Apresentado o primeiro caso de transplante de célula de medula óssea para o miocárdio de um portador de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica. Homem, 52 anos, portador de insuficiência cardíaca crônica, em classe funcional III da NYHA, apesar de terapêutica clínica otimizada. Como procedimento, foi aspirado 50 ml de medula óssea através de punção da crista ilíaca, seguidos de filtragem, separação das células mononucleares, ressuspensão e injeção intracoronariana. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso, medida pela ventriculografia radioisotópica com hemácias marcadas, antes do transplante, era de 24% e, após 30 dias, aumentou para 32% sem alterar o esquema medicamentoso. Foram avaliados, antes e 30 dias após o procedimento, respectivamente, o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (82 mm; 76 mm); escore de qualidade de vida de Minnesota (55; 06); distância caminhada no teste de 6min (513 m; 683 m). Achados demonstraram ser possível realizar a injeção intracoronariana de célula de medula óssea, sugerindo que este procedimento é potencialmente seguro e efetivo em pacientes com insuficiência cardíaca chagásica.
Transplante de células de medula óssea para o miocárdio em paciente com insuficiência cardíaca secundária á doença de Chagas
Hospital Santa Izabel e Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz – FIOCRUZ/BA - Salvador, BA
Apresentado o primeiro caso de transplante de célula de medula óssea para o miocárdio de um portador de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica. Homem, 52 anos, portador de insuficiência cardíaca crônica, em classe funcional III da NYHA, apesar de terapêutica clínica otimizada. Como procedimento, foi aspirado 50 ml de medula óssea através de punção da crista ilíaca, seguidos de filtragem, separação das células mononucleares, ressuspensão e injeção intracoronariana. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso, medida pela ventriculografia radioisotópica com hemácias marcadas, antes do transplante, era de 24% e, após 30 dias, aumentou para 32% sem alterar o esquema medicamentoso. Foram avaliados, antes e 30 dias após o procedimento, respectivamente, o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (82 mm; 76 mm); escore de qualidade de vida de Minnesota (55; 06); distância caminhada no teste de 6min (513 m; 683 m). Achados demonstraram ser possível realizar a injeção intracoronariana de célula de medula óssea, sugerindo que este procedimento é potencialmente seguro e efetivo em pacientes com insuficiência cardíaca chagásica.
A insuficiência cardíaca é um mal epidêmico neste início de século. Na América Latina, o mal é ainda agravado por ser uma região endêmica para doença de Chagas onde cerca de 11 milhões de pessoas são portadoras da doença1. Em pacientes chagásicos, o tratamento etiológico específico, após a instalação da síndrome de insuficiência cardíaca, nunca teve sua eficácia comprovada. O tratamento desses pacientes, portanto, em nada difere de outras etiologias2.
Dada a limitação de eficácia das alternativas terapêuticas farmacológicas vigentes para o tratamento da insuficiência cardíaca2, outras formas de tratamento vêm sendo desenvolvidas3. A demonstração da capacidade de células adultas de medula óssea de se diferenciarem
Estudos preliminares do uso de células de medula óssea no tratamento da miocardiopatia chagásica crônica vêm sendo desenvolvidos no Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz (FIOCRUZ-BA), no modelo de camundongos infectados por
Essas e outras evidências6-8 serviram como base para o desenho de um protocolo para o emprego de terapia com células de medula óssea em pacientes com miocardiopatia chagásica.
Paciente do sexo masculino, 52 anos, com três anos de diagnóstico de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica. Vinha evoluindo com quadro estável, porém com severa limitação funcional, em uso de digoxina 0.25mg/d, enalapril 10mg BID, furosemida 40mg/d, espironolactona 25 mg/d e carvedilol 6,25 mg BID. A pressão arterial era 120/80 mmhg, freqüência cardíaca 64 bpm, freqüência respiratória 18 ipm, 61 kg, apresentava estase de jugulares, pulmões limpos, bulhas normofonéticas com sopro holossistólico mitral, irradiado para axila, grau II/VI, sem B3. O fígado estava sob o rebordo costal direito e não havia edema periférico. O eletrocardiograma de 12 derivações revelava ritmo sinusal, bloqueio completo do ramo direito do feixe de His e bloqueio divisional ântero-superior. Radiografia de tórax apresentava cardiomegalia. Os exames bioquímicos e hematológicos de rotina estavam normais: ALT 33.6 UI/l, AST 37.5 UI/l, sódio 136 mEq/l, potássio 4.4 mEq/l, glicose 83 mg/dl, hemoglobina 15.6 g/dl.
O procedimento foi realizado com o paciente sob sedação, através de cinco punções da crista de cada osso ilíaco, de onde foram retirados cerca de 50 ml de medula óssea. O material foi passado em sistema de filtragem de medula óssea (Universidade de Washington® - EUA), em seguida, as células mononucleares foram separadas através de gradiente de Ficol. Após ressuspensão em 20 ml de salina albuminada (5%), cerca de 2,4 X 108 células foram injetadas no sistema coronariano direito e esquerdo, através de cateter de angioplastia. Foram injetados 10ml da suspensão na artéria coronária descendente anterior, lentamente em 10min, 5 ml na artéria circunflexa e 5 ml na artéria coronária direita. Doença arterial coronariana foi excluída através de coronariografia. O paciente não apresentou arritmias nem alterações eletrocardiográficas durante o procedimento. Os dados vitais permaneceram estáveis durante todo o período de internação (
Não houve alteração nos marcadores de necrose miocárdica nem nos parâmetros bioquímicos e hematológicos (
Observaram-se redução dos diâmetros ventriculares pela ecocardiografia e aumento significativo da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, tanto pela ecocardiografia quanto pela ventriculografia radioisotópica com hemácias marcadas (
A miocardiopatia chagásica é uma das principais causas de insuficiência cardíaca na América Latina e sua apresentação clínica é semelhante a outras formas de miocardiopatia dilatada. A fase crônica da doença caracteriza-se pelo processo inflamatório multifocal por células mononucleares. Nessa fase da infecção, não existe uma associação entre a presença de parasitas (
Nas últimas décadas, várias opções terapêuticas vêm sendo desenvolvidas ou aprimoradas no sentido de retardar o progresso da disfunção ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca. No entanto, a reversão do processo nunca foi alcançada na sua plenitude e o prognóstico desses pacientes continua sendo bastante limitado.
A terapia celular surgiu como uma opção promissora para o tratamento de casos avançados de insuficiência cardíaca. Orlic e cols demonstraram, em camundongos infartados, o reparo do miocárdio através da formação de novas fibras cardíacas e neoangiogênese após transplante de células de medula óssea6. Strauer e cols foram os primeiros a demonstrar a exeqüibilidade e segurança da infusão intracoronariana de células tronco de medula óssea, para o tratamento de pacientes com miocardiopatia isquêmica7. Perin e cols. demonstraram, pela primeira vez, a transferência de células mononucleares de medula óssea para o miocárdio de pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica, sem possibilidade de revascularização percutânea ou cirúrgica. Utilizando uma técnica de mapeamento endomiocárdico eletromecânico (NOGA), as células eram injetadas por via endocárdica na periferia da região isquêmica, resultando em melhora de parâmetros clínicos e laboratoriais8.
Este é o primeiro relato de transplante de células de medula óssea para o coração de pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia chagásica. O modelo da doença de Chagas é particularmente atraente para o emprego da terapia com células-tronco. Em tese, para que ocorra a fixação das células tronco no miocárdio é preciso que alguma citocina ou fator quimiotático esteja sendo produzido, atraindo as células3. Como na cardiopatia chagásica crônica ocorre produção elevada de citocinas, devida à inflamação multifocal sub-reentrante, esses fatores podem ser responsáveis pela atração, fixação e diferenciação celular9,10.
Diferentemente de experiências prévias, injetamos uma quantidade de células cerca de 10 a 20 vezes superior (2,4 X 108) ao que vinha sendo relatado em pacientes com miocardiopatia isquêmica7,8. A ausência de efeitos adversos relacionados à infusão de células em concentração mais elevada pode ser atribuída, em parte, a dois fatores: 1) emprego de regime de infusão lenta sob baixa pressão; 2) ausência de doença coronariana em vasos epicárdicos ou na microcirculação.
Outro aspecto que merece consideração é o tipo de célula empregado. Utilizamos a técnica de aspiração da medula óssea e separação de células mononucleares, dentre as quais se incluem aquelas reconhecidas como células-tronco. Uma outra forma de se obter células pluripotentes é através de estimulação da medula com fator de estimulação do crescimento de colônias (G-CSF) e retiradas, através de aféreses seriadas, das populações de células tronco presentes no sangue periférico. A desvantagem teórica em retirar células de sangue periférico acha-se no fato de não estar estabelecido qual linhagem celular é responsável pela diferenciação em cardiomiócitos. Em outras palavras, é possível que outra linhagem das células mononucleares irá se diferenciar em cardiomiócito, ou mesmo em novos vasos, nervos, etc. Outra desvantagem teórica do emprego de células do sangue periférico é que essas células mobilizadas podem seguir, preferencialmente, uma linhagem hematopoiética, tendo permanecido fixas na medula óssea as células que poderiam seguir uma linhagem cardiomiocitária.
A ausência de eventos adversos relacionados ao procedimento sugere a sua segurança. A melhora da função ventricular ocorreu de forma consistente através de dois métodos, sendo um deles o padrão-ouro para avaliação de fração de ejeção. Na ausência de mudanças no esquema terapêutico e, estando o paciente estável há mais de 2 meses, não encontramos nenhuma justificativa que pudesse explicar a melhora da função ventricular, a não ser a terapia celular. Os demais parâmetros de melhora (capacidade funcional, qualidade de vida, classe funcional) devem ser analisados com cautela, especialmente por tratar-se de variáveis subjetivas, influenciáveis pela motivação do paciente.
O caso aqui relatado demonstra que foi possível realizar a injeção intracoronariana de células transplantadas da medula óssea em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia chagásica, sugindo que este procedimento é potencialmente seguro e efetivo. Será necessária uma série maior de casos para confirmar se os achados observados repetir-se, justificando o início de ensaios clínicos de fase II.
Fábio Vilas-Boas Av. Juracy Magalhães Jr., 2096/109 Cep 41920-000 - Salvador - BA
Recebido para publicação em 11/8/03
Aceito em 26/8/03
We report the first case of bone marrow cell transplantation to the myocardium of a patient with heart failure due to chagas' disease. The patient is a 52-year-old man with chronic heart failure, NYHA functional class III, despite the optimized clinical therapy. The procedure consisted of aspiration of 50 mL of bone marrow through puncture of the iliac crest, followed by filtration, separation of the mononuclear cells, resuspension, and intracoronary injection. The left ventricular ejection fraction at rest, measured using radionuclide ventriculography with labeled red blood cells prior to transplantation, was 24%, and, after 30 days, it increased to 32% with no change in the medicamentous schedule. The following measurements were assessed before and 30 days after transplantation: left ventricular end diastolic diameter (82 mm and 76 mm, respectively); Minnesota living with heart failure questionaire score (55 and 06, respectively); and distance walked in the 6-minute walking test (513 m and 683 m, respectively). Our findings show that intracoronary injection of bone marrow cells may be performed, suggesting that this is a potentially safe and effective procedure in patients with due to Chagas' disease heart failure.
Bone marrow cell transplantation to the myocardium of a patient with heart failure due to Chagas' disease
Hospital Santa Izabel and Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz - FIOCRUZ/BA - Salvador, BA - Brazil
We report the first case of bone marrow cell transplantation to the myocardium of a patient with heart failure due to chagas' disease. The patient is a 52-year-old man with chronic heart failure, NYHA functional class III, despite the optimized clinical therapy. The procedure consisted of aspiration of 50 mL of bone marrow through puncture of the iliac crest, followed by filtration, separation of the mononuclear cells, resuspension, and intracoronary injection. The left ventricular ejection fraction at rest, measured using radionuclide ventriculography with labeled red blood cells prior to transplantation, was 24%, and, after 30 days, it increased to 32% with no change in the medicamentous schedule. The following measurements were assessed before and 30 days after transplantation: left ventricular end diastolic diameter (82 mm and 76 mm, respectively); Minnesota living with heart failure questionaire score (55 and 06, respectively); and distance walked in the 6-minute walking test (513 m and 683 m, respectively). Our findings show that intracoronary injection of bone marrow cells may be performed, suggesting that this is a potentially safe and effective procedure in patients with due to Chagas' disease heart failure.
Heart failure is epidemic at the beginning of this century. In Latin America, an endemic region for Chagas' disease with approximately 11 million people suffering from the disease, the situation is even worse 1. In chagasic patients, no specific etiologic treatment after heart failure syndrome is in place has yet been proven efficient. Therefore, the treatment of these patients does not differ from that of patients with heart failure due to other etiologies 2.
Given the limited efficacy of the current pharmacological therapeutic alternatives for the treatment of heart failure2, other forms of treatment have been developed 3. The demonstration of the capacity of adult bone marrow cells to differentiate
Preliminary studies on the use of bone marrow cells for the treatment of chronic chagasic cardiomyopathy have been carried out at the Gonçalo Moniz Research Center (FIOCRUZ-BA) using a mice model infected by
This and other findings 6-8 served as a basis for designing a protocol for the use of bone marrow cell therapy in patients with chagasic cardiomyopathy.
The patient is a 52-year-old man diagnosed 3 years previously with heart failure of chagasic etiology. The patient was stable, despite severe functional limitation, using digoxin (0.25 mg/d), enalapril (10 mg BID), furosemide (40 mg/d), spironolactone (25 mg/d) and carvedilol (6.25 mg BID). His blood pressure was 120/80 mmHg, his heart rate was 64 bpm, his respiratory rate was 18 ipm, and his weight was 61 kg. The patient had bilateral jugular stasis, his lungs were clear, the intensity of the cardiac sounds was normal, and a II/VI-degree mitral holosystolic murmur could be heard radiating to the axilla, with no S3. The liver border was under the right costal margin, and no peripheral edema existed. The 12-lead electrocardiogram revealed sinus rhythm, complete right bundle-branch block and anterosuperior divisional block. The chest radiography showed cardiomegaly. The routine biochemical and hematological tests were normal as follows: ALT, 33.6 UI/L; AST, 37.5 UI/L; sodium, 136 mEq/L; potassium, 4.4 mEq/L; glucose, 83 mg/dL; hemoglobin, 15.6 g/dL.
The procedure was performed with the patient sedated, and comprised 5 punctures of the crest of each iliac bone, from where approximately 50 mL of bone marrow where withdrawn. The material was passed through a bone marrow filtering system (Washington University® - USA), and, then, the mononuclear cells were separated through a Ficol gradient. After resuspension in 20 mL of albumin saline solution (5%), approximately 2.4 x 108 cells were injected in the right and left coronary system, through an angioplasty catheter as follows: 10 mL of the suspension were slowly injected in the anterior descending coronary artery for 10 minutes; 5 mL in the circumflex artery; and 5 mL in the right coronary artery. Coronary artery disease was excluded through coronary angiography. The patient experienced neither arrhythmias nor electrocardiographic alterations during the procedure. The vital data remained stable during the entire period of hospitalization (
Alterations were not observed in the markers of myocardial necrosis nor in the biochemical and hematological parameters (
A reduction in the ventricular diameters was observed on echocardiography and there was a significant increase in the left ventricular ejection fraction both on echocardiography and radionuclide ventriculography with labeled red blood cells. Functional capacity, assessed both with the NYHA functional classification and 6-minute walking test, showed a significant improvement, as did the quality of life score (
Chagasic cardiomyopathy is one of the major causes of heart failure in Latin America, and its clinical presentation is similar to other forms of dilated cardiomyopathy. The chronic phase of the disease is characterized by a multifocal inflammatory infiltration of mononuclear cells. In this phase, no association exists between the presence of parasites (
In recent decades, several therapeutic options have been developed or improved to delay the progression of ventricular dysfunction in patients with heart failure. However, plain reversion of the process has not yet been obtained, and the prognosis of these patients remains very limited.
Cell therapy has emerged as a promising option for the treatment of advanced cases of heart failure. Orlic et al6, in a study with infarcted mice, reported myocardial repair through the formation of new cardiac fibers and neoangiogenesis after bone marrow cell transplantation. Strauer et al7 were the first to demonstrate the feasibility and safety of intracoronary infusion of bone marrow stem cells for the treatment of patients with ischemic cardiomyopathy. Perin et al 8 showed, for the first time, the implatation of bone marrow mononuclear cells to the myocardium of patients with ischemic heart failure with no possibility of percutaneous or surgical revascularization. Using a technique of electromechanical endomyocardial mapping (NOGA), the cells were injected via the endocardial route in the periphery of the ischemic region, resulting in improvement in clinical and laboratory parameters.
Our's the first report of bone marrow cell transplantation to the heart of a patient with chagasic heart failure. The Chagas' disease model is particularly attractive for the use of stem cell therapy. Theoretically, howing of stem cells in the myocardium requires that some cytokine or chemotactic factor be produced, attracting the cells 3. In chronic Chagas' heart disease, an elevated production of cytokines occurs due to persistent multifocal inflammation; therefore, these factors may account for cell attraction, fixation, and differentiation 9,10.
In contrast with previous studies, we injected approximately 10 to 20 times more cells (2.4 X 108) than what has been reported in patients with ischemic cardiomyopathy 7,8. The lack of adverse effects related to the infusion of a greater cell concentration may be partially attributed to the following 2 factors: 1) use of a slow-infusion regimen under low pressure; 2) absence of coronary artery disease in epicardial vessels or in the microcirculation.
The cell type used is worth noting. We used the technique of bone marrow aspiration and separation of mononuclear cells, among which were those recognized as stem cells. Another way of obtaining pluripotent cells is through stimulation of the bone marrow with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), and removal, through serial aphereses, of populations of stem cells present in the peripheral blood. The theoretical disadvantage of removing cells from the peripheral blood lies in the fact that it has not yet been determined which cell lineage is responsible for the differentiation into cardiomyocytes; ie, another mononuclear cell lineage may differentiate into cardiomyocytes, or even into new vessels, nerves, etc. Another theoretical disadvantage of the use of peripheral blood cells is that the mobilized cells may have preferentially followed a hematopoietic lineage, while the cells that could differentiate into the cardiomyocyte lineage remained in the bone marrow.
The lack of adverse events related to the procedure indicates its safety. Improvement in ventricular function was consistently identified through 2 methods, one of which is the gold standard for assessing ejection fraction. In the absence of changes in the therapeutic regimen, and with the patient stable for more than 2 months, we found no explanation for the improvement in ventricular function other than cell therapy. The other parameters of improvement (functional capacity, quality of life, functional class) should be carefully analyzed, especially because they are subjective variables influenced by the patient's motivation.
The case reported showed that intracoronary injection of transplanted bone marrow cells can be performed in patients with chagasic heart failure, suggesting that the procedure is potentially safe and effective. A larger case series is required to confirm whether the results observed can be reproduced and justify the beginning of phase II clinical trials.
Correspondence to Fábio Vilas-Boas Av. Juracy Magalhães Jr., 2096/109 Cep 41920-000 - Salvador, BA, Brazil E-mail:
Received: 8/11/03
Accepted: 8/26/03
English version by Stela Maris C. e Gandour