OBJETIVO: Estudar, comparativamente, um grupo de fetos de mães com toxoplasmose aguda ou recente e um grupo sem doença sistêmica, analisando-se a presença de alterações da refringência endocárdica. MÉTODOS: Avaliados 91 fetos cujas mães tinham diagnóstico de toxoplasmose aguda ou recente, detectados por soroconversão ou presença de títulos elevados de IgM e IgG, confirmados através do teste de captura e comparados com um grupo controle constituído de 182 fetos, selecionados a partir de uma população de baixo risco, participante de um programa de rastreamento de cardiopatias pré-natais. RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre as idades médias gestacionais (29,2±4,6 semanas; 29,2±4,6 semanas) e maternas (25,7±6,7 anos; 26±5,4 anos) nos dois grupos. Áreas de hiperecogenicidade endocárdica observadas em 69 fetos com toxoplasmose materna (75,8%) e em apenas 6 fetos do grupo controle (3,3%) (p<0,001). Em 52 dos casos do grupo de estudo (75,4%) a hiper-refringência endocárdica era difusa e em 17 (24,3%), focal. No grupo controle, uma distribuição focal foi observada em 5 fetos (83,3%). CONCLUSÃO: A imagem ecocardiográfica pré-natal de hiper-refringência endocárdica focal ou difusa é mais prevalente em gestações com toxoplasmose materna do que naquelas normais, existindo associação entre a presença de hiperecogenicidade endocárdica fetal e doença materna.
Estudo pré-natal da hiper-refringência endocárdica fetal e sua relação com toxoplasmose materna
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia - Porto Alegre, RS
A transmissão da toxoplasmose materna para o feto, bem como o risco e a gravidade da doença fetal, variam de acordo com a idade gestacional no momento em que a infecção materna foi adquirida1-4.
Até o momento, não são conhecidos critérios específicos para o diagnóstico
Focos ecogênicos intracardíacos, ou
No rastreamento pré-natal de cardiopatias congênitas, o achado ocasional de
Sabe-se que a ultra-sonografia obstétrica pode ser usada na avaliação de infecções fetais e neonatais25. Há vários relatos na literatura que têm associado a presença de áreas de calcificação no cérebro, coração e fígado de recém nascidos com infecções, possivelmente adquiridas no útero, tais como toxoplasmose e herpes simples7,26-28.
Observações preliminares na Unidade de Cardiologia Fetal do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul têm demonstrado a presença de hiper-refringência endocárdica focal ou difusa em fetos encaminhados para ecocardiografia fetal por toxoplasmose materna, diferentemente dos
Foi realizado um estudo transversal controlado, em população composta de gestantes com idade gestacional entre 20 semanas até o termo, encaminhadas por serviços de obstetrícia da cidade de Porto Alegre para participarem do programa de rastreamento ecocardiográfico fetal de cardiopatias da Unidade de Cardiologia Fetal do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, de dezembro de 1999 e dezembro de 2001.
Foram excluídos do trabalho fetos com idade gestacional inferior a 20 semanas, com anormalidades estruturais ou cromossômicas, retardo no crescimento intra-uterino, bem como aqueles cujas mães tivessem alguma doença associada (diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, infecções, colagenoses, etc.) ou quando a visibilização do coração fetal, tecnicamente, era inadequada devido à posição fetal, oligoidramnio ou obesidade materna.
Os critérios diagnósticos de infecção materna aguda ou recente por
A amostra foi constituída de 110 gestantes com diagnóstico de toxoplasmose aguda ou recente, oriundas do Ambulatório de Patologia Obstétrica de Alto Risco do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Não preencheram os critérios para inclusão no projeto 19 pacientes que apresentavam doenças sistêmicas e/ ou seus fetos eram portadores de anormalidades. Assim, constituiram o estudo 91 gestantes com diagnóstico de toxoplasmose, selecionadas de forma seqüencial e não intencional, independentemente da dosagem sérica no momento da ecocardiografia fetal, uma vez que as pacientes tiveram confirmação diagnóstica no serviço de referência, mesmo que suas titulações já estivessem negativas ou em regressão.
O grupo controle foi selecionado de forma aleatória e seqüencial, perfazendo um total de 182 fetos normais, rigorosamente pareados pela idade gestacional, cujas mães eram normais e apresentavam títulos sorológicos normais para toxoplasmose aguda ou recente.
O observador realizou os ecocardiogramas fetais sem o conhecimento prévio do acometimento materno de toxoplasmose.
A análise do coração fetal foi realizada da maneira clássica e já previamente descrita30, seguindo-se abordagem seqüencial segmentar, utilizando modo M, imagem bidimensional e Doppler com mapeamento de fluxo a cores. As estruturas cardíacas foram avaliadas em cortes de quatro câmaras, longitudinais, transversais e sagitais, utilizando-se de aparelhos Acuson XP-10 e Aspen, com transdutores setoriais ou convexos com 4,0, 5,0 ou 7,0mHz.
Afastadas cardiopatias estruturais ou outras anormalidades, foi analisada pela ecocardiografia bidimensional a presença de focos hiperecogênicos intracardíacos ou de áreas de ecogenicidade aumentada nos aparelhos valvar e subvalvar mitral e tricúspide, bem como na superfície septal endocárdica e na parede ventricular. Com o intuito de minimizar possíveis viéses de aferição, o ganho foi rigorosamente observado durante a realização do exame, sendo diminuído sempre que necessário (
Para a descrição das variáveis quantitativas foram utilizados a média e o desvio padrão e para as variáveis qualitativas, as freqüências absolutas e relativas. A comparação das idades materna e gestacional entre casos e controles foi realizada através do teste t de Student. As demais variáveis foram comparadas, utilizando-se o teste do qui quadrado de Pearson e o teste exato de Fisher, quando necessários, e suas magnitudes descritas a partir da razão de chances, com um intervalo de confiança de 95%. O nível de significância utilizado foi de 0,05.
A idade média das gestantes com toxoplasmose foi de 25,7±6,7 anos e das que não apresentavam a doença 26±5,4 anos (p=0,69). A idade gestacional média dos casos foi de 29,2±4,6 semanas e dos controles de 29,2±4,6 (p=1,00). A
A
A
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O rastreamento da toxoplasmose congênita está associado com dificuldades diagnósticas inerentes ao momento em que ocorre a infecção materna durante a gestação, porque raramente a situação imunológica materna é conhecida antes da concepção, e porque as dosagens séricas prévias à concepção freqüentemente são realizadas em laboratórios diferentes e não podem ser comparadas31,32. Somado a isto, aproximadamente 90% das pacientes com infecção aguda são assintomáticas31,33 e, na maioria das vezes, não há uma suspeita clínica evidente, tornando a realização do diagnóstico dependente da avaliação laboratorial.
A relação entre a presença de áreas de hiper-refringência com as titulações séricas de anticorpos não foi realizada porque as gestantes foram submetidas à ecocardiografia em diferentes estágios de evolução da doença.
Na literatura existem relatos associando a presença de calcificações extracardíacas com sinais ecográficos de toxoplasmose fetal34,35. Muitos autores referem que áreas hiperecóicas no cérebro, fígado, intestino ou pericárdio possam significar uma possível infecção fetal. Além disso, há referências de algumas anormalidades cardíacas relacionadas à infecção pelo
Neste trabalho, foi demonstrada uma freqüência muito alta de áreas de hiper-refringência difusa no endocárdio e nos aparelhos subvalvares do coração fetal nos fetos cujas mães tinham diagnóstico sorológico de toxoplasmose, independente do feto apresentar infecção. Desde o início de nossas observações, atenção era dada ao fato de que estes achados divergiam daqueles previamente descritos por Schechter e cols. em 199712, pois eram difusos, freqüentemente abrangendo a superfície septal endocárdica e ambas as valvas atrioventriculares.
Com base nessas diferenças, foi aventada a possibilidade destas alterações significarem um marcador ultra-sonográfico para toxoplasmose. Observações posteriores deste achado também em fetos de mães apresentando outras infecções, como rubéola, AIDS, influenza e citomegaloviroses, sugerem a possibilidade de que estes achados possam constituir-se em eventuais marcadores inespecíficos para várias infecções, e não necessariamente apenas para toxoplasmose.
Em 75,8% dos fetos de mães com diagnóstico de toxoplasmose aguda ou recente foi identificada a presença de áreas de hiperrefringência endocárdica, enquanto que nos fetos de mães sem a doença, apenas 3,3% tinham essa alteração, sugerindo que a presença destes achados pudesse estar associada à infecção.
Áreas de hiperecogenicidade difusas foram encontradas em 75,4% dos fetos de mães com diagnóstico de toxoplasmose, enquanto que no grupo de mães sem doença a forma focal foi evidenciada em 83,3%. Neste grupo, os achados encontrados são concordantes aos da literatura, e referem-se à presença de focos ecogênicos intracardíacos isolados, cuja prevalência de 3,3%, foi muito semelhante à relatada por alguns autores 10,13-15,36.
Enfatiza-se que a visibilização de áreas de hiperecogenicidade difusa no coração no grupo de fetos de mães com toxoplasmose, com áreas hiperecóicas distribuídas em ampla área do endocárdio e/ou aparelho valvar e subvalvar, têm um aspecto diferente das imagens focais classicamente referidas como
A freqüência relativa da localização preferencial da hiperecogenicidade focal nos casos foi maior no aparelho subvalvar mitral (64,7%) e no ventrículo esquerdo (17,6%), assemelhando-se muito aos focos ecogênicos encontrados na população geral. Já no grupo controle, a distribuição das imagens isoladas não diferiu da dos focos ecogênicos intracardíacos descritos na literatura.
Da mesma forma do ocorrido no acometimento isolado, estes achados não têm uma explicação definitiva, mas é lícito supor-se que áreas de mineralização endocárdica semelhantes às relatadas em outros órgãos, como conseqüência de infecção por
Este estudo levanta questões que podem se constituir em objeto de outros projetos de investigação. Assim, as bases histológicas das imagens hiperecogênicas do coração fetal necessitam ser esclarecidas, bem como a associação de sua presença com o PCR para toxoplasmose no líquido amniótico. Além disso, não é conhecido o papel da toxoplasmose aguda ou recente sobre o endocárdio materno durante a gestação e o puerpério, nem a evolução pós-natal das imagens hiperecogênicas fetais e, finalmente, ainda não foi testada a hipótese de que a hiper-refringência endocárdica fetal difusa possa se acompanhar de alterações na complacência ou no relaxamento ventricular.
A partir da análise dos dados obtidos de uma amostra de fetos com diagnóstico de toxoplasmose materna aguda ou recente, analisados comparativamente com um grupo controle constituído de gestantes sem infecção, concluiu-se que a imagem ecocardiográfica pré-natal de hiper-refringência endocárdica fetal focal ou difusa é mais prevalente em gestações com toxoplasmose materna do que em gestações normais, e que existe associação entre a presença de hiperecogenicidade endocárdica fetal e a toxoplasmose materna.
Endereço para correspondência Dr. Luiz Henrique Nicoloso Unidade de Cardiologia Fetal Av. Princesa Isabel, 395 Cep 90620-001 - Porto Alegre - RS E-mail:
Recebido para publicação em 19/8/02
Aceito em 16/6/03
OBJECTIVE: To compare a group of fetuses whose mothers had acute or recent toxoplasmosis with a group of fetuses whose mothers had no systemic disease, analyzing the presence of changes in endocardial refringence. METHODS: This study assessed 91 fetuses of mothers diagnosed with acute or recent toxoplasmosis, detected by seroconversion or the presence of elevated IgM and IgG titers, confirmed through the IgM-capture ELISA. They were compared with a control group comprising 182 fetuses selected from a low-risk population participating in a prenatal screening program for heart diseases. RESULTS: No significant difference was observed between the mean gestational (29.2±4.6 weeks; 29.2±4.6 weeks) and maternal (25.7±6.7 years; 26±5.4 years) ages in the 2 groups. Areas of endocardial hyperechogenicity were observed in 69 fetuses whose mothers had toxoplasmosis (75.8%) and in only 6 fetuses of the control group (3.3%) (P<0.001). In 52 patients of the group studied (75.4%), endocardial hyperrefringence was diffuse, and, in 17 (24.3%), it was focal. In the control group, focal distribution was observed in 5 fetuses (83.3%). CONCLUSION: The prenatal echocardiographic image of focal or diffuse endocardial hyperrefringence is more prevalent in pregnancies with maternal toxoplasmosis than in the healthy ones, and an association between fetal endocardial hyperechogenicity and maternal disease exists.
Prenatal study of fetal endocardial hyperrefringence and its relation to maternal toxoplasmosis
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia - Porto Alegre, RS - Brazil
Transmission of maternal toxoplasmosis to the fetus, as well as the risk and severity of the fetal disease, varies according to the gestational age at which the maternal infection is acquired 1-4.
Until the present time, no specific criterion is known for the in vivo diagnosis of fetal cardiac impairment by
Echogenic intracardiac foci, or golf balls, are small hyperechoic areas with echogenicity very similar to that of bone structures, usually located close to the papillary muscle and chordae tendineae 9-12. We observed that 0.17% to 20% of the fetuses between the 15th and 22nd gestational weeks undergo ultrasonography 10,13-15.
In the prenatal screening for congenital heart diseases, the occasional finding of intracardiac golf balls is considered, by many authors, a normal variant of the development of the papillary muscles of the mitral valve or of the chordae tendineae 14,16. On the other hand, other authors have shown that the presence of these fetal heart findings may suggest the diagnosis of changes, such as cardiac tumors, myocardial dysfunction, or congenital structural heart disease 13,17. In addition, some researchers have referred to them as possible ultrasonographic markers of fetal aneuploidy 10,13-15,17-24.
Obstetrical ultrasonography may be used to assess fetal and neonatal infections 25. Several studies exist in the literature associating the presence of areas of calcification in the brain, heart, and liver of neonates with infections, possibly acquired in utero, such as toxoplasmosis and herpes simplex7,26-28.
Preliminary observations at the Unit of Fetal Cardiology of the Institute of Cardiology of Rio Grande do Sul have shown the presence of focal or diffuse endocardial hyperrefringence in fetuses referred for fetal echocardiography due to maternal toxoplasmosis different from the classic golf balls previously described 29. That is why the hypothesis that fetal endocardial echogenicity may be related to maternal toxoplasmosis was formulated.
A controlled cross-sectional study was carried out in a population composed of pregnant women with gestational ages ranging from 20 weeks to term, referred by obstetrical services in the city of Porto Alegre to participate in the fetal echocardiographic program for screening of heart diseases at the Fetal Cardiology Unit of the Institute of Cardiology of Rio Grande do Sul from December 1999 to December 2001.
Fetuses with the following characteristics were excluded from the study: gestational age lower than 20 weeks; structural or chromosomal abnormalities; retardation of intrauterine growth; mothers with other associated diseases (diabetes mellitus, systemic arterial hypertension, infections, collagenoses, etc); and technically inadequate visualization of the fetal heart due to fetal position, oligohydramnios, or maternal obesity.
The diagnostic criteria for acute or recent maternal infection by
The sample comprised 110 pregnant women diagnosed with acute or recent toxoplasmosis from the Outpatient Care Clinics of High-Risk Obstetrical Pathology of the Hospital Nossa Senhora da Conceição referred for fetal heart screening in our service. Nineteen patients did not meet the inclusion criteria for the project because of systemic diseases or fetal abnormalities. Therefore, the study comprised 91 pregnant women diagnosed with toxoplasmosis, who were sequentially and randomly selected, independent of the serum titers at the time of fetal echocardiography, because the patients had their diagnoses confirmed at the referral center, even when their titers were negative or in regression.
The control group was randomly and sequentially selected, comprising 182 healthy fetuses strictly paired for gestational age, whose mothers were healthy with normal serum titers for acute or recent toxoplasmosis.
The observer performed the fetal echocardiograms with no previous knowledge about the maternal status concerning toxoplasmosis.
The fetal heart was analyzed in the classical manner previously described 30, following a segmentary sequential approach using M mode, 2-dimensional imaging, and Doppler color flow mapping. The cardiac structures were assessed in 4-chamber, longitudinal, cross-sectional, and sagittal views using the Acuson XP-10 and Aspen devices with sectorial or convex 4.0-, 5.0- or 7.0-mHz transducers.
Once structural or other abnormalities were ruled out, 2-dimensional echocardiography was performed to analyze the presence of intracardiac hyperechogenic foci or areas of increased echogenicity in the mitral and tricuspid valvular and subvalvular apparatus, as well as on the endocardial septal surface and in the ventricular wall. Aiming at minimizing possible measurement biases, the gain was strictly observed during the examination, being reduced whenever necessary (
Mean and standard deviation were used for the description of quantitative variables, and the absolute and relative frequencies were used for qualitative variables. The comparison of the maternal and gestational ages between the groups was performed using the Student
The mean age of the pregnant women with toxoplasmosis was 25.7±6.7 years, and that of those in the control group was 26±5.4 years (P=0.69). The mean gestational age of the women with toxoplasmosis was 29.2±4.6 weeks, and that of the controls was 29.2±4.6 weeks (P=1.00).
The screening for congenital toxoplasmosis is associated with diagnostic difficulties inherent in the gestational age at which maternal infection occurs, because only rarely is the maternal immunologic status known prior to conception and also because the serum measurements prior to conception are frequently performed at different laboratories and cannot be compared 31,32. In addition, approximately 90% of the patients with acute infection are asymptomatic31,33, and, most of the time, no evident clinical suspicion exists, making the diagnosis dependent on laboratory assessment.
The relation between the presence of hyperrefringent areas and serum titers of antibodies was not performed, because the pregnant women underwent echocardiography at different stages of their disease evolution.
In the literature, reports can be found about the association of the presence of extracardiac calcifications with echographic signals of fetal toxoplasmosis 34,35. Many authors have reported that hyperechoic areas in the brain, liver, intestine, and pericardium may signify a possible fetal infection. In addition, some cardiac abnormalities have been related to infection by
This study found a very high frequency of areas of diffuse hyperrefringence in the endocardium and in the subvalvular apparatus of the heart of fetuses whose mothers had a serum diagnosis of toxoplasmosis, independent of the fetus being infected or not. Since the beginning of our observations, attention has been given to the fact that these findings disagree with those previously reported by Schechter et al in 1987 12, because they were diffuse, frequently affecting the endocardial septal surface and both atrioventricular valves.
Based on these differences, the possibility that these alterations might be an ultrasonographic marker for toxoplasmosis was raised. Later observations of these findings also in fetuses of mothers with other infections, such as rubella, AIDS, influenza, and cytomegalovirus infection, have suggested the possibility that these findings may be occasional nonspecific markers for several infections, and not necessarily only for toxoplasmosis.
In 75.8% of the fetuses of mothers diagnosed with acute or recent toxoplasmosis, endocardial hyperrefringent areas were identified, while in fetuses of mothers without the disease, only 3.3% had that alteration, suggesting that the presence of these findings could be associated with infection.
Diffuse hyperechogenic areas were found in 75.4% of the fetuses of mothers diagnosed with toxoplasmosis, while in the group of mothers without the disease, the focal form was evidenced in 83.3%. In the latter group, the findings agreed with those in the literature, and referred to the presence of isolated intracardiac echogenic foci, whose prevalence of 3.3% was very similar to that reported by some authors 10,13-15,36.
It is worth emphasizing that the visualization of areas of diffuse hyperechogenicity in the heart of fetuses of mothers with toxoplasmosis with hyperechoic areas distributed in a wide endocardial area, or in the valvular and subvalvular apparatus, or both, is different from the focal images classically referred to as golf balls, which are roundish structures, with well-demarcated borders, visualized according to the fetal position.
In the fetuses of mothers with toxoplasmosis, the relative frequency of the preferential localization of the focal hyperechogenicity was greater in the mitral subvalvular apparatus (64.7%) and in the left ventricle (17.6%), very similar to that of the echogenic foci found in the general population. On the other hand, in the control group, the distribution of the isolated images did not differ from that of the intracardiac echogenic foci reported in the literature.
As with the isolated impairment, these findings have no definitive explanation, but the endocardial mineralization areas similar to those described in other organs, consequent to the infection by
This study raises some questions that may be the object of other research projects. Therefore, the histological bases of the hyperechogenic images of the fetal heart need to be clarified, as does the association of their presence with PCR for toxoplasmosis in the amniotic fluid. In addition, the role played by acute or recent toxoplasmosis on maternal endocardium during gestation and puerperium remains unknown, as does the postnatal evolution of fetal hyperechogenic images. Finally, the hypothesis that the diffuse fetal endocardial hyperrefringence may be accompanied by alterations in ventricular complacence or relaxation has not yet been tested.
In conclusion, based on the comparative study of data obtained from a sample of fetuses whose mothers had acute or recent toxoplasmosis and those of a control group constituted of fetuses whose mothers had no infection, the prenatal echocardiographic image of focal or diffuse fetal endocardial hyperrefringence is more prevalent in gestations with maternal toxoplasmosis than in normal gestations. An association exists between the presence of fetal endocardial hyperechogenicity and maternal toxoplasmosis.
Correspondence to Luiz Henrique Nicoloso Unidade de Cardiologia Fetal Av. Princesa Isabel, 395 Cep 90620-001 - Porto Alegre, RS - Brazil E-mail:
Received 8/19/02
Accepted 6/16/03
English version by Stela Maris C. e Gandour