Paciente de 34 anos, com lúpus eritematoso sistêmico e síndrome de anticorpo antifosfolípide secundária, evoluiu com crises convulsivas, parcialmente controladas com anticonvulsivante, e ausculta de sopro cardíaco, cuja propedêutica mostrou a presença de vegetação em valva mitral. Diante do diagnóstico de endocardite de Libman-Sacks foi iniciada terapia com warfarina sódica, e após seis meses de anticoagulação oral, a paciente apresentava controle total das crises convulsivas e desaparecimento da vegetação valvar ao ecocardiograma. São discutidas a ocorrência da endocardite de Libman-Sacks no lúpus eritematoso sistêmico, sua associação com a síndrome de anticorpo antifosfolípide e a terapêutica anticoagulante, e feita uma revisão da literatura.
Endocardite de Libmann-Sacks e anticoagulação oral
Hospital das Clínicas da UFMG
Paciente de 34 anos, com lúpus eritematoso sistêmico e síndrome de anticorpo antifosfolípide secundária, evoluiu com crises convulsivas, parcialmente controladas com anticonvulsivante, e ausculta de sopro cardíaco, cuja propedêutica mostrou a presença de vegetação em valva mitral. Diante do diagnóstico de endocardite de Libman-Sacks foi iniciada terapia com warfarina sódica, e após seis meses de anticoagulação oral, a paciente apresentava controle total das crises convulsivas e desaparecimento da vegetação valvar ao ecocardiograma. São discutidas a ocorrência da endocardite de Libman-Sacks no lúpus eritematoso sistêmico, sua associação com a síndrome de anticorpo antifosfolípide e a terapêutica anticoagulante, e feita uma revisão da literatura.
A endocardite de Libman-Sacks, foi descrita inicialmente em 1924 como vegetações valvares livres de bactérias1, e mais tarde relatada como manifestação do lúpus eritematoso sistêmico2. Sua incidência é variável, podendo chegar até 60% em estudos
Mulher de 34 anos, em acompanhamento no Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFMG, desde maio/1994, devido ao diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico, segundo critérios do Colégio Americano de Reumatologia5, por apresentar eritema malar, fotossensibilidade, lesão cutânea discóide, poliartrite simétrica, úlcera oral, fator antinuclear positivo em título de 1:1024, havendo, também, acometimento renal, confirmado por biópsia, que revelou glomerulonefrite proliferativa difusa (classe IV da Organização Mundial de Saúde). Foram iniciadas prednisona 1mg/kg/dia e pulsoterapia mensal com ciclofosfamida (1 g/mês), com melhora progressiva do quadro clínico e posterior redução das medicações.
Evoluía com estabilidade até março/1998, quando passou a apresentar crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas. A tomografia computadorizada de encéfalo e o exame do líquor mostraram-se normais, e a pesquisa de anticardiolipina revelou IgG de 12,2 GPL (<10) e IgM de 0,5 MPL (<10). Entretanto, a pesquisa do anticoagulante lúpico, pelas técnicas do teste coagulação com kaolin e do teste de inibição da tromboplastina tissular, mostrou-se positiva. Em sua história prévia, havia relato de três perdas fetais no segundo trimestre de gestação, confirmando, assim, o diagnóstico de síndrome de anticorpo antifosfolípide secundária. Iniciou-se anticonvulsivante (difenilhidantoína) na dose de 300mg ao dia e ácido acetilsalicílico na dose de 200mg ao dia, com controle parcial das crises convulsivas. Em janeiro/2000, o exame físico revelou a presença de sopro cardíaco de regurgitação em borda esternal esquerda inferior e, o exame ecocardiográfico transtorácico, a presença de vegetação em valva mitral, com hemoculturas negativas (
As valvopatias são as mais freqüentes e importantes manifestações cardíacas do lúpus eritematoso sistêmico4,8. As alterações valvares podem se manifestar como massas ou vegetações de Libmann-Sacks, espessamento valvar, regurgitação e, raramente, estenose. A principal valva afetada é a mitral, seguida pela valva aórtica. O envolvimento das valvas tricúspide e pulmonar raramente é relatado5-8.
Mais da metade dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, quando avaliada através de ecocardiograma transesofágico apresenta alterações valvares, de pouca repercussão anatômica e funcional, e clinicamente silenciosas9. A despeito disso, esses pacientes apresentam uma incidência maior de acidente vascular cerebral, embolia periférica, insuficiência cardíaca, endocardite infecciosa e morte, quando comparados a pacientes sem valvopatia9. Parece não haver relação temporal entre a presença de acometimento valvar e atividade, duração e terapia do lúpus eritematoso sistêmico, embora um estudo tenha relacionado a presença de alterações valvares com a duração da doença9.
As vegetações de Libmann-Sacks consistem em acúmulos estéreis de imunocomplexos, células mononucleares, corpos de hematoxilina e trombos de fibrina e plaquetas. Podem se desenvolver em qualquer lugar da superfície endocárdica, porém mais comumente encontradas nas valvas do coração esquerdo, particularmente na superfície atrial da valva mitral. Sua cicatrização leva à fibrose e, em alguns casos, calcificação. Se as vegetações forem extensas, o processo cicatricial pode produzir deformidade valvar, possivelmente levando à regurgitação mitral ou aórtica6-10.
Ecocardiograficamente, essas massas geralmente têm menos de um centímetro quadrado, apresentam bordas irregulares, ecodensidade heterogênea e não se movimentam. A maioria das valvas com massas tem espessamento ou regurgitação associados6,9.
A patogênese da endocardite de Libmann-Sacks não está completamente elucidada. Os principais mecanismos propostos são: 1) formação de trombos de fibrina e plaquetas sobre as valvas alteradas, cuja organização leva à fibrose, distorção e subseqüente disfunção valvar. Os fenômenos trombóticos seriam conseqüência de vários efeitos biológicos dos anticorpos antifosfolípides: aumento da atividade plaquetária, redução dos níveis de antitrombina III, inibição da liberação de prostaciclina pelas células endoteliais, inibição do sistema trombomodulina proteína C-proteína S e atividade diminuída do ativador do plasminogênio tecidual liberado pelas células endoteliais; 2) injúria imunológica como insulto inicial ao aparelho valvar, desencadeando a seqüência de eventos patogenéticos. Depósitos de imunoglobulinas e complemento foram demonstrados na camada subendotelial das valvas dos pacientes com anticorpos antifosfolípides6,11.
Alguns estudos sugerem associação entre doença valvar e a presença de anticorpos antifosfolípides, embora outros estudos não tenham confirmado essa relação5,6. Tais divergências são, em parte, conseqüência de diferentes métodos utilizados na detecção de anticorpos antifosfolípides, assim como variações na técnica ecocardiográfica empregada e na interpretação dos resultados6. Parece haver correlação entre o tipo e o título de anticorpos anticardiolipina e a probabilidade de desenvolver valvopatia, sendo que os pacientes com anticorpos anticardiolipina do tipo IgG em títulos moderados a altos apresentam maior incidência de alterações valvares quando comparados com pacientes com títulos baixos de anticardiolipina IgG e IgM. Contudo, há pacientes com doença valvar nos quais o lúpus anticoagulante é o único anticorpo antifosfolípides detectado6.
O tratamento ideal dos pacientes com síndrome antifosfolípide ainda não está definido, em parte devido às poucas informações sobre a história natural da doença em pacientes não tratados. A maioria dos autores recomenda anticoagulação em alta intensidade (RNI>3) como prevenção secundária de fenômenos tromboembólicos. Devido ao alto risco de recorrência de episódios trombóticos, especialmente nos primeiros seis meses após interrupção da terapia anticoagulante, anticoagulação indefinida é indicada em pacientes com títulos de anticorpos antifosfolípides persistentemente elevados12. A prevenção primária de episódios trombóticos em pacientes com anticorpos antifosfolípides ou anticardiolipina em títulos moderados a altos é controversa. Esses pacientes geralmente recebem ácido acetilsalicílico em baixas doses, embora não haja evidência da eficácia desta abordagem. Corticosteróides e imunossupressores não são usados em pacientes com síndrome antifosfolípides por não influirem sobre o estado de hipercoagulabilidade11-16. Nossa paciente apresentava síndrome antifosfolípide secundária ao lúpus eritematoso sistêmico, sendo o uso de imunossupressor justificado para o controle das manifestações clínicas da doença primária não relacionadas à síndrome.
Há relatos na literatura de cinco casos de pacientes com síndrome de anticorpo antifosfolípide primária manifestada como acidente vascular cerebral ou infarto agudo do miocárdio, os quais foram submetidos à anticoagulação oral. Tais pacientes apresentavam vegetações em valva mitral, sem evidência de infecção, como no caso citado. Após cerca de seis semanas a quatro meses de tratamento, todos os pacientes evoluíram com resolução das vegetações17-19.
Um recente estudo descreveu as características ecocardiográficas de 29 pacientes com síndrome de anticorpo antifosfolípide primário20. Foi realizado ecocardiograma transesofágico em todos os pacientes no início do estudo, sendo que 22 apresentavam lesões valvares que consistiam na presença de nódulos irregulares na face atrial da válvula mitral e na face vascular da válvula aórtica. Além das anormalidades valvares, dois pacientes apresentavam evidências de infarto do miocárdio e um defeito do septo atrial. Todos os pacientes iniciaram o uso de anticoagulante oral ou antiagregante plaquetário durante um ano, finalizando com um novo ecocardiograma transesofágico realizado em 13 deles. O segundo exame mostrou lesões inalteradas em seis pacientes e novas lesões nos outros sete. Os autores concluíram que o tratamento com o anticoagulante oral ou antiagregante plaquetário não contribua para o desaparecimento de vegetações valvares não-infecciosas, apesar dos relatos esporádicos da resolução de vegetações com o uso de anticoagulação oral em alta intensidade e por tempo inferior a 1 ano. Nosso paciente evoluiu com desaparecimento das vegetações com 6 meses de anticoagulação oral e, ainda mais, foi obtido o controle das crises convulsivas, até então parcial.
Uma das complicações do lúpus eritematoso sistêmico são fenômenos tromboembólicos, sendo o cérebro o território mais acometido8,21. Sabe-se que na maioria dos casos os episódios de embolia são subclínicos, porém algumas vezes eles podem se manifestar através de sinais e sintomas de isquemia do órgão afetado8,21. Crises convulsivas podem ser um sinal de isquemia cerebral22. No nosso paciente, o controle das crises convulsivas coincidiu com o início da anticoagulação oral, podendo-se inferir que a medicação tenha agido sobre um dos processos fisiopatológicos (hipercoagulabilidade) envolvidos na formação e liberação de trombos da vegetação21. Entretanto, a epilepsia é uma das manifestações neuropsiquiátricas mais comuns do lúpus, associada a uma alta prevalência de anticorpos antifosfolípides, e em cuja patogênese está implicada a oclusão de pequenos vasos da circulação cerebral, como resultado do estado de hipercoagulabilidade23. Portanto, no nosso caso, há mais de uma etiologia possível para as crises convulsivas, todas relacionadas à presença de anticorpos antifosfolípides e a um estado de hipercoagulabilidade, sobre as quais a anticoagulação oral pode ter agido terapeuticamente, controlando as crises convulsivas.
Considerando a facilidade da utilização do ecodopplercardiograma transtorácico e transesofágico e da dificuldade atual de indicação de anticoagulante a longo prazo para pacientes com lúpus eritomatoso sistêmico, é importante relatar este caso onde a anticoagulação pode ter tido eficiente papel terapêutico, principalmente considerando-se a presença de anticoagulante lúpico. Novos esforços devem ser direcionados ao estudo da prevalência da doença, associação com anticorpos antifosfolípides e suas manifestações, bem como a terapêutica e o tempo de tratamento mais adequados.
Endereço para correspondência Fabiano de Almeida Brito Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFMG Rua Timbiras, 832/701 Bairro Funcionários Cep 30140-060 Belo Horizonte, MG E-mail
Recebido para publicação em 24/1/03
Aceito em 10/3/03
The patient is a 34-year-old female with systemic lupus erythematosus and secondary antiphospholipid antibody syndrome, who evolved with convulsive crises, partially controlled with an anticonvulsant, and auscultation of a cardiac murmur, whose investigation showed the presence of a mitral valve vegetation. Once the diagnosis of Libman-Sacks endocarditis was established, therapy with warfarin sodium was initiated, and, after 6 months of oral anticoagulation, the patient had total control of the convulsive crises and the valvular vegetation disappeared on echocardiography. This study discusses the occurrence of Libman-Sacks endocarditis in systemic lupus erythematosus, its association with antiphospholipid antibody syndrome, and the anticoagulant therapy. A literature review is also provided.
Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais
The patient is a 34-year-old female with systemic lupus erythematosus and secondary antiphospholipid antibody syndrome, who evolved with convulsive crises, partially controlled with an anticonvulsant, and auscultation of a cardiac murmur, whose investigation showed the presence of a mitral valve vegetation. Once the diagnosis of Libman-Sacks endocarditis was established, therapy with warfarin sodium was initiated, and, after 6 months of oral anticoagulation, the patient had total control of the convulsive crises and the valvular vegetation disappeared on echocardiography. This study discusses the occurrence of Libman-Sacks endocarditis in systemic lupus erythematosus, its association with antiphospholipid antibody syndrome, and the anticoagulant therapy. A literature review is also provided.
Libman-Sacks endocarditis was initially reported in 1924 as the presence of bacterium-free valvular vegetations1, and later as a manifestation of systemic lupus erythematosus 2. Its incidence varies and may even reach 60% in postmortem studies 3. It is usually asymptomatic, but fragmentation of the vegetations may occur with systemic embolization and a predisposition to infective endocarditis 4. The simultaneous presence of antiphospholipid antibodies has been reported in a small number of studies, and this association is still controversial 5,6. Corticosteroids and immunosuppressants are known not to have an effect on the valvular lesions of Libman-Sacks endocarditis. On the other hand, anticoagulation may be used in the treatment of antiphospholipid antibody syndrome, and some authors have suggested the use of this therapeutic modality when the association of antiphospholipid syndrome and Libman-Sacks endocarditis occurs.
We report the case of a patient with systemic lupus erythematosus, secondary antiphospholipid antibody syndrome, and Libman-Sacks endocarditis, whose vegetations disappeared after anticoagulation therapy.
The patient is a 34-year-old female being followed up at the Rheumatology Service of the Hospital das Clínicas of the University of Minas Gerais since May 1994 due to the diagnosis of systemic lupus erythematosus, according to the criteria of the American College of Rheumatology 5. The patient had malar erythema, photosensitivity, discoid cutaneous lesions, symmetric polyarthritis, oral ulcers, and positive antinuclear factor titers (1:1024). She also had renal impairment, confirmed on biopsy, which revealed diffuse proliferative glomerulonephritis (class IV of the World Health Organization). Prednisone (1 mg/kg/day) and monthly pulse therapy with cyclophosphamide (1 g/month) were initiated with progressive improvement in clinical findings and later a reduction in medications.
The patient evolved stably until March 1998, when she began to experience generalized tonicoclonic convulsive crises. Computerized tomography of the brain and examination of the cerebrospinal fluid were normal, and the investigation of anticardiolipin antibodies revealed an IgG of 12.2 GPL (< 10) and an IgM of 0.5 MPL (< 10). However, the search for lupus anticoagulant with the techniques of the kaolin coagulation test and the tissue thromboplastin inhibition test was positive. The patient had a previous history of 3 abortions in the second gestational trimester, therefore confirming the diagnosis of secondary antiphospholipid antibody syndrome. An anticonvulsant (diphenylhydantoin) at a dosage of 300 mg per day and acetylsalicylic acid at a dosage of 200 mg per day were initiated, and partial control of the convulsive crises was obtained. In January 2000, the physical examination showed a regurgitation cardiac murmur in the inferior left sternal border, and the transthoracic echocardiography showed vegetation in the mitral valve. Blood cultures were negative (
Valvular heart diseases are the most frequent and important cardiac manifestations of systemic lupus erythematosus 4,8. The valvular alterations may manifest as Libman-Sacks masses or vegetations, valvular thickening, regurgitation, and, rarely, stenosis. The mitral valve is the most frequently affected, followed by the aortic valve. Impairment of the tricuspid and pulmonary valves is rarely reported 5-8.
More than half of the patients with systemic lupus erythematosus, when assessed through transesophageal echocardiography, have clinically silent valvular alterations with few anatomic and functional repercussions 9. Despite this, these patients have a greater incidence of stroke, peripheral embolism, heart failure, infective endocarditis, and death as compared with patients with no valvular heart disease 9. No temporal relation seems to exist between valvular impairment and activity, duration, and therapy for systemic lupus erythematosus, although one study related the presence of valvular alterations to the duration of the disease 9.
The Libman-Sacks vegetations are a sterile build-up of immune complexes, mononuclear cells, hematoxylin bodies, and fibrin and platelet thrombi. They may develop at any site on the endocardial surface, but are more commonly found on the left heart valves, particularly on the atrial surface of the mitral valve. Their healing leads to fibrosis, and, in some cases, to calcification. If the vegetations are large, the scarring process may cause valvular deformity, possibly leading to mitral or aortic regurgitation 6-10.
On echocardiography, these masses are usually less than 1 square centimeter in size and have irregular margins, heterogeneous echodensity, and do not move. Most valves with masses have associated thickening or regurgitation 6,9.
The pathogenesis of Libman-Sacks endocarditis has not yet been completely elucidated. The major mechanisms proposed are as follows: 1) formation of fibrin and platelet thrombi on the impaired valves, whose organization leads to fibrosis, distortion, and subsequent valvular dysfunction. The thrombotic phenomena may result from the following biological effects of antiphospholipid antibodies: an increase in platelet activity, a reduction in antithrombin III levels, inhibition of prostacyclin release by endothelial cells, inhibition of thrombomodulin protein C-protein S system, and decreased activity of the tissue plasminogen activator released by endothelial cells; 2) immunologic injury as an initial insult to the valvular apparatus, triggering the sequence of pathogenetic events. Deposits of immunoglobulins and complement were shown in the subendothelial layer of the valves in patients with antiphospholipid antibodies 6,11.
Some studies have suggested an association between valvular heart disease and the presence of antiphospholipid antibodies, although other studies have not confirmed this relation 5,6. These divergencies partially result from the different methods used for detecting antiphospholipid antibodies, as well as from variations in the echocardiographic technique used and in the interpretation of the results 6. A correlation between the type and the titer of anticardiolipin antibodies and the probability of developing valvular heart disease seems to occur: patients with moderate to high IgG anticardiolipin antibody titers have a higher incidence of valvular alterations when compared with patients whose IgG and IgM anticardiolipin antibody titers are low. However, in some patients with valvular disease, the lupus anticoagulant may be the only antiphospholipid antibody detected 6.
The ideal treatment for patients with antiphospholipid syndrome has not yet been defined, partially due to the scarcity of information on the natural history of the disease in untreated patients. Most authors recommend high-intensity (INR>3) anticoagulation as secondary prevention for thromboembolic phenomena. Due to the high risk of recurrence of thrombotic episodes, especially in the first 6 months after the interruption of anticoagulant therapy, indefinite anticoagulation is indicated in patients with persistently high titers of antiphospholipid antibodies 12. Primary prevention of thrombotic episodes in patients with moderate to high titers of antiphospholipid or anticardiolipin antibodies is controversial. These patients usually receive low doses of acetylsalicylic acid, although no evidence exists about the efficacy of this approach. Corticosteroids and immunosuppressants are not used in patients with antiphospholipid syndrome because they do not influence the hypercoagulable state 11-16. Our patient had antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus, the use of the immunosuppressant being justified for controlling the clinical manifestations of the primary disease not related to the syndrome.
Five cases have been reported about patients with primary antiphospholipid antibody syndrome manifested as stroke or acute myocardial infarction, who underwent oral anticoagulation. These patients had vegetations in the mitral valve and no evidence of infection, as in our case. After approximately 6 weeks to 4 months of treatment, all patients evolved with resolution of the vegetations 17-19.
A recent study described the echocardiographic characteristics of 29 patients with primary antiphospholipid antibody syndrome 20. Transesophageal echocardiography was performed in all patients in the beginning of the study, and 22 had valvular lesions consisting of the presence of irregular nodules on the atrial face of the mitral valve and on the vascular face of the aortic valve. In addition to valvular abnormalities, 2 patients had evidence of myocardial infarction and a defect in the atrial septum. All patients used an oral anticoagulant or antiplatelet agent for 1 year, and 13 patients ended up undergoing a new transesophageal echocardiogram. The second examination showed unchanged lesions in 6 patients and new lesions in the other 7. The authors concluded that treatment with an oral anticoagulant or antiplatelet agent does not contribute to the disappearance of noninfectious valvular vegetations, despite the sporadic reports on the resolution of vegetations with the use of high-intensity oral anticoagulation for less than 1 year. Our patient evolved with disappearance of the vegetations with oral anticoagulation for 6 months, and, in addition, control of the convulsive crises, which was partial up to then.
One complication of systemic lupus erythematosus is the thromboembolic phenomenon, the brain being the most affected site 8,21. In most cases, the embolic episodes are known to be subclinical, but sometimes they may manifest as signs and symptoms of ischemia of the affected organ8,21. Convulsive crises may be a sign of cerebral ischemia 22. In our patient, the control of convulsive crises coincided with the beginning of oral anticoagulation, and one may infer that the medication may have acted on one of the pathophysiological processes (hypercoagulable state) involved in the formation and release of thrombi from the vegetation 21. However, epilepsy is one of the most common neuropsychiatric manifestations of lupus and is associated with a high prevalence of antiphospholipid antibodies, in whose pathogenesis the occlusion of small vessels of the cerebral circulation is implicated, as a result of the hypercoagulable state 23. Therefore, in our case, more than 1 etiology for the convulsive crises may have existed, all of which related to the presence of antiphospholipid antibodies and to a hypercoagulable state, upon which oral anticoagulation may have therapeutically acted, controlling the convulsive crises.
Considering the ease of transthoracic and transesophageal Doppler echocardiography and the current difficulty of indicating long-term anticoagulation for patients with systemic lupus erythematosus, this case is worth reporting. In our patient, anticoagulation may have played an efficient therapeutic role, especially considering the presence of lupus anticoagulant. Our efforts should be directed to the study of the prevalence of the disease, its association with antiphospholipid antibodies and their manifestations, as well as to more adequate therapy and duration of treatment.
Correspondence Fabiano Almeida Brito Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFMG Rua Timbiras, 832/701 Cep 30140-060 Belo Horizonte, MG, Brazil E-mail:
Received: 1/24/03
Accepted: 3/10/03
English version by Stela Maris C. e Gandour