OBJETIVO: Avaliar a utilização do teste de estresse ostostático ativo na detecção de disfunção vagal em chagásicos com função sistólica global preservada, comparando-o ao teste da arritmia sinusal respiratória. MÉTODO: Foram selecionados 61 chagásicos (Ch) e 38 não-chagásicos (NCh) sem evidências significativas de cardiopatia ou doenças sistêmicas, submetidos ao ecodopplercardiograma e às provas autonômicas. O teste da arritmia sinusal respiratória foi realizado através do registro eletrocardiográfico enquanto o paciente respirava profundamente, a 6 irpm, calculando-se a razão E:I (média das razões entre os maiores intervalos RR expiratórios e os menores RR inspiratórios a cada ciclo). O eletrocardiograma foi registrado enquanto o paciente se levantava e nos 30s seguintes (teste do estresse ortostático ativo), calculando-se a razão RR máx./RR min (maior e menor intervalo RR logo após a mudança postural). Os índices foram ajustados para covariáveis significativas. RESULTADOS: A razão RR max:min (NCh: 1,52 [1,44-1,74] x Ch: 1,43 [1,33-1,51], p < 0,001) e a razão E:I (NCh: 1,38±0,02 x Ch: 1,25±0,02, p<0,001) foram menores entre os chagásicos. Houve elevada correlação entre a razão RR max:min e a razão E:I ajustadas (r = 0,628, p < 0,001), mas ambas não se correlacionaram significativamente com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo. CONCLUSÃO: Chagásicos com função sistólica global do ventrículo esquerdo preservada apresentam redução significativa de índices vagais obtidos por provas curtas, quando comparados a controles normais. O teste de estresse ortostático ativo apresentou boa correlação com a manobra de arritmia sinusal respiratória, constituindo-se opção válida na avaliação ambulatorial do controle vagal.
Estresse ortostático ativo e arritmia sinusal respiratória em chagásicos com função sistólica global do ventrículo esquerdo preservada
Departamento de Clínica Médica, Pós-graduação em Medicina Tropical, Faculdade de Medicina da UFMG, Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular, Hospital das Clínicas da UFMG
Belo Horizonte, MG
A doença de Chagas persiste como maior problema de saúde pública em nosso meio, acometendo, aproximadamente, quatro milhões de brasileiros1. A morte súbita é responsável por cerca de 50% dos óbitos causados pela doença, podendo acometer indivíduos jovens e em plena vida produtiva2. A disfunção autonômica, uma anormalidade típica da doença, tem sido implicada como importante na gênese da morte arrítmica na doença de Chagas3. Em estudos recentes4-8, observamos que a disfunção vagal pode ser observada em pacientes sem disfunção ventricular esquerda, ocorrendo precocemente em alguns pacientes com a doença sendo reconhecida pelo estudo da variabilidade da freqüência cardíaca ao Holter de 24h, da arritmia sinusal respiratória e da manobra de Valsalva. Embora tais métodos sejam indicadores estabelecidos da atividade parassimpática, apresentam limitações específicas, como a necessidade de equipamento de Holter e de
O teste do estresse ortostático ativo consiste na avaliação da resposta de freqüência cardíaca quando se assume ativamente a posição de pé9. Quando o indivíduo se levanta, a partir da posição deitada, entre 300 a 800 ml de sangue são rapidamente transferidos do tórax para os membros inferiores. Poucos segundos após assumir a posição de pé, observa-se taquicardia, ocasionada principalmente por supressão da influência vagal, relacionada à contração voluntária da musculatura e à diminuição transitória da pressão arterial9-11. A ativação barorreflexa que se segue leva à recuperação da pressão arterial e diminuição vago-mediada da freqüência cardíaca, que se completa com 30s de ortostatismo. Aumentos subseqüentes da freqüência cardíaca e a manutenção da pressão arterial são devidos principalmente ao controle simpático cardíaco e vasomotor, além de ativação neuroendócrina9. Acredita-se que o estresse ortostático ativo é superior ao teste da inclinação passiva para eliciar reflexos mediados pelo vago9. Como habitualmente, a maior freqüência cardíaca ocorre em torno do 15º batimento após adotar o ortostatismo, seguido pela bradicardia máxima em torno do 30º batimento, Ewing e cols. padronizaram um teste autonômico da divisão parassimpática baseado na razão 30:15 (maior RR em torno do 30 batimento dividido pelo menor RR em torno do 15 batimento)12. Wieling e cols., considerando que a razão 30:15 subestima a variação máxima de freqüência cardíaca ocorrida após o ortostatismo, propuseram a utilização de uma razão entre os intervalos RR máximo sobre o RR mínimo (índice RR max:min)11,13.
O presente estudo pretende avaliar se o teste do estresse ostostático ativo, obtido através do índice RR max:min, permite a detecção de disfunção vagal em pacientes chagásicos com função sistólica global do ventrículo esquerdo preservada, além de avaliar sua correlação com o teste da arritmia sinusal respiratória, considerado aqui como padrão-ouro para o diagnóstico de disfunção vagal.
Estudo transversal, conduzido no Ambulatório de Referência em Doença de Chagas do Hospital das Clínicas da UFMG, após aprovação do projeto de pesquisa pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição4. Os pacientes foram atendidos no período de janeiro/1992 a agosto/1994 e recrutados aqueles, chagásicos ou não, na faixa de 15 a 50 anos, com sorologia definida para doença de Chagas, e cuja avaliação inicial não sugeria a presença de cardiopatia ou outras doenças significativas. Esses pacientes foram submetidos à anamnese e exame físico, sem conhecimento da sorologia do paciente, conforme protocolo padronizado. Foram realizados eletrocardiograma de 12 derivações e telerradiografia de tórax, em PA e perfil esquerdo, analisados de forma cega e padronizada, além de hemograma completo, dosagem bioquímica de creatinina, uréia, glicemia de jejum, potássio e sódio, dosagem de TSH. Posteriormente, outros exames foram solicitados, conforme a necessidade clínica, como a dosagem do T4 livre e a curva de tolerância à glicose. Foram considerados chagásicos os indivíduos que apresentavam positividade sorológica para
Foram considerados critérios de exclusão: 1) impossibilidade ou ausência de disponibilidade para a realização dos exames propostos; 2) hipertensão arterial sistêmica, definida operacionalmente como: pressão arterial medida durante o exame físico 160/95 mmHg, ou entre 140-159/90-94 mmHg, associada a história de hipertensão arterial sistêmica, 4º bulha ao exame físico, provável sobrecarga ventricular esquerda ao eletrocardiograma pelo critério de Romhilt-Estes ou evidências de dilatação aórtica à radiografia de tórax; 3) história compatível com doença arterial coronariana, conforme anamnese dirigida; 4) episódio prévio sugestivo de doença reumática aguda; 5) diabetes mellitus ou tolerância reduzida à glicose, conforme anamnese, dosagem de glicemia em jejum e, se necessário, prova de tolerância oral à glicose; 6) disfunção tireoidiana; 7) insuficiência renal; 8) doença pulmonar obstrutiva crônica; 9) distúrbios hidroeletrolíticos; 10) anemia significativa, definida arbitrariamente como hemoglobina <10 g/dl; 11) alcoolismo definido como consumo médio semanal acima de 420g de etanol; 12) qualquer outra doença sistêmica significativa, crônica ou aguda, que poderia interferir nos resultados das provas específicas; 13) gravidez, definida por critérios laboratoriais; 14) utilização de medicamentos com efeito sobre o aparelho cardiovascular ou sobre o sistema nervoso autônomo.
De 144 pacientes iniciais, 45 foram excluídos por algum dos critérios citados restando 99 pacientes disponíveis para a realização dos exames específicos, sendo 61 chagásicos e 38 não-chagásicos. O teste da arritmia sinusal respiratória sempre precedeu o estresse ortostático, ambos realizados sempre no mesmo dia, pela manhã, após jejum de pelo menos 8h.
O teste da arritmia sinusal respiratória consistiu, no paciente em posição sentada, conectado ao eletrocardiógrafo Hewlett Packard, modelo 1504, com a colocação de clipe nasal, a fim de se evitar perdas respiratórias nasais. A temperatura ambiente foi monitorizada (média 25± 3º), para possibilitar correções do volume corrente. O paciente foi mantido em repouso assentado por pelo menos 2min antes do início do teste. O registro eletrocardiográfico contínuo a 25mm/s foi iniciado 10s antes da manobra e mantido por pelo menos 1min de respiração profunda controlada por metrônomo, a seis incursões por minuto, com registro simultâneo do volume corrente em papel graduado em espirógrafo Collins, modelo DSII. Cada paciente foi instigado a realizar movimentos respiratórios máximos, lenta e pausadamente, com cada ciclo respiratório durando 10s. Uma marca manual, codificada de modo simples, foi realizada no eletrocardiograma a cada início da inspiração e da expiração em cada ciclo respiratório4,12-16.
A análise do eletrocardiograma foi realizada manualmente, incluindo o período pré-teste e o minuto correspondente as seis incursões respiratórias realizadas, utilizando-se de réguas de medição eletrocardiográfica
Foram calculadas as razões entre o maior intervalo RR expiratório e o menor intervalo RR inspiratório (razão E:I) para cada ciclo respiratório e a média dos valores referentes aos seis ciclos. O intervalo cardíaco médio e freqüência cardíaca média, imediatamente antes de se iniciar a manobra, foram obtidos dos 10 intervalos RR imediatamente precedentes ao início da manobra computados. Todos os cálculos foram realizados a partir dos intervalos cardíacos máximos e mínimos originais.
O paciente foi mantido em repouso de 5min, em posição deitada, pedindo-se, em seguida, que o paciente se levantasse rapidamente (3 a 5s). O registro eletrocardiográfico foi iniciado 10s antes do início da manobra, mantendo-se, a seguir, por 40s. O traçado foi analisado manualmente,
O ecodopplercardiograma foi realizado em ecocardiógrafo marca Siemens, modelo Sonoline CF, utilizando-se os modos unidimensional (modo M), bidimensional em tempo real, Doppler colorido, Doppler pulsátil e Doppler contínuo. Todos os exames foram efetuados pelo mesmo ecocardiografista, de forma padronizada, sem conhecimento da situação sorológica do paciente, e feita a avaliação detalhada da função ventricular esquerda diastólica e sistólica, global e regional. No presente estudo, foram incluídos apenas dados referentes a fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
Foi realizada a estatística descritiva das variáveis escolhidas, obtendo-se a distribuição de freqüência absoluta e relativa das variáveis qualitativas e a média, variância, desvio padrão, mediana, amplitude e dispersão média das variáveis quantitativas contínuas. Em todas variáveis quantitativas foi realizado o histograma de distribuição, para detecção de desvios da normalidade e de valores extremos, excessivamente distantes das medidas de tendência central (
Como os testes autonômicos são influenciados por fatores diversos, como a idade, o volume corrente (no teste da arritmia sinusal respiratória) e, possivelmente, a presença de depressão da função sistólica do ventrículo esquerdo, foi realizada a análise através de regressão linear múltipla. O modelo de regressão foi definido utilizando-se algoritmo computadorizado que permite a seleção de variáveis mais significativamente relacionadas aos índices autonômicos
A
A razão RR max:min obtida ao estresse ortostárico ativo foi substancialmente menor no chagásico (mediana: 1,43, intervalo quartil 1 – quartil 3 1,33-1,51) do que no não chagásico (1,52, 1,44-1,74, p < 0,0001). Em três pacientes não foi possível calcular a razão RR max:min por perda do traçado (1), artefatos freqüentes (1) e a presença de arritmia (1). A razão E:1 ao teste da arritmia sinusal respiratória também foi significativamente menor no chagásico (média 1,38, desvio-padrão 0,02) do que nos controles (1,25, 0,02). Um paciente não conseguiu realizar as manobras respiratórias, mesmo após treinamento. Após correção para as covariáveis, as medianas dos valores da razão RR max:min e as médias da razão E:I foram significativamente menores entre o chagásico quando comparados ao não chagásico. Os resultados não foram significativamente diferentes após a exclusão daqueles com alterações radiológicas discretas do esôfago. Houve elevada correlação entre a razão RR max:min e a razão E:I ajustada (r = 0,628, p < 0,001,
Na
A resposta cardiovascular ao ortotatismo na doença de Chagas já foi estudada anteriormente, utilizando-se tanto do estresse ortostático passivo, cuja modificação postural do indivíduo é feita através da inclinação da mesa no qual o paciente encontra-se deitado18-20, como através da modificação ativa da postura, o estresse ortostático ativo21-23, de forma semelhante ao presente estudo. Desconhecemos, entretanto, a utilização da razão RR max:min na detecção ambulatorial da disfunção vagal na doença de Chagas. De fácil realização, sensível, específico e reprodutível, o teste do estresse ortostático ativo é considerado superior ao teste da inclinação passiva (
Os resultados da realização do teste de estresse ortostático ativo em pacientes chagásicos sem cardiopatia, comparados a controles normais, confirmam achados prévios do nosso grupo, obtidos no mesmo grupo de pacientes4-6, e em outra amostra estudada posteriormente7,8, e também por outros autores24-27. Os diferentes métodos utilizados, como a variabilidade da freqüência cardíaca (avaliada por diferentes técnicas)5,7,8,22, a manobra de Valsalva6,23,24,26 e a arritmia sinusal respiratória5,26 mostraram que a disfunção autonômica está presente em pacientes sem evidências de cardiopatia e com função ventricular esquerda preservada. O conjunto desses resultados responde de forma definitiva uma questão que permeou a literatura durante as duas últimas décadas: se a disfunção autonômica precede ou não à disfunção ventricular esquerda na doença de Chagas26-30. Embora nenhuma inferência causal possa ser retirada desses resultados, não resta dúvida que existe disfunção autonômica precoce na doença de Chagas.
A influência do acometimento digestivo na gênese da disfunção autonômica, ressaltado em outros estudos26, não foi objeto de avaliação em nosso trabalho. Deve-se destacar, porém, que os pacientes estudados não apresentavam manifestações clínicas ou radiológicas de doença digestiva significativa, indicando que esta não foi a determinante principal das anormalidades encontradas nas provas autonômicas.
Foram utilizadas, no presente, duas provas clássicas de avaliação do controle vagal cardíaco. Os índices obtidos, a razão E:I ajustada ao teste da ASR e a razão max:min ao estresse ortostático, estão fortemente correlacionados (r = 0,632), mas não mostram resultados idênticos. Gautschy e cols.31, estudando 120 indivíduos normais, encontraram coeficiente de correlação idêntico entre esses dois índices: r = 0,63. A discordância entre os resultados de diferentes provas autonômicas é relatada por outros autores na literatura, geralmente como indicativo da necessidade de se utilizar mais de um teste de função autonômica para a detecção da disfunção autonômica e merece ser discutida13-16. Tal variabilidade da resposta aos testes autonômicos depende não apenas do controle neural, mas também de diferentes aspectos hemodinâmicos e metodológicos. Embora predominantemente relacionada ao vago, a resposta cardioaceleradora imediata que se segue ao início da manobra de se levantar também está ligada a modificações hemodinâmicas sujeitas a ajustes reflexos e influenciada também pela estimulação simpática9-11. O aumento inicial da freqüência cardíaca (3s após o início da manobra) é relacionado à retirada da influência vagal pela contração voluntária da musculatura abdominal, enquanto um segundo pico de aumento da freqüência cardíaca (em torno dos 12s) é mediado tanto pela inibição vagal como pela estimulação simpática, eliciados pela diminuição da ativação barorreflexa arterial, provocado pela queda da pressão arterial associada à diminuição do retorno venoso11. A resposta hemodinâmica e autonômica é influenciada pelo tempo de repouso que precede o exame, assim como pela velocidade e o esforço realizado no ato de se levantar32, fatores que podem variar de paciente para paciente, sendo de difícil padronização. Embora a ASR também se relacione a mecanismos complexos, o estímulo respiratório é sujeito à padronização e controle. As alterações hemodinâmicas são menos pronunciadas e a influência simpática tem importância mínima. Assim, presume-se que a arritmia sinusal respiratória forneça um indicativo mais preciso do controle vagal do coração33,34.
Embora em condicões de laboratório, com controle espirométrico do volume corrente e manutenção da freqüência respiratória fixa, o teste da arritmia sinusal respiratória tenha nítida vantagem sobre o teste do estresse ortostático ativo, a situação é diferente no contexto ambulatorial. O controle do volume corrente não é possível dentro do consultório médico de atenção primária e a realização do teste com respiração máxima e regular a seis ciclos por minuto exige treinamento e colaboração do paciente. Por outro lado, o cálculo da variabilidade da freqüência cardíaca ao Holter de 24h, importante marcador de disfunção autonômica, requer que o paciente realize a monitorização de 24h, demandando equipamento e habilidades específicas do médico assistente. O teste do estresse ortostático ativo torna-se, assim, alternativa atraente para a avaliação ambulatorial do controle autonômico cardíaco, seja isoladamente, como em associação com outras provas autonômicas de curta duração.
Entre as limitações do presente estudo está a inexistência de informações acerca da reprodutibilidade do teste em pacientes chagásicos. Entretanto, estudos realizados em outros grupos populacionais sugerem que a reprodutibilidade do método é excelente. Adicionalmente, não dispomos das informações evolutivas desses pacientes, de forma que não podemos inferir se houve deterioração adicional da função autonômica ou, mais importante, se pacientes com provas anormais tiveram evolução desfavorável, quando comparados aos com função preservada.
Chagásicos com função sistólica global do ventrículo esquerdo preservada apresentam redução significativa de índices vagais obtidos por provas curtas, quando comparados a controles normais. A utilização de tais procedimentos de avaliação clínica da função autonômica na prática clínica, porém, tem sua indicação pendente em decorrência do desconhecimento do significado clínico e prognóstico da disfunção autonômica na doença de Chagas. Enquanto em pacientes diabéticos e após o infarto a disfunção autonômica, avaliada tanto por métodos rápidos35,36 como através da variabilidade da frequência cardíaca37, é indicadora forte e independente do risco aumentado de morte, as implicações na doença de Chagas ainda não são conhecidas. Caso se comprove que, também na doença de Chagas, o reconhecimento da disfunção autonômica permitirá uma melhor estratificação do risco de morte dos pacientes ambulatoriais, o teste do estresse ortostático ativo deve ser uma opção de avaliação ambulatorial do controle vagal.
À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG), Coordenadoria de Aperfeiçoamento do Ensino Superior (CAPES), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Pro-Reitoria de Pesquisa da UFMG.
Dr. Antonio Luiz P. Ribeiro R. Campanha, 98/101 Cep 30310-770 - Belo Horizonte - MG E-mail:
Recebido para Publicação em 04/12/02
Aceito em 3/11/03
OBJECTIVE: To assess the use of the active orthostatic stress test for detecting vagal dysfunction in patients with Chagas' disease with preserved overall systolic function, and to compare it with the respiratory sinus arrhythmia test. METHODS: Sixty-one chagasic patients (Ch) and 38 nonchagasic (NCh) patients with no significant evidence of heart disease or systemic diseases underwent Doppler echocardiography and autonomic function tests. The respiratory sinus arrhythmia test was performed through electrocardiographic recording during deep breathing, at 6 ripm, calculating the E:I ratio (mean ratio between the longest expiratory RR interval and the shortest inspiratory RR interval at each cycle). The electrocardiogram was recorded during the act of standing and during the following 30 seconds (active orthostatic stress test), and the max RR/min RR ratio (the longest and shortest RR intervals right after change in posture) was calculated. The indices were adjusted for significant covariables. RESULTS: The max RR/min RR ratio (NCh: 1.52 [1.44-1.74] x Ch: 1.43 [1.33-1.51], P < 0.001) and the E:I ratio (NCh: 1.38±0.02 x Ch: 1.25±0.02, P<0.001) were lower among chagasic patients. A high correlation was observed between the adjusted max RR/min RR ratio and E:I ratio (r = 0.628, P < 0.001), but neither significantly correlated with left ventricular ejection fraction. CONCLUSION: Chagasic patients with preserved left ventricular overall systolic function showed a significant reduction in the vagal indices obtained on short-lasting tests, as compared with normal controls. The active orthostatic stress test that, showed a good correlation with the respiratory sinus arrhythmia maneuver, constituted a valid option for the outpatient care assessment of vagal control.
Active orthostatic stress and respiratory sinus arrhythmia in patients with Chagas' disease with preserved left ventricular global systolic function
Internal Medicine Department, Post-graduation Course in Tropical Medicine, Medical School of the UFMG, Service of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Hospital das Clínicas of the UFMG
Belo Horizonte; MG - Brazil
Chagas' disease persists as a major public health problem in our country, affecting approximately 4 million Brazilians 1. Sudden death accounts for approximately 50% of the deaths caused by the disease, and it may affect young individuals halfway through their productive life years 2. Autonomic dysfunction, a typical abnormality of the disease, has been implicated as playing an important role in the genesis of arrhythmic death in Chagas' disease 3. Recent studies 4-8 have reported that vagal dysfunction can be observed in patients with no left ventricular dysfunction, occurring early in some patients with the disease. It can be recognized with the study of heart rate variability on 24-hour Holter, of respiratory sinus arrhythmia, and the Valsalva maneuver. Although these methods are established indicators of parasympathetic activity, they have specific limitations, such as the need for Holter equipment and for software for analysis, or the patient's collaboration.
The active orthostatic stress test consists of the evaluation of the response of heart rate when the standing position is actively assumed 9. When the individual stands up, from a horizontal position, approximately 300 to 800 mL of blood are rapidly transferred from the thorax to the lower limbs. A few seconds after assuming a standing position, tachycardia is observed, caused mainly by suppression of the vagal influence, related to voluntary muscle contraction and the transient reduction in blood pressure 9-11. The baroreflex activation that follows leads to recovery of blood pressure and a vagus-mediated reduction in heart rate, which is completed at 30 seconds of orthostatism. Subsequent increases in heart rate and maintenance of blood pressure are mainly due to cardiac and vasomotor sympathetic control, in addition to neuroendocrine activation 9. Active orthostatic stress is believed to be better than the passive tilting test to trigger vagus-mediated reflexes 9. Because the highest heart rate usually occurs around the 15th beat after assuming the standing position, followed by maximum bradycardia around the 30th beat, Ewing et al 12 standardized an autonomic test of the parasympathetic division based on the 30:15 ratio (the longest RR interval around the 30th beat divided by the shortest RR around the 15th beat). Wieling et al 11,13, considering that the 30:15 ratio underestimates the maximal variability in heart rate occurring after orthostatism, have proposed the use of a ratio between the maximum RR interval and the minimum RR interval (max:min RR index).
The present study aims at assessing whether the active orthostatic stress test, obtained through the max:min RR index, allows the detection of vagal dysfunction in chagasic patients with preserved left ventricular overall systolic function, in addition to assessing its correlation with the respiratory sinus arrhythmia test, here considered the gold standard for the diagnosis of vagal dysfunction.
A cross-sectional study was carried out in the referral outpatient care clinic for Chagas' disease of the Hospital das Clínicas of the UFMG, after approval of the research project by the committee on ethics in research of the institution 4. The patients were screened up from January 1992 to August 1994, and those, chagasic or not, in the age group from 15 to 50 years with a defined serology for Chagas' disease were recruited. Their initial evaluation did not suggest the presence of heart disease or other significant diseases. These patients underwent anamnesis and physical examination according to the standardized protocol, and their serological status was not known by the examiner. Twelve-lead electrocardiography and chest teleradiography were performed, in PA and left profile. They were analyzed in a blind and standardized form. The following laboratory tests were also performed: complete hemogram; serum levels of creatinine, urea, potassium, and sodium; fasting glycemia; and TSH level measurement. Other examinations were later asked for according to clinical need, such as free T4 measurement and glucose tolerance curve. The individuals with positive serology for
The exclusion criteria were as follows: 1) impossibility of or no availability for performing the examinations proposed; 2) systemic arterial hypertension operationally defined as blood pressure level during physical examination of 160/95 mm Hg, or between 140-159/90-94 mm Hg in association with a history of systemic arterial hypertension; forth heart sound on physical examination; probable left ventricular overload on the electrocardiogram according to the Romhilt-Estes criterion; or evidence of aortic dilation on chest radiography; 3) history compatible with coronary heart disease, according to directed anamnesis; 4) a previous episode suggestive of acute rheumatic disease; 5) diabetes mellitus or decreased tolerance to glucose, according to anamnesis, measurement of fasting glycemia, and, if necessary, a test of oral glucose tolerance; 6) thyroid dysfunction; 7) renal failure; 8) chronic obstructive pulmonary disease; 9) hydroelectrolytic disorders; 10) significant anemia, arbitrarily defined as hemoglobin < 10 g/dL; 11) alcoholism defined as mean week alcohol consumption above 420 g of ethanol; 12) any other chronic or acute significant systemic disease, which could interfere with the results of the specific tests; 13) pregnancy, defined by laboratory criteria; 14) use of medications with an effect on the cardiovascular system or on the autonomous nervous system.
Of the initial 144 patients, 45 were excluded according to the criteria already cited, leaving 99 patients available for undergoing the specific examinations, 61 of whom were chagasic and 38 of whom were nonchagasic. The respiratory sinus arrhythmia test always preceded orthostatic stress, both being performed on the same day, in the morning, after at least an 8-hour fast.
The respiratory sinus arrhythmia test was performed with the patient in a sitting position connected to the Hewlett-Packard electrocardiograph, 1504 model, with a nasal clip to avoid nasal respiratory losses. The environmental temperature was monitored (mean of 25±3º) to allow corrections of the current volume. The patient was maintained at rest, sitting for at least 2 minutes before the beginning of the test. Continuous electrocardiographic recording at 25 mm/s was initiated 10 seconds before the maneuver and maintained for at least 1 minute of deep breathing controlled by a metronome, at 6 ripm, with simultaneous recording of the current volume on graph paper in a Collins spirograph, DSII model. Each patient was prompted to slowly perform maximum respiratory movements, each respiratory cycle lasting 10 seconds. A simply codified manual mark was performed on the electrocardiogram at the beginning of each inspiration and expiration in each respiratory cycle 4,12-16.
The analysis of the electrocardiogram was performed manually, including the pretest period and the minute corresponding to the 6 respiratory incursions performed, using the Del Mar Avionics rulers of electrocardiographic measurement.
The ratios between the longest expiratory RR interval and the shortest inspiratory RR interval (E:I ratio) for each respiratory cycle were calculated, as were the mean values referring to the 6 cycles. The mean cardiac interval and mean heart rate, immediately before initiating the maneuver, were obtained for the 10 RR intervals immediately preceding the beginning of the maneuver. All calculations were based on the original maximum and minimum cardiac intervals.
The patient was maintained resting in the horizontal position for 5 minutes, and then asked to stand up rapidly (3 to 5 seconds). The electrocardiographic recording was initiated 10 seconds before initiating the maneuver, and was maintained for 40 seconds. The tracing was manually analyzed a posteriori, measuring the RR intervals as in the previous tests, including the pretest periods, the act of standing, and the following 40 seconds. The 10 RR intervals immediately preceding maneuver onset were computed to obtain the mean cardiac interval and mean heart rate at baseline immediately before starting the maneuver. The longest and shortest RR intervals were recorded right after the maneuver, and the max:min RR index was calculated 4,8-16.
Doppler echocardiography was performed with a Siemens echocardiograph, Sonoline CF model, using unidimensional (M mode) mode, two-dimensional mode in real time, color Doppler, pulsed Doppler, and continuous Doppler. All examinations were performed by the same echocardiographer, in a standardized manner, without knowing the patient's serological status. The global and regional diastolic and systolic left ventricular function was assessed with details. The present study comprised only data referring to left ventricular ejection fraction.
Descriptive statistics of the variables chosen was performed. The distribution of the absolute and relative frequency of the qualitative variables, and the mean, variance, standard deviation, median, amplitude, and mean dispersion of the continuous quantitative variables were obtained. In all quantitative variables, the histogram of distribution was performed to detect the deviations from normality and the extreme values, excessively distant from the measures of central trend (outliers). In this case, the original electrocardiographic recordings or tracings were reassessed in the search for errors in the measurements, in the recording, or in data typing. The graph of normal probability for each continuous variable was built, and the Ryan-Joiner statistical test, similar to the Shapiro-Wilk test, was performed for detecting deviations from normality. For the continuous variables, the homogeneity of the variances in the 2 groups was compared using the Bartlett test; nonparametric tests were chosen if the distribution of the variable was different from the normal or if heterogeneity of variances existed in the 2 groups. The variables with nonnormal distribution or heterogeneous variances underwent logarithmic transformation, using the natural logarithm 17. The proportions, means, and medians of the independent and dependent variables of the chagasic and nonchagasic groups were compared using the appropriate statistical tests, such as the chi-square test, Fisher exact test, Student
Because the autonomic tests are influenced by varied factors, such as age, current volume (in the respiratory sinus arrhythmia test), and, possibly, the presence of depression in left ventricular systolic function, the analysis was performed through multiple linear regression. The model of regression was defined using the computed algorithm that allows the selection of variables more significantly related to the autonomic indices (Best-subset selection procedure, software Minitab, version 9). On multivariate analysis, the max:min RR index (obtained during active orthostatic stress) was observed to relate to age, while the E:I ratio (respiratory sinus arrhythmia) was also influenced by age and the current volume achieved in each patient. Through analysis of covariance, the means of the autonomic indices in both groups were corrected for the significant covariables and again compared, and the corrected indices derived from the autonomic tests were again compared through the Pearson product moment correlation 17.
The max:min RR ratio obtained during active orthostatic stress was substantially lower in the chagasic group (median: 1.43, quartile interval 1 – quartile 3 1.33-1.51) than in the nonchagasic group (1.52, 1.44-1.74, P < 0.0001). In 3 patients, the max:min RR ratio could not be calculated due to loss of the tracing (1), frequent artifacts (1), and the presence of arrhythmia (1). The E:I ratio during the respiratory sinus arrhythmia test was also significantly lower in the Ch group (mean 1.38, standard deviation 0.02) than in controls (1.25, 0.02). One patient could not perform the respiratory maneuvers, even after training. After correction for the covariables, the medians of the values of the max:min RR ratio and the means of the E:I ratio were significantly lower in the chagasic group as compared with those in the nonchagasic group. The results were not significantly different after exclusion of those with mild radiological alterations in the esophagus. An elevated correlation between the max:min RR ratio and the adjusted E:I ratio was observed (r = 0.628, P < 0.001,
The cardiovascular response to orthostatism in Chagas' disease has already been previously studied, using both passive and active orthostatic stress. In passive orthostatic stress, the individual's postural change is obtained through inclination of the table on which the patient is lying down 18-20. In active orthostatic stress, the posture is actively changed 21-23 in a similar way to that in the present study. However, we know no report about the use of the max:min RR ratio for detecting vagal dysfunction in Chagas' disease on an outpatient care basis. The active orthostatic stress test is sensitive, specific, reproducible, and easily performed, being considered better than the head-up tilt test as a methodology for assessing vagal control of orthostatism 9.
The results of the active orthostatic stress test in chagasic patients with no heart disease, as compared with that in normal controls, confirm the findings of our previous study performed in the same group of patients 4-6, and in another sample later studied 7,8, and also the findings reported by other authors 24-27. The different methods used, such as the variability in heart rate (assessed with different techniques) 5,7,8,22, the Valsalva maneuver 6,23,24,26, and respiratory sinus arrhythmia 5,26, showed that autonomic dysfunction is present in patients with no evidence of heart disease and with preserved left ventricular function. The set of these results definitively answers a question that has pervaded the literature during the last 2 decades: whether autonomic dysfunction precedes or not left ventricular dysfunction in Chagas' disease 26-30. Although these results do not provide any causal inference, early autonomic dysfunction certainly exists in Chagas' disease.
The influence of digestive impairment in the genesis of autonomic dysfunction, emphasized in other studies 26, was not an object of evaluation in our study. However, it is worth noting that the patients studied had no clinical or radiological manifestations of significant digestive disease, indicating that this was not the major determinant of the abnormalities found in the autonomic tests.
In the present study, 2 classical tests were used for assessing cardiac vagal control. The indices obtained, the E:I ratio adjusted to the respiratory sinus arrhythmia test and the max:min ratio to orthostatic stress, are strongly correlated (r = 0.632), but did not show identical results. Gautschy et al 31, studying 120 healthy individuals, found an identical coefficient of correlation between these 2 indices: r = 0.63. Discordance between the results of different autonomic tests has been reported by other authors in the literature, and usually indicates the need for using more than 1 autonomic function test for detecting the autonomic dysfunction, and deserves to be discussed 13-16. Such variability in the response to autonomic tests depends not only on neural control, but also on different hemodynamic and methodological aspects. Although predominantly related to the vagus, the immediate cardioaccelerating response that follows the beginning of the standing maneuver is also linked to hemodynamic modifications subject to reflex adjustments, and also influenced by sympathetic stimulation 9-11. The initial increase in heart rate (3 seconds after beginning the maneuver) is related to the removal of vagal influence by voluntary abdominal muscle contraction; a second peak of increase in heart rate (around 12 seconds) is mediated by both vagal inhibition and sympathetic stimulation, elicited by the decrease in the arterial baroreflex activation, caused by the drop in blood pressure associated with the decrease in venous return 11. The hemodynamic and autonomic response is influenced by the resting time that precedes the examination, as well as by the velocity and effort made in the act of standing 32, factors that may vary from patient to patient, being difficult to standardize. Although respiratory sinus arrhythmia also relates to complex mechanisms, the respiratory stimulus is subject to standardization and control. The hemodynamic changes are less pronounced and the sympathetic influence has minimal importance. Therefore, respiratory sinus arrhythmia is presumed to provide a more precise indication of vagal control of the heart 33,34.
Although in laboratory conditions with spirometric control of the current volume and maintenance of a fixed respiratory rate, the respiratory sinus arrhythmia test provides a clear advantage as compared with the active orthostatic stress test, the situation is different in the outpatient care context. The control of current volume is not possible inside a primary care medical office, and the performance of the test with maximal and regular breathing at 6 cycles per minute requires training and patient's collaboration. On the other hand, calculation of the variability in heart rate on 24-hour Holter, an important marker of autonomic dysfunction, requires the patient to undergo monitoring for 24 hours, demanding equipment and specific abilities of the attending physician. The active orthostatic stress test becomes, then, an attractive alternative for the ambulatory assessment of cardiac autonomic control, both in isolation and in association with other short-lasting autonomics tests.
The lack of information about the reproducibility of the test in chagasic patients is one of the limitations of the present study. However, studies performed in other population groups suggest that the reproducibility of the method is excellent. In addition, information on the evolution of those patients was not provided; therefore, we could not infer whether an additional deterioration in the autonomic function occurred, or, more importantly, whether the patients with abnormal tests had an unfavorable evolution when compared with that of those with preserved function.
Chagasic patients with preserved left ventricular overall systolic function have a significant reduction in the vagal indices obtained on short-lasting tests as compared with normal controls. However, the indication of such procedures for the clinical assessment of the autonomic function in clinical practice is still pending, because the clinical and prognostic significance of autonomic dysfunction in Chagas' disease is yet to be known. While in diabetic patients, and after infarction, the autonomic dysfunction assessed through both rapid methods 35,36 and variability in heart rate 37 is a strong and independent indicator of the increased risk of death, the implications in Chagas' disease are not clear. If autonomic dysfunction in Chagas' disease is also recognized to allow a better stratification of the risk of death in patients followed up on an outpatient care basis, the active orthostatic stress test should be an option for ambulatory assessment of vagal control.
We thank the Foundation of Support to Research in the State of Minas Gerais (Fundação de Amparo à Pesquisa of the State of Minas Gerais - FAPEMIG), the Coordination of Improvement of Higher Level Education (Coordenadoria de Aperfeiçoamento do Ensino Superior - CAPES), the National Council on Scientific and Technological Development (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq), and the Pro-Rectory of Research of the UFMG (Pro-Reitoria de Pesquisa da UFMG) for their support.
Correspondence to Antonio Luiz P. Ribeiro Rua Campanha, 98/101 Cep 30310-770 - Belo Horizonte, MG, Brazil E-mail:
Received: 12/04/02
Accepted: 11/3/03
English version by Stela Maris Costalonga