Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP
Gêmeos monozigóticos (GM) com 19 anos de idade, portadores de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, sintomas iniciados em torno dos 13 anos (dispnéia CF II) e apresentação clínica similar (sopro sistólico de ejeção 3/6 na borda esternal esquerda, eletrocardiograma com sinais evidentes de hipertrofia ventricular esquerda). Nos dois pacientes, ao ecocardiograma, havia aumento moderado do átrio esquerdo, hipertrofia septal acentuada (>30mm) e gradiente obstrutivo severo na via de saída do ventrículo esquerdo, sem diferenças significativas entre ambos. Algumas discordâncias foram observadas nos aspectos bidimensionais (
A cardiomiopatia hipetrófica é uma doença primária do miocárdio causada por um grande número de mutações em genes codificadores para proteínas sarcoméricas1, e o fenótipo pode sofrer influência de genes modificadores2 e fatores ambientais. Assim, as manifestações clínicas e morfológicas da doença são muito variadas, indo da ausência de sintomas até a insuficiência cardíaca avançada, mesmo entre portadores da mutação em uma determinada família.
GM são considerados geneticamente idênticos (genes causadores e modificadores), e qualquer discordância fenotípica entre eles tem sido creditada à ação de fatores ambientais. Nos GM com cardiomiopatia hipertrófica, seriam esperadas expressões similares da doença, como observado por Maron e cols.3, admitindo-se pequenas diferenças. Entretanto, os casos relatados na literatura não dão sustentação a essa premissa. Há relatos de pares com fenótipos concordantes3-6 e discordantes4,7. Nossos pacientes, em termos gerais, apresentaram a doença com o mesmo espectro, mas alguns aspectos ecocardiográficos e a evolução clínica, os diferenciaram parcialmente.
Os casos que estamos relatando e a revisão da literatura trazem mais dúvidas do que respostas a respeito dos mecanismos patogenéticos implicados no desenvolvimento da cardiomiopatia hipertrófica. Não há uma explicação razoável para tantos contrastes encontrados, ou seja, pares de GM com apresentações muito similares e pares com expressões fenotípicas tão diferentes, incluindo severidade dos sintomas, grau e distribuição da hipertrofia, presença de obstrução, idade de apresentação e curso a longo prazo.
Podemos assumir que a base genética em GM é absolutamente idêntica? A maioria deles se desenvolve a partir da separação das células do embrião único no estágio de 2 células mas, em humanos, a separação pode ocorrer em estágios tão tardios quanto 7 dias de gestação, e o tempo em que ocorre a separação poderia determinar diferenças umbelicais e anastomóticas placentárias, levando a ambientes intra-uterinos diferentes8. Adicionalmente, existem discussões sobre mecanismos que resultariam em diferenças genotípicas e epigenéticas em gêmeos idênticos9, mas são fenômenos raros e não devem ser assumidos como causas coadjuvantes importantes das discordâncias aqui discutidas.
1. Marian AJ, Roberts R. The molecular genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 655-70.
2. Marian AJ. Modifiers genes for hypertrophic cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 2002;17:242-52.
3. Maron BJ, Casey AS, Almquist AK. Hypertrophic cardiomyopathy in monozygotic twins. Circulation 2002; 105: 22-9.
4. Littler WA. Twin studies in hypertrophic cardiomyopathy. British Heart Journal 1972; 34: 1147-51.
5. Ciró E, Nichols PF, Maron BJ. Heterogeneous morphologic expression of genetically transmitted hypertrophic cardiomyopathy. Two-dimensional echocardiographic analysis. Circulation 1983; 67: 1227-33.
6. Wylie L, Ramage A, MacLeod DC. Hypertrophic cardiomyopathy with shared morphology in identical twins: a case report. Scott Med J 2002; 47: 64-5 .
7. Clarck CE, Henry WL, Epstein SE. Familial prevalence and genetic transmission of idiopathic hypetrophic subaortic stenosis. N Engl J Med 1973; 289: 709-14.
8. Singh SM, Murphy B, O'Reilly R. Epigenetic contributors to the discordance of monozygotic twins. Clin Genet 2002; 62: 97-103.
9. Machin GA. Some causes of genotypic and phenotypic discordances in monozygotic twin pairs. Am J Med Genet 1996; 61: 216-28.
Endereço para correspondência Aloir Queiroz de Araujo InCor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-900 São Paulo, SP e-mail:
Recebido para publicação em 3/3/04
Aceito em 25/3/04
Cardiomyopathies Division - Heart Institute (InCor) – São Paulo University Medical School
Male monozygotic twins (MT), age 19 years, with obstructive hypertrophic cardiomyopathy (HCM), symptoms (exertional dyspnea) started around age 13 years, and similar clinical presentation (a grade 3/6 systolic murmur heard in the left lower sternal border, typical ECG signs of left ventricular hypertrophy). In both patients, there were echocardiographic moderate left atrial enlargement, massive septal hypertrophy (>30mm) and severe resting outflow tract gradient, without significant differences betweem them. Some discordances were observed in two-dimensional images (
Hypertrophic cardiomyopathy is a primary disease of the myocardium caused by mutations in genes coding for sarcomeric proteins1, and the phenotype can be influenced by modifiers genes2 and environmental factors. Then, the clinical and morphological manifestations of the disease are variable, from absence of symptoms to heart failure, even among mutation carriers of a given family. MT are considered genetically identical (causing and modifiers genes), and phenotypic discordances have been credited to the action of environmental factors. In MT with HCM, it would be expected similar expression of the disease, as observed by Maron et al3 , with limited discordances. However, the cases reported in the literature do not support this view. There are reports of MT pairs with concordant3-6 and discordant4,7 phenotypes. In general terms, our patients showed similar manifestations of the disease, but there were some diverse echocardiographic and clinical findings.
The cases reported here and the literature review bring more questions than answers about the pathogenetic mechanisms of hypertrophic cardiomyopathy. There is not a reasonable explanation to understand the contrasting situation existing between MT pairs with very similar findings and pairs with absolutely different expression of the disease, including symptoms, extent and distribution of the hypertrophy, outflow obstruction, age of presentation and outcome.
Can we assume that the genetic background is absolutely identical in MT? they develop from a separation of the embryonic cells of a single embryo at the two-cell stage, but human twinning can also occur at a developmental stage as late as 7 days of gestation, and this timing can determine placental anastomoses and umbilical differences, exposing the developing twins to variable intrauterine environments8. In addition, there are studies of genetic mechanisms that may result in phenotypic, genotypic, and epigenetic differences between MT9, but those phenomena are rare and cannot be assumed as a major cause of the discordances under discussion.
Correspondence Aloir Q. Araujo InCor - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-900 São Paulo, SP – Brazil E-mail:
Received: 3/3/04
Accepted 25/3/04