abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil P9rgHsQz5qLS4Tpwtpmtpxd 00008 S0066-782X2004000100008 S0066-782X(04)08200108 10.1590/S0066-782X2004000100008 Artigos Originais Efeitos da associação propafenona - propofol na contratilidade miocárdica, freqüência cardíaca, fluxo coronariano e incidência de arritmia em corações isolados de ratos Assis Nilcéa Leal de Moraes Gomes Otoni Moreira Garcia Silvério Leonardo Macedo Valle Guilherme Gustavo do Belo Horizonte Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis Serviço do Coração Brazil 01 2004 82 1 82 87 05 05 2003 19 11 2001 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Estudar a influência da propafenona associada ao propofol na contratilidade miocárdica (dP/dt e freqüência cardíaca), fluxo coronariano e incidência de arritmia em corações isolados de ratos. MÉTODOS: Estudados 40 corações de ratos albinos anestesiados com éter sulfúrico, adaptados a sistema de perfusão, tipo Langendorff modificado, nutridos com solução de Krebs-Henseleit (K-H), (95% de O2, 5% de CO2, pH de 7,4±0,1, pressão de perfusão entre 90 e 100cm de água e temperatura de 37±0,5º C), obtidos registros de controle após período de estabilização e distribuídos em quatro grupos: I (controle), II (propafenona, na dose de 100mcg), III (propofol, na dose de 25mcg) e IV (propafenona-propofol). RESULTADOS: Verificou-se diminuição (p<0,05) da freqüência cardíaca nos grupos II e IV, com maior queda no grupo II. Na relação dP/dt, houve queda (p< 0,05) nos grupos II e IV, em todos os períodos, sendo que o grupo III apresentou depressão do 1º ao 3º minuto. O fluxo coronariano apresentou diminuição (p<0,05) em todos os grupos, em relação ao controle, principalmente no grupo IV com queda de 14 para 11ml/min. O efeito arritmogênico da propafenona (pró-arritmia) foi constatado em 50% no grupo II. Na associação com propofol (grupo IV), não houve diferença significativa, sendo observadas arritmias (efeito pró-arrítmico) em 40% dos corações. CONCLUSÃO: A associação propafenona-propofol não foi mais nociva do que o uso da propafenona isoladamente, quanto aos efeitos na contratilidade miocárdica, no fluxo coronariano e na incidência de arritmia.

 contratilidade miocárdica propafenona propofol 16 02 2004

ARTIGO ORIGINAL

Efeitos da associação propafenona - propofol na contratilidade miocárdica, freqüência cardíaca, fluxo coronariano e incidência de arritmia em corações isolados de ratos

Nilcéa Leal de Moraes Assis; Otoni Moreira Gomes; Silvério Leonardo Macedo Garcia; Guilherme Gustavo do Valle

Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis - Serviço do Coração - Belo Horizonte, MG

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Estudar a influência da propafenona associada ao propofol na contratilidade miocárdica (dP/dt e freqüência cardíaca), fluxo coronariano e incidência de arritmia em corações isolados de ratos.

MÉTODOS: Estudados 40 corações de ratos albinos anestesiados com éter sulfúrico, adaptados a sistema de perfusão, tipo Langendorff modificado, nutridos com solução de Krebs-Henseleit (K-H), (95% de O2, 5% de CO2, pH de 7,4±0,1, pressão de perfusão entre 90 e 100cm de água e temperatura de 37±0,5o C), obtidos registros de controle após período de estabilização e distribuídos em quatro grupos: I (controle), II (propafenona, na dose de 100mcg), III (propofol, na dose de 25mcg) e IV (propafenona-propofol).

RESULTADOS: Verificou-se diminuição (p<0,05) da freqüência cardíaca nos grupos II e IV, com maior queda no grupo II. Na relação dP/dt, houve queda (p< 0,05) nos grupos II e IV, em todos os períodos, sendo que o grupo III apresentou depressão do 1º ao 3º minuto. O fluxo coronariano apresentou diminuição (p<0,05) em todos os grupos, em relação ao controle, principalmente no grupo IV com queda de 14 para 11ml/min. O efeito arritmogênico da propafenona (pró-arritmia) foi constatado em 50% no grupo II. Na associação com propofol (grupo IV), não houve diferença significativa, sendo observadas arritmias (efeito pró-arrítmico) em 40% dos corações.

CONCLUSÃO: A associação propafenona-propofol não foi mais nociva do que o uso da propafenona isoladamente, quanto aos efeitos na contratilidade miocárdica, no fluxo coronariano e na incidência de arritmia.

Palavras-chave: contratilidade miocárdica, propafenona, propofol

Os distúrbios do ritmo cardíaco constituem achado freqüente em portadores de cardiopatias, tornando-se responsáveis pelo desenvolvimento de pesquisas clínicas e experimentais cada vez mais destrinçadas. Reconhecer e tratar corretamente as arritmias é de importância precípua, uma vez que são fatores de risco de morte súbita cardíaca. Desde a demonstração por Wenckeback1, no início do século XX, sobre a eficácia da terapêutica antiarrítmica, os estudos sobre fármacos antiarrítmicos vêm se acumulando, revelando que o controle dos distúrbios do ritmo é fundamental na prevenção de morte súbita cardíaca e na redução da mortalidade no infarto agudo do miocárdio2-5.

A manutenção no controle das arritmias exige, muitas vezes, cuidados adicionais, sendo o tratamento crônico ainda um desafio, principalmente, frente a várias evidências dos efeitos pró-arrítmicos da maioria dos fármacos conhecidos6-9. Neste sentido, a decisão clínica de tratar pacientes com arritmias cardíacas envolve cuidadosa análise e conhecimento considerável do tipo de antiarrítmico eleito.

Dentre os antiarrítmicos mais utilizados em nosso meio para tratamento de arritmias ventriculares e supraventriculares, destaca-se a propafenona, classificada como grupo IC segundo Vaughan Willians10,11. O cloridrato de 2-3 (propilamino-2-hidroxi) propoxi-3-fenil (propiofenon) ou propafenona foi sintetizado em 1970 e vem sendo largamente utilizado na supressão de arritmias supraventriculares e ventriculares. O fármaco atua na redução da permeabilidade da membrana celular ao sódio e, menos intensamente, ao cálcio, interferindo, assim, no potencial de ação das fibras miocárdicas12,13. Possui ainda efeito antiadrenérgico por bloqueio de betarreceptores não seletivos. Esses mecanismos sugerem ações inotrópica e cronotrópica negativas, especialmente se a dose utilizada exceder a dose terapêutica prevista.

Face a estudos específicos que demonstram a eficácia antiarrítmica da propafenona14-17, a mesma tem sido também empregada em portadores de cardiopatias passíveis de tratamento cirúrgico.

No que se refere à anestesia em cirurgia cardiovascular, a gravidade das cardiopatias abordadas suscita preocupação constante com o grau de depressão miocárdica determinado pela maioria dos fármacos anestésicos.

O propofol (2,6-diisopropilfenol) é um agente de indução e manutenção da anestesia com ação e eliminação rápidas, sendo largamente utilizado nas cirurgias cardiovasculares. A administração endovenosa de dose terapêutica produz rápida hipnose, com mínimo de excitação. O propofol liga-se em mais de 95% às proteínas plasmáticas com eliminação por metabolismo hepático, formando conjugados inativos que são excretados na urina 18. Estudos com propofol19-20 têm demonstrado a queda de pressão arterial sistólica e diastólica e do índice cardíaco, além da diminuição na resistência vascular periférica, sem alteração significativa da freqüência cardíaca. A demonstração do efeito inotrópico negativo tem sido apresentada, tanto em estudos clínicos como em modelos de experimentação animal21-24.

O fato de que os portadores de cardiopatias em uso de propafenona possam ser submetidos à cirurgia cardíaca e receber administração do propofol, motiva preocupação especial, porque os dois fármacos têm efeito depressor do miocárdio, com possibilidade de efeito somatório no que diz respeito à contratilidade miocárdica. Como não foram encontrados na literatura alcançada estudos sobre o possível efeito somatório de interação desses fármacos, desenvolveu-se a presente investigação experimental, que tem por objetivo estudar o desempenho do coração, analisando-se as variáveis: contratilidade miocárdica, freqüência cardíaca, fluxo coronariano e incidência de arritmias.

Métodos

Foram estudados 40 ratos albinos, adultos, sem distinção de sexo, raça Wistar, provenientes do biotério da Faculdade de Medicina de Barbacena - UNIPAC, com peso entre 210 e 350 (média de 280)g. Todos os animais receberam cuidados humanísticos conforme os "Princípios Éticos de Experimentação Animal" formulados pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA)25, e pelo "Guia para cuidados e uso de animais de laboratório" publicados pelos Institutos Nacionais de Saúde - EUA26.

Os animais foram anestesiados por inalação de éter sulfúrico em campânula fechada e realizada toracotomia ampla, sendo rebatida a parede torácica anterior no sentido cefálico, obtendo-se exposição do coração e vasos da base. Em seguida, 500 UI de heparina sódica foram administradas na veia cava posterior para a prevenção de trombose. A aorta do animal foi isolada e reparada com fio de algodão 2.0, e canulada com cateter plástico, calibre 20G, tendo-se o cuidado de, na sua introdução, manter a integridade da valva aórtica. O cateter foi então fixado à aorta com outro fio de algodão 2.0. Em seguida, o ventrículo esquerdo foi drenado mediante a introdução de cânula plástica fenestrada, calibre 18G, através do átrio esquerdo e exteriorizada pelo ápice cardíaco, evitando-se lesão de vasos coronarianos maiores. O coração foi liberado pela secção em bloco das veias cavas, artéria pulmonar e aorta, acima da região de canulação, sendo imediatamente conectado ao sistema de perfusão coronariana.

O método empregado foi o de Langendorff 27,28, com modificações, utilizando-se para a perfusão a solução de Krebs-Henseleit (composição: NaCl 126mM/l, NaHCo3 25mM/l, KH2PO4 1,2mM/l, KCl 4,8mM/l, MgSO4 1,2mM/l, CaCl2 2,5mM/l e glicose 11,5mM/l), gaseificada com mistura contendo 95% de O2 e 5% de CO2, obtendo-se pH de 7,4±0,1 e temperatura de 37±0,5oC, pela utilização de unidade de aquecimento para permutação térmica (COMEX Ind. Com. Ltda, Belo Horizonte, MG). A solução foi filtrada com filtro do tipo cardioprot monofilamentar com porosidade média 3 micra, colocado logo após o reservatório da solução de Krebs-Henseleit. A pressão de perfusão foi ajustada, constantemente, entre 90 e 100cm H2O.

Após a perfusão do coração por 15min, com a finalidade de recuperação e estabilização da atividade cardíaca, foi introduzido o balão de látex vazio no ventrículo esquerdo, através de orifício no átrio esquerdo. A valva mitral foi preservada e o balão conectado, com auxílio de cânula metálica, ao biomonitor (mod. DH 073, BESE-Bioengenharia, Belo Horizonte, MG). Foram registrados (impressora matricial Epson LX-810) as pressões sistólica, diastólica, freqüência cardíaca e eletrocardiograma. A pressão diastólica foi ajustada para 5±2mmHg, por movimentos de introdução e retirada de água bidestilada no balão de látex, em todos os períodos do grupo I; nos grupos II, III e IV, a pressão diastólica só não foi ajustada em t1(fig. 1). O fluxo coronariano foi determinado pela aferição do volume drenado em um minuto das cavidades direita e esquerda, recolhido em frasco de vidro graduado. A incidência de arritmia foi analisada pela observação do ritmo cardíaco, registrado em traçado eletrocardiográfico na derivação D2 por dois eletrodos fixados no coração.

Os 40 corações foram distribuídos em quatro grupos e preparados segundo o método descrito. Foram perfundidos pela solução de Krebs-Henseleit, à temperatura de 37o C, por um período de 30min, fazendo-se registro dos parâmetros pesquisados no controle (t0), após o 1º (t1), 3º (t2), 5º (t3), 10º (t4) e 15º (t5) minutos, com as seguintes características: grupo I - controle: 10 corações sem administração de fármacos; grupo II - propafenona: 10 corações diferindo do grupo controle pela administração, após o tempo zero, de 100mcg de propafenona diluídos em 0,1ml da solução K-H por via lateral própria acima do bulbo da cânula inserida na aorta; grupo III-propofol: 10 corações diferindo do grupo controle pela administração, após o tempo zero, de 25mcg de propofol diluídos em 0,1ml da solução K-H por via lateral própria, acima do bulbo da cânula inserida na aorta; grupo IV - propafenona-propofol: 10 corações diferindo dos grupos anteriores, pela administração de 0,1ml da solução K-H, contendo 100mcg de propafenona, em via lateral própria acima do bulbo da cânula inserida na aorta e a seguir 0,1ml da solução contendo 25 mcg de propofol, pela mesma via lateral.

Foram estudadas as variações da freqüência cardíaca, referida em bpm, da velocidade máxima de encurtamento da fibra cardíaca (dP/dt em mmHg.s-1), do fluxo coronariano (ml/min) e a incidência de arritmia. A análise estatística constituiu-se na aplicação do teste "t" de Student para dados emparelhados (nível de significância: p<0,05) e análise de variância para único fator, com igual nível de significância.

Resultados

A freqüência cardíaca diminuiu (p<0,05) nos grupos II e IV (1º ao 15ºmin) e no grupo III, apenas, no 3º e 10ºmin, porém não apresentou alteração estatisticamente significativa no grupo I. No grupo II, foi registrada queda de 100% (controle) para 71% (1ºmin), 68% (3ºmin), 71% (5ºmin), 83% (10ºmin) e 78% (15omin); no grupo IV, houve quedas em valores percentuais de 100% para 77% (1ºmin), 69% (3ºmin), 70% (5ºmin), 76% (10ºmin) e 80% (15ºmin), em médias. Na comparação entre grupos, os grupos II e IV mostraram variação significante em relação ao grupo controle, porém não demonstraram variação significativa quando comparados entre si. A freqüência cardíaca apresentou variação significativa (p<0,05) apenas no 1ºmin na comparação entre os grupos II e III (fig. 2 e tab. I).

A dP/dt diminuiu no grupo II (do 1º ao 15ºmin), no grupo III (1º e 3ºmin) e no grupo IV (do 1º ao 15ºmin). Em valores percentuais, no grupo II, foi registrada queda de 100% (controle) para 62% (1ºmin), 75% (3ºmin), 80% (5ºmin), 78% (10ºmin) e 76% (15ºmin). No grupo III houve queda percentual de 100% (tempo zero) para 77% (1ºmin) e 86% (3ºmin). No grupo IV houve queda percentual de 100% (tempo zero) para 54% (1ºmin), 62% (3omin), 68% (5ºmin), 73% (10ºmin) e 76% (15ºmin). Todas essas quedas, evidenciadas em valores médios percentuais, foram estatisticamente significantes (p<0,05). Na comparação entre grupos, a relação dP/dt foi menor (p<0,05) no grupo II quando comparado ao grupo controle em todos os períodos. O grupo III apresentou diminuição significante (p<0,05) apenas no 1o min em relação ao grupo controle. O grupo IV apresentou diminuição significante (p<0,05) do 1º ao 5º min quando comparado com o grupo controle. Na comparação entre os grupos II e III a relação dP/dT não apresentou diminuição significante. As variações ocorridas entre os grupos II e IV e III e IV não foram significantes (fig. 3 e tab. II).

O fluxo coronariano diminuiu nos grupos II e IV (1o ao 15omin) e no grupo III (3o, 5o, 10o e 15omin). Percentualmente, no grupo II foi registrada queda de 100% (controle), para 88% (1omin), 86% (3omin) 80% (5omin), 75 (10omin) e 72% (15omin). No grupo III houve queda percentual de 100% (controle) para 99% (1omin), 92% (3omin), 89 % (5omin), 84% (10omin) e 77% (15omin). No grupo IV houve queda percentual de 100% (controle) para 91% (1omin), 88% (3omin), 85% (5omin), 79% (10omin) e 74% (15omin). Todas essas quedas, evidenciadas em valores médios percentuais, foram estatisticamente significantes (p<0,05). Na comparação entre grupos, o fluxo coronariano não diminuiu nos grupos II e IV quando comparados ao grupo controle. Ocorreu queda significante (p<0,05) no 10o e 15omin do grupo III, na comparação com o grupo controle. Não houve diferença significante (p<0,05) entre os grupos II e IV, entre os grupos III e IV e quando o grupo II foi comparado ao grupo III (fig. 4 e tab.III).

Durante o estudo, não foram constatadas arritmias nos grupos I (controle) e III (propofol). No grupo II (propafenona) foram observadas arritmias em cinco dos 10 corações, sendo que na associação propofol-propafenona (grupo IV) não se observou aumento das arritmias, constatadas em quatro dos 10 corações estudados.

Discussão

Apesar dos grandes avanços em eletrofisiologia clínica e experimental nos últimos 20 anos, a morte súbita de origem cardíaca ainda representa uma entidade de complexa fisiopatologia. Os portadores de coronariopatia, assim como os de insuficiência cardíaca congestiva, constituem grupos de importante risco para morte súbita29-31.

Em cerca de 75% das mortes súbitas são evidenciados episódios de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular32-35. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva apresentam arritmias ventriculares graves e morte súbita em até 50% dos casos36. Com o intuito de tentar prevenir essas complicações severas, é instituida a terapêutica antiarrítmica. Entretanto, devido aos efeitos adversos dos antiarrítmicos, que podem inclusive piorar a insuficiência cardíaca congestiva pelo efeito negativo na contratilidade miocárdica, tratar adequadamente uma arritmia cardíaca é um desafio na prática clínica.

Face a esses dados, vários estudos têm procurado o fármaco antiarrítmico ideal para prevenção e tratamento dessas arritmias. No entanto, apesar de estudos realizados, alguns dos antiarrítmicos, até então disponíveis, têm demonstrado efeito pró-arrítmico, depressão miocárdica e aumento da mortalidade 37,38.

O Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CASH)39, estudo multicêntrico com randomização, demonstrou que os pacientes tratados com antiarrítmicos do grupo IC apresentaram maior risco de morte súbita, comparados ao grupo placebo. Outros estudos40,41 demonstraram resultados semelhantes com o uso de fármacos do grupo IC, o que levou à utilização desses antiarrítmicos somente em casos potencialmente letais, evitando-se seu uso crônico.

As dificuldades para a abordagem de um paciente clínico, muitas vezes, estão na existência de doenças concomitantes, que requer a administração de vários fármacos em um mesmo momento. A interação desses fármacos pode gerar conseqüências nem sempre esperadas na abordagem inicial do paciente. Múltiplas são as possibilidades de interação e, por isso, geram um campo inesgotável de pesquisa, extremamente importantes na prática clínica. Pesquisar a interação de fármacos em ensaios clínicos gera dificuldades e, assim, o uso de modelos em experimentação animal é fundamental. Além disso, os efeitos de um fármaco in vivo podem ser difíceis de analisar devido às interferências metabólicas do sistema nervoso autônomo e às mudanças na freqüência cardíaca, pré-carga e pós-carga.

Entre os fármacos utilizados na prática clínica, a propafenona vem se destacando pela eficiência na supressão de arritmias ventriculares e supraventriculares. Não é raro a utilização deste fármaco durante cirurgias em que também são utilizados anestésicos,existindo, portanto, a possibilidade de efeito interativo.

O propofol é um fármaco que vem sendo utilizado freqüentemente em cirurgias cardiovasculares com possibilidade de interação com a propafenona. Entretanto, não foram encontrados na literatura, estudos sobre o efeito somatório da associação propafenona-propofol. Considerando que os dois fármacos têm efeito depressor do miocárdico, um estudo torna-se necessário.

Salerno e cols.42 evidenciaram queda da função ventricular esquerda em pacientes tratados com a propafenona. Baker e cols.43 relataram resultados semelhantes. Meneghin44 observou que mesmo em corações sadios, a propafenona apresenta efeito inotrópico negativo, porém de modo reversível. Fato semelhante foi evidenciado por Santana45, Faraj46, e Nakamura e cols.47, todos estudando corações isolados de ratos.

Na presente investigação, a propafenona produziu significativa depressão miocárdica. Ao associar-se o proprofol, entretanto, não houve intensificação do efeito depressor.

Rouby e cols.48, estudando os efeitos do propofol em pacientes com coração artificial, concluiram que a depressão cardiovascular do propofol está relacionada ao efeito de vasodilatação venosa e arterial e não à depressão miocárdica. No presente estudo porém, comprovou-se efeito depressor significante do propofol no miocárdio.

A freqüência cardíaca diminuiu significativamente em todos os períodos avaliados no grupo da propafenona e do propofol, contrariando Rioul e cols.23 que não demonstraram efeito cronotrópico negativo significativo em miocárdio de ratos.

A análise do fluxo coronariano não revelou diminuição significativa nos grupos II e IV em todos os tempos analisados, em relação ao grupo controle, exceto no 10º e 15ºmin do grupo II.

Efeito pró-arrítmico da propafenona foi relatado por Podrid37 e Zipes38. Na nossa investigação, 50% dos corações estudados no grupo II apresentaram arritmia. Entretanto, com o uso do propofol, isoladamente, não foram observadas arritmias e não ocorreu aumento da incidência de arritmias quando associou-se propofol à propafenona.

Com base nos resultados obtidos, pode-se concluir que a propafenona exerce efeitos inotrópico e cronotrópico negativos, com efeito arritmogênico e diminuição do fluxo coronariano. A associação propafenona-propofol não exacerbou o efeito inotrópico negativo da propafenona, quando em uso isolado e nem aumentou a sua ação arritmogênica.

Endereço para correspondência

Nilcéa Leal Moraes Assis

Rua Barão do Rio Branco, 737

Cep 35010-030 - Governador Valadares, MG

E-mail:

nilcealm@cardiol.br

Recebido para publicação em 19/11/01

Aceito em 5/5/03

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OBJECTIVE: To study the influence of propafenone associated with propofol on myocardial contractility (dP/dt and heart rate), coronary flow, and the incidence of arrhythmia in isolated rat hearts. METHODS: Forty albino rats were anesthetized with sulfuric ether, a modified Langendorff method was performed, and the rats were fed with Krebs-Henseleit (K-H) solution, (95% O2, 5% CO2, pH 7.4±0.1, perfusion pressure between 90 and 100cm of water, and temperature 37± 0.5ºC). Control records were obtained after a stabilization period and rats were distributed into the following 4 groups: I (control), II (100mcg propafenone), III (25mcg propofol), and IV (propafenone-propofol). RESULTS: A decrease (P<0.05) in the heart rate in groups II and IV was observed, with a greater decrease in group II. A decrease was noted in the dP/dt ratio (P< 0.05) in groups II and IV, during all periods. Group III experienced depression from the 1st to the 3rd minute. Coronary flow had a decrease (P<0.05) in all groups, compared with the control group, especially in group IV with a decrease from 14mL/min to 11mL/min. Arrhythmogenic effects of propafenone (pro-arrhythmia) were verified in 50% of group II. In the association with propofol (group IV), no significant difference occurred, and arrhythmias (pro-arrhythmic effect) were observed in 40% of the hearts. CONCLUSION: The association propafenone-propofol was not harmful to the use of propafenone solely, regarding the effects observed in myocardial contractility, coronary flow, and in the incidence of arrhythmias.

 myocardial contractility propafenone propofol

ORIGINAL ARTICLE

Effects of propafenone associated with propofol on myocardial contractility, heart rate, coronary flow, and the incidence of arrhythmia in isolated hearts of rats

Nilcéa Leal de Moraes Assis; Otoni Moreira Gomes; Silvério Leonardo Macedo Garcia; Guilherme Gustavo do Valle

Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis - Serviço do Coração - Belo Horizonte, MG - Brazil

Correspondence

ABSTRACT

OBJECTIVE: To study the influence of propafenone associated with propofol on myocardial contractility (dP/dt and heart rate), coronary flow, and the incidence of arrhythmia in isolated rat hearts.

METHODS: Forty albino rats were anesthetized with sulfuric ether, a modified Langendorff method was performed, and the rats were fed with Krebs-Henseleit (K-H) solution, (95% O2, 5% CO2, pH 7.4±0.1, perfusion pressure between 90 and 100cm of water, and temperature 37± 0.5oC). Control records were obtained after a stabilization period and rats were distributed into the following 4 groups: I (control), II (100mcg propafenone), III (25mcg propofol), and IV (propafenone-propofol).

RESULTS: A decrease (P<0.05) in the heart rate in groups II and IV was observed, with a greater decrease in group II. A decrease was noted in the dP/dt ratio (P< 0.05) in groups II and IV, during all periods. Group III experienced depression from the 1st to the 3rd minute. Coronary flow had a decrease (P<0.05) in all groups, compared with the control group, especially in group IV with a decrease from 14mL/min to 11mL/min. Arrhythmogenic effects of propafenone (pro-arrhythmia) were verified in 50% of group II. In the association with propofol (group IV), no significant difference occurred, and arrhythmias (pro-arrhythmic effect) were observed in 40% of the hearts.

CONCLUSION: The association propafenone-propofol was not harmful to the use of propafenone solely, regarding the effects observed in myocardial contractility, coronary flow, and in the incidence of arrhythmias.

Key words: myocardial contractility, propafenone, propofol

Cardiac rhythm disturbances are a frequent finding in patients with heart diseases, and are responsible for the development of increasing clinical and experimental research. To recognize and treat arrhythmias correctly is of utmost importance because they are risk factors for sudden cardiac death. Since the study by Wenckeback 1, at the beginning of the 20th century, about the efficiency of antiarrhythmic therapy, several studies have been conducted demonstrating that the control of rhythm disturbances is essential in the prevention of sudden cardiac death and in the reduction of mortality because of acute myocardial infarction 2-5.

Maintenance of arrhythmia control usually demands additional care, and chronic treatment is still a challenge, especially in light of evidence of the arrhythmogenic effects of most known medications 6-9. The clinical decision to treat patients with cardiac arrhythmias involves careful analysis and knowledge of the elected antiarrhythmic medication.

Among the most commonly used antiarrhythmic medications in our country for the treatment of ventricular and supraventricular arrhythmias, propafenone stands out, classified as an IC drug according to Vaughan Willians 10,11. 2-3 hydrochloride (hydroxy-2 propylamine) 3 propoxy phenyl (propafenone) was synthesized in 1970 and has been widely used in the suppression of supraventricular and ventricular arrhythmias. The medication contributes to the reduction of the permeability of the cellular membrane to sodium and to a lesser extent to calcium, disrupting the action potential of myocardial fibers 12,13. It also has an antiadrenergic effect to block nonselective beta-adrenergic receptors. These mechanisms suggest negative inotropic and chronotropic effects especially if the dose exceeds that predicted.

Because of specific studies 14-17 that demonstrated the antiarrhythmic efficiency of propafenone, it has been used in patients with heart diseases that can be surgically treated.

Regarding anesthesia in cardiovascular surgery, the severity of heart diseases leads to concern about the level of myocardial depression caused by most anesthetic medications.

Propofol (2,6-diisopropyphenol) is an intravenous anesthetic agent for use in the induction and maintenance of an anesthetized state with rapid action and elimination and is widely used in cardiovascular surgeries. Intravenous injection of a therapeutic dose produces hypnosis rapidly with minimal excitation. Propofol binds to plasma proteins above 95% with elimination through hepatic metabolism, forming inactive compounds that are eliminated in the urine18. Studies of propofol 19-20 have demonstrated decreases in systolic and diastolic blood pressure and in the cardiac index, in addition to the decrease in peripheral vascular resistance without a significant alteration in heart rate. The negative inotropic effect has been presented both in clinical studies and in experimental models in animals 21-24.

A special concern is that patients with heart diseases who use propafenone may undergo cardiac surgery and receive propofol, because both medications are myocardial depressors with the possibility of an enhancing effect concerning myocardial contractility. As studies in the literature about the possible enhancing effect of interaction of these medications were not found, the present experimental investigation was conducted aiming at studying the heart's performance, assessing the variables÷myocardial contractility, heart rate, coronary flow, and incidence of arrhythmias.

Methods

Forty adult albino Wistar rats housed in the vivarium at the Medical School of Barbacena – UNIPAC, were studied without regard to sex, with weights ranging from 210 to 350g (mean, 280g). All animals were treated according to the "Ethical Principles in Animal Research" adopted by the Brazilian College of Animal Experimentation (COBEA) 25, and by the "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" published by the National Institutes of Health - USA 26.

After anesthesia with inhalation of sulfuric ether, the animals underwent a wide thoracotomy. The anterior thoracic wall was reflected, and the heart and the great vessels were exposed. After that, 500 UI of sodium heparin were administered in the posterior vena cava to prevent thrombosis. The animal's aorta was isolated and repaired with a 2.0 cotton thread, and cannulated with a 20G-caliber plastic catheter, making sure that the integrity of the aortic valve was maintained during introduction of the catheter. The catheter was then fixed to the aorta with another 2.0 cotton thread. Next, the left ventricle was drained with the introduction of a fenestrated 18G-caliber plastic cannula through the left atrium and was taken out through the cardiac apex, avoiding greater coronary vessel lesions. The heart was released by cutting the vena cava, pulmonary artery, and the aorta above the cannulation region and was immediately connected to the coronary perfusion system.

The method used was the modified Langendorff 27,28, using Krebs-Henseleit solution for perfusion (composition: NaCl 126mM/l, NaHCo3 25mM/l, KH2PO4 1.2mM/l, KCl 4.8mM/l, MgSO4 1.2mM/l, CaCl2 2.5mM/l, and glucosin 11.5mM/l), gassed with a mixture containing 95% O2 and 5% CO2, obtaining 7.4±0.1 pH and 37±0.5oC temperature with the use of a heating unit for thermal permutation (COMEX Ind. Com. Ltda, Belo Horizonte, MG). The solution was filtered with a CardioPro monofilament filter (American BioTech Corporation, New York, NY, USA) with holes of 3 micra, placed right after the deposit of the Krebs-Henseleit (K-H) solution. Perfusion pressure was kept constant, between 90 and 100cm H2O.

After heart perfusion for 15 minutes, for the purpose of recovering and stabilizing cardiac activity, an empty plastic balloon was introduced into the left ventricle through a hole in the left atrium. The mitral valve was preserved, and the balloon was connected to a monitor (model DH 073, BESE-Bioengenharia, Belo Horizonte, MG) with the help of a metal cannula. Systolic and diastolic pressure, heart rate, and an electrocardiogram were recorded (printer Epson LX-810). Diastolic pressure was adjusted to 5+2 mmHg, through movements of introduction and withdrawal of redistilled water in the latex balloon in all periods of group I; in groups II, III, and IV, the diastolic pressure was not adjusted except in t1 period (fig. 1). Coronary flow was determined by the assessment of the drained volume of the right and left cavities in 1 minute, collected in a graduated glass bottle. The incidence of arrhythmia was assessed by observing cardiac rhythm, recorded on the electrocardiogram in D2 derivation by 2 electrodes placed on the heart.

The 40 hearts were distributed into 4 groups and prepared according to the method described. The groups were perfused with a Krebs-Henseleit solution at 37oC temperature for 30 minutes, and the parameters were recorded in the control (t0), after the 1st (t1), 3rd (t2), 5th (t3), 10th (t4), and 15th (t5) minute. The groups can be characterized as follows: group I- control: 10 hearts without medication; group II - propafenone: 10 hearts differing from the control group due to the administration of 100mcg of propafenone diluted in 0.1 mL of the K-H solution via a proper lateral route above the bulb of the cannula inserted into the aorta; 10 hearts differing from the control group because of the administration of 25mcg of propofol diluted in 0.1 mL of the K-H solution via a proper lateral route above the bulb of the cannula inserted into the aorta; group IV - propafenone: 10 hearts differing from the previous groups by the administration of 0.1 mL of the K-H solution containing 100mcg of propafenone in an appropriate lateral vein above the cannular bulb inserted in the aorta followed by 0.1 mL of the solution containing 25 mcg of propofol by the same route.

The variations of heart rate in bpm, of the velocity of circumferential cardiac fiber shortening (dP/dt in mmHg.s-1), of coronary flow (mL/min), and the incidence of arrhythmias were studied. For statistical analysis, we used the Student t test for paired data (significance level: P<0.05) and single-factor analysis of variance with the same significance level.

Results

Heart rate decreased (P<0.05) in groups II and IV (1st to 15th min), and in group III, only in the 3rd and 10th minutes; however, no statistically significant difference existed in group I. In group II, a decrease was recorded from 100% (control) to 71% (1st min), 68% (3rd min), 71% (5th min), 83% (10th min), and 78% (15th min); in group IV decreases occurred from 100% to 77% (1st min), 69% (3rd min), 70% (5th min), 76% (10th min), and 80% (15th min), on average. In the comparison between groups, groups II and IV demonstrated significant variation compared with the control group; however, they did not have significant variation when compared with each other. Heart rate had a significant variation (P<0.05) only in the first minute in the comparison between groups II and III (fig. 2 and tab. I). The dP/dt decreased in group II (from the 1st to the 15th min), in group III (1st and 3rd min), and in group IV (from the 1st to the 15th min). In percentage values, in groupII, a decrease was recorded from 100% (control) to 62% (1st min), 75% (3rd min), 80% (5th min), 78% (10th min), and 76% (15th min). In group III, a percentage decrease occurred from 100% (initial) to 77% (1st min), and 86% (3rd min). In group IV, a percentage decrease occurred from 100% (initial) to 54% (1st min), 62% (3rd min), 68% (5th min), 73% (10th min), and 76% (15th min). All these decreases demonstrated in mean percentile values were statistically significant. In the comparison between groups, the dP/dt ratio was smaller (P<0.05) in group II when compared with that in the control group in all periods. Group III had a significant decrease (P<0.05) only in the first minute regarding the control group. Group IV had a significant decrease (P<0.05) from the first to the fifth minute compared with the control group. In the comparison between groups II and III, the dP/dT ratio did not have a significant decrease. Variations occurred between groups II and IV, and II and IV were not significant (fig. 3 and tab. II).

Coronary flow decreased in groups II and IV (1st to 15th min), and in group III (3rd, 5th, 10th, and 15th min). In terms of percentages, in group II a decreases from 100% (control), to 88% (1st min), 86% (3rd min), 80% (5th min), 75% (10th min), and 72% (15th min) was recorded. In group III, a percentage decrease from 100% (control), to 99% (1st min), 92% (3rd min), 89% (5th min), 84% (10th min), and 77% (15th min) was recorded. In group III, a percentage decrease from 100% (control), to 91% (1st min), 88% (3rd min), 85% (5th min), 79% (10th min), and 74% (15th min) was recorded.

All these decreases where statistically significant, demonstrated in mean percentage values (P<0.05). In the comparison between groups, coronary flow did not decrease in groups II and IV as compared with that in the control group. A significant decrease occurred (P<0.05) in the 10th and 15th minutes of group III, as compared with the control group. No significant difference occurred (P<0.05) between groups II and IV, between groups II and IV, and when group II was compared with group III (fig. 4 and tab. III).

During the study, arrhythmias were not present in groups I (control) and III (propofol). In group II (propafenone), arrhythmias were observed in 5 of the 10 hearts, and in the propofol-propafenone association (group IV) an increase in the arrhythmias were observed in 4 of the 10 hearts studied.

Discussion

Despite the great advances in clinical and experimental electrophysiology in the last 20 years, sudden cardiac death is still a complex physiopathologic event. Patients with coronary disease as well as those with congestive heart failure are an important risk group for sudden death 29-31.

Around 75% of sudden deaths are due to episodes of ventricular tachycardia or ventricular fibrillation 32-35. Patients with congestive heart failure experience severe ventricular arrhythmias and sudden death in up to 50% of cases36. Aiming at preventing these severe complications, antiarrhythmic therapeutics are indicated. However, the proper treatment of a cardiac arrhythmia is a challenge in clinical practice due to the adverse effects of antiarrhythmic medications, which may even worsen the congestive heart failure due to the negative effect of myocardial contractility.

With these data, several studies have searched for the ideal antiarrhythmic medication to prevent and treat these arrhythmias. However, despite the studies conducted, some of the available antiarrhythmic drugs, have pro-arrhythmic effects, and may cause myocardial depression and increased mortality 37,38.

The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CASH) 39, a randomized multicenter study, demonstrated that patients treated with IC antiarrhythmic medications have a greater risk of sudden death compared with the placebo group. Other studies 40,41 demonstrated similar results with the use of IC medications, which led to the use of these antiarrhythmics only in potentially lethal cases, avoiding their chronic use.

The difficulties in approaching clinical treatment of a patient are frequently due to concomitant diseases, which requires the administration of several medications at the same time. The interaction of these medications may generate unexpected consequences in the initial approach to the patient. Several possibilities of interaction exist, and, therefore, they are an extensive research field, extremely important in clinical practice. The study of the interaction of these medications in clinical trials is difficult, and the use of experimental animal models is essential. In addition to that, the effects of an in vivo medication may be difficult to assess, due to the metabolic interferences of the autonomous nervous system and due to the changes in the heart rate, preload, and afterload.

Among the most commonly used medications in clinical practice, propafenone stands out because of its efficacy in suppressing ventricular and supraventricular arrhythmias. The use of this medication is not rare during surgeries where anesthesia is used, and therefore the possibility of an interactive effect is present.

Propofol is a medication that has been used frequently in cardiovascular surgeries with the possibility of interaction with propafenone. However, studies on the add-on effect of the propafenone-propofol association were not found. Taking into account that the 2 medications have a suppressor myocardial effect, a study is necessary.

Salerno et al 42 reported a decrease in left ventricular function in patients receiving propafenone. Baker et al 43 reported similar results. Meneghin 44 observed that even in healthy hearts, propafenone has a reversible negative inotropic effect. A similar fact was reported by Santana 45, Faraj46, and Nakamura et al 47, all of whom studied isolated rat hearts.

In the present investigation, propafenone produced significant myocardial depression. However, associated with propofol it did not have an additive effect.

Rouby et al 48, studying the effects of propofol in patients with artificial hearts, concluded that cardiovascular depression of propofol is associated with the venous and arterial vasodilation effect rather than with myocardial depression. However, in the present study the significant depressive myocardial effect of propofol was confirmed.

Heart rate significantly decreased in all assessed periods in the propafenone and propofol groups, contrary to the findings of Riou et al 23 who did not demonstrate significant negative chronotropic effects in the myocardium of rats.

Coronary flow analysis did not demonstrate a significant decrease in groups II and IV in all times assessed, regarding the control groups apart from the 10th and 15th minutes of group II.

The pro-arrhythmic effect of propafenone was reported by Podrid 37 and Zipes 38. In our investigation, 50% of the hearts studied in group II experienced arrhythmias. However, with the use of propofol, in isolation, arrhythmias were not observed, and an increase in the incidence of arrhythmias associated with the use of propofol and propafenone did not occur.

Based on the results obtained, we conclude that propafenone has negative inotropic and chronotropic effects, with arrhythmogenic effects and decreases in coronary flow. Propafenone-propofol association neither exaggerated the negative inotropic effect of propafenone in isolation nor increased its arrhythmogenic effect.

References

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Nilcéa Leal Moraes Assis

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Received 11/19/02

Accepted 5/5/03