 537 47 81 Furlan R Guzetti S Crivellaro W 5. Guzzetti S, Dassi S, Pecis M et al. Altered pattern of circardian neural control of heart period in mild hypertension. J Hypertens 1991; 9: 831-8. Altered pattern of circardian neural control of heart period in mild hypertension J Hypertens 1991 831 8 9 Guzzetti S Dassi S Pecis M 6. Langewitz W, Ruddel H, Schachinger H. Reduced parasympathetic cardiac control in patients with hypertension at rest and under mental stress. Am Heart J 1994; 127: 122-8. Reduced parasympathetic cardiac control in patients with hypertension at rest and under mental stress Am Heart J 1994 122 8 127 Langewitz W Ruddel H Schachinger H 7. Guzzetti S, Piccaluga E, Casati R et al. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability. J Hypertens 1988; 6: 711-7. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability J Hypertens 1988 711 7 6 Guzzetti S Piccaluga E Casati R 8. Piccirilo G, Munizzi MR, Fimognari FL et al. Heart rate variability in hypertensive subjects. Int J Cardiol 1996; 53: 291-8. Heart rate variability in hypertensive subjects Int J Cardiol 1996 291 8 53 Piccirilo G Munizzi MR Fimognari FL 9. Pikkujamsa SM, Huikuri HV, Airaksinen KE et al. Heart rate variability and baroreflex sensitivity in hypertensive subjects with and without metabolic features of insulin resistance syndrome. Am J Hypertens 1998; 11: 523-31. Heart rate variability and baroreflex sensitivity in hypertensive subjects with and without metabolic features of insulin resistance syndrome Am J Hypertens 1998 523 31 11 Pikkujamsa SM Huikuri HV Airaksinen KE 10. Watkins LL, Grossman P, Sherwood A. Noninvasive assessment of baroreflex control in borderline hypertension: comparison with the phenylephrine method. Hypertension 1996; 28: 238-43. Noninvasive assessment of baroreflex control in borderline hypertension: comparison with the phenylephrine method Hypertension 1996 238 43 28 Watkins LL Grossman P Sherwood A 11. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Mancia G. Baroreflex control of sympathetic nerve activity in essential and secondary hypertension. Hypertension 1998; 31: 68-72. Baroreflex control of sympathetic nerve activity in essential and secondary hypertension Hypertension 1998 68 72 31 Grassi G Cattaneo BM Seravalle G Lanfranchi A Mancia G 12. Mancia G, Ludbrook J, Ferrari A et al. Baroreceptor reflex in human hipertension. Circ Res 1978; 43: 170-7. Baroreceptor reflex in human hipertension Circ Res 1978 170 7 43 Mancia G Ludbrook J Ferrari A 13. Mancia G, Ferraria A, Gregorini L et al. Control of blood pressure by carotid sinus baroreceptor in human beings. Am J Cardiol 1979; 44: 895-902. Control of blood pressure by carotid sinus baroreceptor in human beings Am J Cardiol 1979 895 902 44 Mancia G Ferraria A Gregorini L 14. Grassi G, Mancia G. Arterial baroreflexes and other cardiovascular reflexes in hypertension: In Guyton AC, Hall JE, Cardiovascular Physiology IV. Baltimore, University Park Press, 119, 1992. Cardiovascular Physiology IV 1992 Grassi G Mancia G Guyton AC Hall JE 15. Huikuri HV, Yitalo A, Pikkujämsä SM. Heart rate variability in systemic hypertension. Am J Cardiol 1996; 77: 1073-77. Heart rate variability in systemic hypertension Am J Cardiol 1996 1073 77 77 Huikuri HV Yitalo A Pikkujämsä SM 16. Yitalo A, Airaksinem KEJ, Sellin L et al. Effects of combination antihypertensive therapy on baroreflex sensitivity and heart rate variability in systemic hypertension. Am J Cardiol 1999, 83: 885-9. Effects of combination antihypertensive therapy on baroreflex sensitivity and heart rate variability in systemic hypertension Am J Cardiol 1999 885 9 83 Yitalo A Airaksinem KEJ Sellin L 17. Sociedade Brasileira de Hipertensão Arterial, Sociedade Brasileira de Cardiologia, Sociedade Brasileira de Nefrologia. IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. Campos do Jordão, fev 2002. IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial 2002 02 18. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC). The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report JAMA 2003 2560 72 289 19. Barbosa Fº J, Barbosa PRB, Cordovil I. Modulação autonômica do coração na hipertensão arterial sistêmica. Arq Bras Cardiol 2002; 78: 181-8. Modulação autonômica do coração na hipertensão arterial sistêmica Arq Bras Cardiol 2002 181 8 78 Barbosa Fº J Barbosa PRB Cordovil I 20. Chakko S, Mulingtapang RF, Huikuri HV, Kessler KM, Materson BJ, Myerburg RJ. Alterations in heart rate variability and its circadian rhythm in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy free of coronary artery disease. Am Heart J 1993; 126: 1364-72. Alterations in heart rate variability and its circadian rhythm in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy free of coronary artery disease Am Heart J 1993 1364 72 126 Chakko S Mulingtapang RF Huikuri HV Kessler KM Materson BJ Myerburg RJ 21. Singh JP, Larson MG, Tsuji H, Evans JC, O'Donnell CJ, Levy D. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham heart study. Hypertension 1998; 32: 293-7. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham heart study Hypertension 1998 293 7 32 Singh JP Larson MG Tsuji H Evans JC O'Donnell CJ Levy D 22. Sevre K, Lefrandt JD, Nordby G et al. Autonomic Function in hypertensive and normotensive subjects. The importance of gender. Hypertension 2001; 37: 1351-6. Autonomic Function in hypertensive and normotensive subjects The importance of gender. Hypertension 2001 1351 6 37 Sevre K Lefrandt JD Nordby G 23. Bigger JT Jr, Fleiss JL, Steinmann RC, Rolnitzky LM, Kleiger RE, Rottman JN. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992; 85: 164-71. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction Circulation 1992 164 71 85 Bigger JT Jr Fleiss JL Steinmann RC Rolnitzky LM Kleiger RE Rottman JN 24. Woolert KC, Drexler H. The rennin-angiotensin system and experimental heart failure. Cardiovasc Res 1995, 43: 838-49. The rennin-angiotensin system and experimental heart failure Cardiovasc Res 1995 838 49 43 Woolert KC Drexler H 25. Lumbers ER, McCloskey DI, Potter EK. Inhibition by angiotensin II of baroreceptor-evoked activity in cardiac vagal efferent nerves in the dog. J Physiol 1979; 294: 69-80. Inhibition by angiotensin II of baroreceptor-evoked activity in cardiac vagal efferent nerves in the dog J Physiol 1979 69 80 294 Lumbers ER McCloskey DI Potter EK 26. Phillips MI. New evidence for brain angiotensin and for its role in hypertension. Federation Proceedings 1983; 42: 2667-72. New evidence for brain angiotensin and for its role in hypertension Federation Proceedings 1983 2667 72 42 Phillips MI 27. Bickerton RK, Buckley JP. Evidence for a central mechanism of angiotensin induced hypertension. Proc Soc Exp Biol Med 1961; 106: 834-6. Evidence for a central mechanism of angiotensin induced hypertension Proc Soc Exp Biol Med 1961 834 6 106 Bickerton RK Buckley JP 28. Hoechst AG. Effects of angiotensin II and ACE inhibitors on electrically stimulated noradrenaline release from superfused rat brain slices. Clin Exp Theory Practice 1984; A6: 1847-51. Effects of angiotensin II and ACE inhibitors on electrically stimulated noradrenaline release from superfused rat brain slices Clin Exp Theory Practice 1984 1847 51 A6 Hoechst AG 29. Kohlmann Jr O, Bresnahan M, Gavras H. Central and peripheral indices of sympathetic activity after blood pressure lowering with enalapril (MK-421) or hydralazine in normotensive rats. Hypertension 1984; 6(2 Pt 2): I1-I6. Central and peripheral indices of sympathetic activity after blood pressure lowering with enalapril (MK-421) or hydralazine in normotensive rats Hypertension 1984 I1 I6 6 Kohlmann Jr O Bresnahan M Gavras H 30. Cody RJ, Franklin KW, Kluger J et al. Mechanisms governing the postural response and baroreceptor abnormalities in chronic congestive heart failure: effects of acute and long-term converting-enzyme inhibition. Circulation 1982; 66: 135-42. Mechanisms governing the postural response and baroreceptor abnormalities in chronic congestive heart failure: effects of acute and long-term converting-enzyme inhibition Circulation 1982 135 42 66 Cody RJ Franklin KW Kluger J 31. Dibner-Dunlap ME, Smith ML, Kinugawa T et al. Enalapril at augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 358-64. Enalapril at augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failure J Am Coll Cardiol 1996 358 64 27 Dibner-Dunlap ME Smith ML Kinugawa T 32. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 9th ed. WB Saunders, 1996. Textbook of Medical Physiology 1996 Guyton AC Hall JE 33. Regoli D, Barabe J. Pharmacology of bradykinin and related kinins. Pharmacol Rev 1980; 32: 1-46. Pharmacology of bradykinin and related kinins Pharmacol Rev 1980 1 46 32 Regoli D Barabe J 34. Schaefer S, Valente RA, Laslett LJ et al. Cardiac reflex effects of intracoronary bradykinin in humans. J Invest Med 1996; 44: 160-7. Cardiac reflex effects of intracoronary bradykinin in humans J Invest Med 1996 160 7 44 Schaefer S Valente RA Laslett LJ 35. Uchilda Y, Murao S. Bradykinin-induced excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibers. Jpn Heart J 1974; 15: 84-91. Bradykinin-induced excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibers Jpn Heart J 1974 84 91 15 Uchilda Y Murao S 36. Staszewska-Barczak J, Ferreira SH, Vane JR. An excitatory nociceptive cardiac reflex elicited by bradykinin and potentiated by prostaglandins and myocardial ischaemia. Cardiovasc Res 1976; 10: 314-27. An excitatory nociceptive cardiac reflex elicited by bradykinin and potentiated by prostaglandins and myocardial ischaemia Cardiovasc Res 1976 314 27 10 Staszewska-Barczak J Ferreira SH Vane JR 37. Baker DG, Coleridge HM, Coleridge JCG et al. Search for a cardiac nociceptor: stimulation by bradykinin of sympathetic afferent nerve endings in the heart of the cat. J Physiol (Lond) 1980; 306: 519-36. Search for a cardiac nociceptor: stimulation by bradykinin of sympathetic afferent nerve endings in the heart of the cat J Physiol (Lond) 1980 519 36 306 Baker DG Coleridge HM Coleridge JCG Original Articles Analysis of heart rate variability in hypertensive patients before and after treatment with angiotensin II-converting enzyme inhibitors

OBJECTIVE: To compare heart rate variability in normotensive and hypertensive individuals and to observe the behavior of the autonomic nervous system after treatment with angiotensin II-converting enzyme inhibitors. METHOD: The study comprised 286 patients diagnosed with arterial hypertension (AH) for the first time and divided into 4 groups according to diastolic blood pressure (DBP) levels: group A - DBP<90 mmHg; group B - DBP 90-99 mmHg; group C - DBP 100-109 mmHg; group D - DBP>110 mmHg. Group A (110 healthy individuals) and group C (79 patients with moderate AH) underwent 24-hour Holter-ECG with analysis of heart rate variability in time domain (TD) and frequency domain (FD). The group C patients were treated with ACE inhibitors for 3 months, and, after this period, they underwent a new 24-hour Holter-ECG study for assessing heart rate variability, the values being compared with those of normotensive individuals. RESULTS: The SDNN and PNN50 parameters (TD), and the LF spectrum (FD) were significantly different in the 2 groups, with clearly reduced values in hypertensive individuals (P<0.05). Group C patients, after treatment with ACE inhibitors, showed a recovery in all variables of heart rate variability, achieving values close to those of normotensive individuals. CONCLUSION: Heart rate variability was reduced in hypertensive patients when compared with that in normotensive individuals, indicating a decrease in the baroreceptor reflex. A functional autonomic adjustment after the antihypertensive treatment with ACEI was observed, indicating recovery of parasympathetic tonus.

 arterial hypertension ACE inhibitors autonomic nervous system heart rate variability

ORIGINAL ARTICLE

Analysis of heart rate variability in hypertensive patients before and after treatment with angiotensin II-converting enzyme inhibitors

Antônio da Silva Menezes Júnior; Humberto Graner Moreira; Murilo Tavares Daher

Goiânia, GO - Brazil

Universidade Federal de Goiás and Hospital São Francisco de Assis

Correspondence

ABSTRACT

OBJECTIVE: To compare heart rate variability in normotensive and hypertensive individuals and to observe the behavior of the autonomic nervous system after treatment with angiotensin II-converting enzyme inhibitors.

METHOD: The study comprised 286 patients diagnosed with arterial hypertension (AH) for the first time and divided into 4 groups according to diastolic blood pressure (DBP) levels: group A - DBP<90 mmHg; group B - DBP 90-99 mmHg; group C - DBP 100-109 mmHg; group D - DBP>110 mmHg. Group A (110 healthy individuals) and group C (79 patients with moderate AH) underwent 24-hour Holter-ECG with analysis of heart rate variability in time domain (TD) and frequency domain (FD). The group C patients were treated with ACE inhibitors for 3 months, and, after this period, they underwent a new 24-hour Holter-ECG study for assessing heart rate variability, the values being compared with those of normotensive individuals.

RESULTS: The SDNN and PNN50 parameters (TD), and the LF spectrum (FD) were significantly different in the 2 groups, with clearly reduced values in hypertensive individuals (P<0.05). Group C patients, after treatment with ACE inhibitors, showed a recovery in all variables of heart rate variability, achieving values close to those of normotensive individuals.

CONCLUSION: Heart rate variability was reduced in hypertensive patients when compared with that in normotensive individuals, indicating a decrease in the baroreceptor reflex. A functional autonomic adjustment after the antihypertensive treatment with ACEI was observed, indicating recovery of parasympathetic tonus.

Key words: arterial hypertension, ACE inhibitors, autonomic nervous system, heart rate variability

The autonomic nervous system (ANS) plays a fundamental role in the control of arterial blood pressure and heart rate, and, therefore, may be considered an important pathophysiologic factor in the development of arterial hypertension1. Currently, the status of autonomic action of the heart may be known through the study of heart rate variability. Heart rate varies per beat as a consequence of the constant adaptations promoted by the ANS to maintain cardiovascular system balance. These alterations may be assessed through the variations in R-R intervals, therefore, constituting the heart rate variability2. The integration between the sympathetic and parasympathetic modulations determines heart rate variability3. As a research tool, assessment of heart rate variability has provided a better understanding of the participation of the ANS in different physiological and pathological situations of the cardiovascular system. The assessment of heart rate variability has stimulated a large number of observations, indicating the potential value of that approach in the diffusion of knowledge about the alterations in the mechanisms of blood pressure control involved in hypertension4-6.

The existence of sympathetic hyperactivity has been frequently associated with arterial hypertension7,8. Evidence exists indicating that the sensitivity of baroreceptor control, impaired in some hypertensive individuals9-11, involves mainly parasympathetic mechanisms12-14.

Although several studies indicate that sympathetic and parasympathetic alterations are simultaneously involved in the pathogenesis and development of arterial hypertension, the results obtained using heart rate variability are controversial. Population-based studies have reported reduced heart rate variability in patients with long-term arterial hypertension, despite treatment with antihypertensive drugs15. However, one does not know whether abnormal autonomic cardiovascular regulation is a primary characteristic preceding the onset of hypertension, or whether it may be reversed with antihypertensive therapy. In addition, it is not known whether the improvement in autonomic regulation is related to a reduction in blood pressure or whether it is an immediate effect of the drug16.

The present study aimed at analyzing and comparing heart rate variability in normotensive and hypertensive individuals and at observing the behavior of the ANS after administration of ACE inhibitors to these hypertensive patients.

Method

This study comprised 286 patients of both sexes, older than 18 years, with the primary diagnosis of essential hypertension, and, therefore, not using antihypertensive medications. The patients selected were informed about the study and signed a written informed consent. A clinical history was obtained and clinical and complementary examinations were performed for assessing arterial hypertension and possible lesions in target organs.

The following patients were excluded from the study: patients with a previous diagnosis of arterial hypertension, whether users or nonusers of antihypertensive medication; patients suspected of having secondary arterial hypertension, or renal, heart or hepatic failure; those who had experienced any recent cardiovascular event; those with neuropathies, diabetes mellitus, autoimmune disease, Parkinson's disease, cardiac arrhythmias, and other conditions affecting neuroautonomic function; and those using antidepressants, neuroleptics, antiarrhythmic drugs, and lithium.

Patients had their blood pressure measured on an outpatient basis, at least 3 distinct times with aneroid sphygmomanometers properly calibrated according to the instructions of the IV Brazilian Guidelines on High Blood Pressure (IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial)17 and the Joint National Committee18. The mean of the last 2 measurements was used for classification of blood pressure values.

Based on the measurement of diastolic blood pressure, the patients were divided into the following 4 groups according to the classification recommended by the IV Brazilian Guidelines on High Blood Pressure17: group A – DBP<90 mmHg; group B - DBP 90-99 mmHg; group C - DBP 100-109 mmHg; group D – DBP>110 mmHg.

The patients in groups A and C, with normal blood pressure values and moderate arterial hypertension, respectively, were chosen for follow-up of the analysis of heart rate variability. They underwent 24-hour Holter-ECG monitoring with Hill-Med™ devices, model 3.0, and Hill-10™ tape recorders with magnetic tapes, according to international regulations2. Three electrocardiographic leads (V1, V5, and aVF) were recorded during the examination. The recordings were divided into 5-minute segments. All ectopic beats were classified, and only the segments with ectopia smaller than 2% were used. Each abnormal R-R interval was replaced by the next R-R interval. The sequence of normal R-R intervals was analyzed in the time and frequency domains, using the indices described in chart I. The data obtained in the analysis of heart rate variability in groups A and C were then compared.

After analyzing heart rate variability, group C patients were treated with angiotensin II-converting enzyme inhibitors for 3 month, without adding a second drug. Enalapril and ramipril were preferably used due to their greater availability and greater number of studies reported in the medical literature related to their use. The dosage administered varied and depended on the characteristics of each patient. If 1 patient had an adverse effect due to the use of the angiotensin II-converting enzyme inhibitors, the medication was changed and the patient was excluded from the study. After 3 months, these patients underwent a new 24-hour Holter-ECG study and analysis of heart rate variability and were compared again with the normotensive group, independent of their blood pressure levels, to assess possible autonomic alterations resulting from the treatment.

The data were analyzed using Epi Info 6.2 statistical software. For comparison between the 2 groups and statistical validation, the Pearson correlation (r) and the 2-tailed Student t test (p) were used with an alpha of 5% and 95% confidence interval.

Results

Group A comprised 110 (38.4%) patients; group B 69 (24.1%) patients; group C 79 (27.6%) patients; and group D 28 (9.7%) patients. Groups A and C were followed up for analyzing heart rate variability.

The base characteristics of the patients in both groups are shown in table I. Although the hypertensive patients in group C were slightly younger and more obese, and had a greater prevalence of smoking, no significant difference was observed as compared with the findings in the normotensive group. Only the blood pressure levels were significantly different between the 2 groups, but this was already expected.

The 24-hour Holter-ECG was regularly recorded in all patients, and no episode of recording error, which could jeopardize the results of the examination, occurred. All patients had at least 21 hours of recording available for the analysis of heart rate variability. The SDNN (standard deviation of all R-R intervals) (P=0.03), PNN50 (percentage of successive differences between the R-R intervals > 50 ms) (P<0.001), and LF (low frequency spectrum between 0.04 and 0.15 Hz) (P<0.001) were significantly smaller in the hypertensive group when compared with those in the normotensive group (fig. 1 and 2). A nonsignificant tendency towards an increase in the LF (low frequency spectrum)/HF (high frequency spectrum) ratio (P=0.06) could also be observed (fig. 2). No significant difference was observed in the other indices evaluated.

All group C patients received angiotensin II-converting enzyme inhibitors for 3 months, during which time none of them had persistent dry cough or any other adverse effect that could be attributed to the medication. After 3 months, those patients were reassessed. Not all patients achieved satisfactory control of blood pressure with monotherapy with angiotensin II-converting enzyme inhibitors. The mean systolic blood pressure measured after that period was 135±12 mmHg, and the mean diastolic blood pressure was 88±4 mmHg. Those patients underwent a new 24-hour Holter-ECG, and the results were compared with those in the normotensive group.

After administration of the angiotensin II-converting enzyme inhibitors, correction was observed in all parameters of heart rate variability in the hypertensive group, no significant difference being observed between both groups (fig. 1 and 2).

Discussion

Our study found significant distortions in heart rate variability in patients with moderate hypertension when compared with that in a control group of normotensive patients, showing substantial changes in the autonomic function of hypertensive patients, reflected mainly by an accentuated reduction in SDNN, PNN50, and LF.

The differences in heart rate variability between hypertensive and normotensive individuals found in the present study are in accordance with previous reports in regard to changes in SDNN19, PNN5020, and LF15,20,21. A nonsignificant increase in the LF/HF ratio was also found in hypertensive individuals, similarly to the findings reported by Pikkujamsa et al9 and Sevre et al22.

Previous studies reported controversial results in heart rate variability in hypertensive individuals. Usually, the LF spectrum is said to be modulated by sympathetic and parasympathetic activities. Our findings regarding LF may be consequent to the reduction observed in the parasympathetic activity in hypertensive individuals. Some studies reported that when heart rate varied under strictly controlled circumstances, the LF spectrum was mainly influenced by sympathetic activity. However, other data suggest that when heart rate variability is calculated using 24-hour Holter-ECG recordings under unrestricted conditions, the LF spectrum reflects mainly the parasympathetic activity21, in accordance with our findings.

The decrease in the parasympathetic activity is also implicated in the low PNN50 values in patients with moderate hypertension, because the value of this index of time domain mainly reflects the vagal tonus.

After 3 months of antihypertensive treatment with angiotensin II-converting enzyme inhibitors, a notable recovery was observed in the variables of heart rate variability initially assessed.

The recovery of the parasympathetic tonus, previously reduced in group C patients due to the use of angiotensin II-converting enzyme inhibitors, was consistent with previous investigations showing that angiotensin II is a potent inhibitor of arterial baroreflex activity16,23. In addition, Wollert and Drexler24 reported that the lower sensitivity of the baroreceptor reflex caused by angiotensin II significantly contributes to the pathophysiology of arterial hypertension and also of heart failure.

Several other studies25-31 reported that the infusion of angiotensin II resulted in an increase in central sympathetic activity. Therefore, it was expected from our results, that a reduction in the concentration of angiotensin II, due to an angiotensin II-converting enzyme inhibitor, would be accompanied by an increase in the parasympathetic tonus and an increase in the activity of the systemic arterial baroreceptor reflex.

The action of the arterial baroreceptors involves mainly a reflex reduction in sympathetic activity and an increase in vagal activity32. Our study did not include specific research on the sensitivity of the baroreceptor reflex, but an impaired vagal activity in hypertensive patients, who recover by using angiotensin II-converting enzyme inhibitors, which allows for the inference about the influence of these medications on baroreceptors. Some questions still need clarification, such as whether the alteration in baroreceptor sensitivity precedes or is part of the development of hypertension, or whether the deficiency in the baroreflex control of heart rate depends on the alteration in vagal activity. Because the vagal component predominates in the reflex responses of heart rate32, and considering our results, it is more evident that is certainly impaired in hypertensive individuals, and, in addition, that the angiotensin II-converting enzyme inhibitors substantially recover the activity of that reflex.

In addition, other physiological effects resulting from the use of angiotensin II-converting enzyme inhibitors should be considered, because the inhibition of this enzyme can alter the concentration of other substances, such as bradykinin, which alone also influences the autonomic balance. Bradykinin has a complex autonomic function, because it can sensitize both vagal stimuli and sympathetic afferent fibers, mediating mechanoreceptors and chemosensitive reflex arches33-37. Such mechanisms may also contribute to the course of the autonomic changes observed in this study through the administration of angiotensin II-converting enzyme inhibitors.

Therefore, our findings support those of other studies in the medical literature by demonstrating that heart rate variability, both in time and frequency domains, is diffusely decreased in patients with moderate arterial hypertension as compared with that in normotensive individuals. This reduction reflects the degree of cardiac autonomic activity determined by the baroreceptor reflexes, which are impaired in arterial hypertension. Our data also allow for the statement that antihypertensive therapy with angiotensin II-converting enzyme inhibitors allows for a significant recovery of the variables of heart rate variability to values close to those in healthy individuals. The antihypertensive therapy with angiotensin II-converting enzyme inhibitors certainly causes an improvement in the autonomic modulation activity and a more satisfactory cardiovascular prognosis in managing hypertensive patients.

References

Rua C-25A - Qd 14 - Lote 16 - Jd. América

Cep 74265-155 - Goiânia, GO, Brazil

E-mail:

humbertograner@uol.com.br

Received: 4/4/03

Accepted: 11/17/03

English version by Stela Maris Costalonga