Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC SFGrkd9BxDLc3QkwXmBNsXh S0066-782X2026000800602 00602 10.36660/abc.20250718 Artigo Original Associação entre a Relação Neutrófilo-Colesterol HDL e Infarto do Miocárdio: Um Estudo Transversal 0009-0008-6221-2638 Wang Youpeng Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0009-0008-8090-6609 Yin Qian Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 1 0009-0002-0910-5063 Lei Ying Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0009-0002-5426-1698 Duan Juncang Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 1 Affiliated Jinhua Hospital Zhejiang University School of Medicine Jinhua China Department of Cardiology – Second District – Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Jinhua – China Juncang DuanJuncang Duan, Department of Cardiology – Second District, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, No.365, Renmin East Road, Wucheng District, Jinhua City, Zhejiang Province – China Email: duanjuncang1010@163.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 28 08 2026 08 2026 123 8 e20250718 29 10 2025 15 04 2026 27 05 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

O infarto do miocárdio (IM) continua sendo um importante problema de saúde global. Os papéis da inflamação e do metabolismo lipídico na patogênese do IM têm atraído mais atenção. O IM permanece como um importante problema de saúde global. O papel da inflamação e do metabolismo lipídico na patogênese do IM tem despertado crescente interesse. A razão entre neutrófilos e colesterol de lipoproteína de alta densidade (NHR) é um novo biomarcador composto que integra marcadores de inflamação e do metabolismo lipídico, mas sua associação com o IM não está clara.

 Objetivos

Investigamos a associação entre NHR e IM.

 Métodos

Analisamos dados de 25.248 participantes elegíveis do NHANES entre 2005 e 2016. O histórico de IM foi determinado por meio de questionários, e os valores de NHR foram obtidos a partir de exames laboratoriais. Modelos de regressão logística foram utilizados para avaliar as associações entre NHR, contagem de neutrófilos e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) com as probabilidades de IM. A análise de spline cúbica restrita (SCR) foi utilizada para avaliar possíveis associações não lineares. Análises de subgrupos e testes de interação foram realizados para explorar a heterogeneidade potencial entre subgrupos demográficos e clínicos. Análises de sensibilidade foram realizadas para avaliar a robustez dos principais achados. Um valor de p bicaudal <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Níveis mais elevados de NHR foram associados independentemente a maiores chances de IM. No modelo totalmente ajustado, os participantes no quartil mais alto de NHR apresentaram 49% mais chances de IM do que aqueles no quartil mais baixo. A contagem de neutrófilos isoladamente não apresentou associação significativa com IM, enquanto os níveis de HDL-C apresentaram associação inversa com IM. A SCR sugeriu uma associação não linear modesta entre NHR e IM. Embora um ponto de inflexão baseado em dados tenha sido identificado em 6,93, esse resultado deve ser interpretado como exploratório e descritivo, e não como um limiar clinicamente significativo. Análises de subgrupos sugeriram uma associação mais forte em mulheres, e a interação por sexo foi estatisticamente significativa. Análises de sensibilidade confirmaram a robustez desses achados.

 Conclusão

Nesta amostra ampla e representativa, níveis elevados de NHR foram associados de forma independente a maiores chances de IM, sugerindo que a NHR pode servir como um marcador epidemiológico potencialmente informativo para IM. Estudos prospectivos são necessários para determinar a causalidade e elucidar os mecanismos subjacentes.

Associação entre a Relação Neutrófilo-Colesterol HDL e Infarto do Miocárdio: Um Estudo Transversal

Palavras-chave Infarto do Miocárdio Neutrófilos HDL-Colesterol Inquéritos Nutricionais Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

O infarto do miocárdio (IM) continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade cardiovascular, impondo uma carga substancial à saúde pública global.1 De acordo com o Estudo Global da Carga de Doenças, a doença cardíaca isquêmica causou 9,14 milhões de mortes em todo o mundo em 2019, representando 49,2% de todas as mortes relacionadas a doenças cardiovasculares, e a carga da doença cardíaca isquêmica continua a aumentar.2 O IM impõe uma pressão considerável sobre os sistemas de saúde e as famílias, contribuindo substancialmente para a mortalidade prematura.3 Portanto, identificar os fatores associados ao IM é essencial para fundamentar estratégias eficazes de prevenção precoce.

Estudos recentes demonstraram que as células inflamatórias desempenham um papel fundamental na progressão do IM. A infiltração excessiva de neutrófilos e linfócitos, juntamente com a ativação anormal do sistema complemento, exacerba significativamente a lesão miocárdica. Além disso, essas células e as citocinas e quimiocinas que secretam regulam coletivamente o reparo e a remodelação miocárdica, e a desregulação desses processos é um dos principais fatores que contribuem para a remodelação ventricular adversa e a insuficiência cardíaca.4,5 O metabolismo lipídico também está intimamente associado ao IM. Especificamente, os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 de cadeia longa e o ácido esteárico apresentam associação inversa com o risco de IM, enquanto o ácido araquidônico apresenta correlação positiva.6 Além disso, níveis elevados de lipoproteínas de densidade muito baixa, lipoproteínas de baixa densidade e seu conteúdo de colesterol, bem como triglicerídeos, estão associados a um risco aumentado de IM, enquanto o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) de partículas grandes está inversamente associado ao risco de IM.7

Tanto a inflamação quanto a dislipidemia são fatores-chave na patogênese do IM.8 A razão entre neutrófilos e colesterol HDL (NHR) é um novo biomarcador composto que integra essas duas vias e pode refletir interações sinérgicas não capturadas por biomarcadores individuais. Os neutrófilos infiltram o miocárdio infartado e liberam citocinas pró-inflamatórias e proteases que exacerbam a lesão miocárdica. Em contraste, o HDL-C exerce efeitos cardioprotetores ao inibir a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), modular as respostas de citocinas inflamatórias e promover o transporte reverso de colesterol.9-12 Ao integrar essas duas vias, a NHR pode refletir o equilíbrio líquido entre os mecanismos pró-inflamatórios e protetores envolvidos no IM. Estudos anteriores demonstraram a utilidade da NHR na avaliação de anormalidades metabólicas no diabetes tipo 2,13 prevendo a estabilidade da placa aterosclerótica14 e avaliando o prognóstico da sepse.15 Além disso, a NHR tem sido associada a desfechos cardiovasculares adversos, incluindo doença arterial coronariana e vulnerabilidade da placa na aterosclerose.16-19 Embora a NHR ainda não tenha sido amplamente adotada na prática clínica de rotina, sua derivação de medições laboratoriais padrão a torna um biomarcador conveniente e potencialmente prática para a avaliação do risco cardiovascular.

No entanto, a relação entre NHR e IM não foi totalmente elucidada em grandes populações representativas a nível nacional. Embora a NHR tenha sido investigada em outros contextos cardiovasculares e metabólicos, sua associação específica com o IM permanece incompletamente caracterizada. Para preencher essa lacuna, analisamos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) para avaliar se uma NHR mais elevada está associada a um aumento da probabilidade de IM em adultos nos EUA. Nossa hipótese era de que uma NHR elevada está associada a uma maior probabilidade de IM após o ajuste para fatores de risco cardiovascular estabelecidos, e que essas associações podem variar de acordo com o sexo e a idade. Essas análises têm como objetivo examinar a relevância epidemiológica da NHR e gerar hipóteses para futuros estudos prospectivos e mecanísticos.

 Materiais e métodos Fonte de dados e população do estudo

O NHANES é um programa de vigilância em saúde com representatividade nacional, conduzido pelo Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS) sob os auspícios dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC).20 O levantamento integra entrevistas estruturadas, exames físicos e testes laboratoriais para coletar dados abrangentes de saúde e nutrição da população civil não institucionalizada dos Estados Unidos, permitindo assim o monitoramento do estado de saúde nacional, dos níveis nutricionais e das tendências de prevalência de doenças. Todos os instrumentos e protocolos do levantamento são padronizados e documentados publicamente pelo NCHS. Este estudo transversal foi relatado de acordo com as diretrizes do Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) (Tabela Suplementar 1).21

Neste estudo, utilizamos dados dos ciclos do NHANES entre 2005 e 2016, que inicialmente incluíam 60,936 participantes. Excluímos indivíduos com menos de 20 anos de idade (n = 26.756), gestantes (n = 523), com dados faltantes na NHR (n = 3.358), com dados faltantes no IM (n = 45) e aqueles com informações faltantes nas covariáveis (n = 5.006). Após essas exclusões, um total de 25.248 participantes foram incluídos na análise final, conforme mostrado na Figura 1.

– Fluxograma da triagem de participantes. NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey; RRP: razão de renda e pobreza; NHR: razão neutrófilo/colesterol HDL; IM: infarto do miocárdio; IMC: índice de massa corporal.

NHR

A NHR é calculada usando a seguinte fórmula:

NHR = Neu ( 1000 / μ l ) HDL - C ( mmol / L )

As contagens de neutrófilos e as concentrações de HDL-C foram obtidas por meio de testes laboratoriais padronizados, seguindo os protocolos do NHANES, garantindo precisão e reprodutibilidade.22

 IM

O histórico de IM foi determinado a partir das respostas dos participantes a um questionário sobre condições médicas. Os participantes que responderam “sim” à pergunta: “Algum médico ou outro profissional de saúde já lhe disse que você teve um ataque cardíaco (também chamado de infarto do miocárdio)?” foram considerados como tendo histórico de IM.23

 Covariáveis

Os potenciais fatores de confusão incluíram idade (modelada como uma variável contínua nas análises de regressão), sexo, raça/etnia e nível de escolaridade (abaixo do ensino médio, ensino médio ou superior),24 razão de renda familiar de pobreza (RRP) (<1,3, 1,3–3,49, ≥3,5),25 estado civil (casado ou solteiro)24 e fatores clínicos e de estilo de vida, incluindo hipertensão,26 diabetes,27 status de fumante25 consumo de álcool,28 atividade física27 e índice de massa corporal (IMC, contínuo). A hipertensão foi definida como uma resposta afirmativa a um diagnóstico médico, uso de medicamentos anti-hipertensivos ou pressão arterial medida ≥140/90 mmHg. O diabetes foi definido com base em autodiagnóstico, uso de insulina ou hipoglicemiantes orais ou critérios laboratoriais, incluindo glicemia de jejum ≥ 7,0 mmol/L ou HbA1c ≥ 6,5%. O consumo de álcool foi classificado como não bebedores (menos de 12 doses por ano) e bebedores (12 ou mais doses por ano). O tabagismo foi classificado como nunca fumou, fumante atual ou ex-fumante, com base nas respostas sobre o consumo de ≥100 cigarros ao longo da vida e o comportamento atual de fumar. A atividade física foi definida como a participação em atividades vigorosas durante o trabalho ou lazer que aumentassem substancialmente a respiração ou a frequência cardíaca por pelo menos 10 minutos consecutivos.

 Análise estatística

As análises foram conduzidas de acordo com o plano de amostragem complexo do NHANES, incorporando estratificação, agrupamento e ponderação da pesquisa para garantir a representatividade nacional. A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada por meio de métodos gráficos e estatísticas descritivas sumárias. Devido ao grande tamanho da amostra, foram aplicados testes paramétricos, dada a sua robustez a desvios moderados da normalidade. As características basais foram resumidas por status de IM e por quartis de NHR (Q1–Q4), com variáveis categóricas apresentadas como contagens e porcentagens e variáveis contínuas como médias com desvios padrão. Para variáveis contínuas, foi utilizada a análise de variância (ANOVA) de uma via ponderada pela amostra, e os tamanhos de efeito gerais (ω2) foram calculados. Para comparações binárias por status de IM, foram realizados testes-t de amostras independentes ponderados pela amostra, com o d de Cohen calculado como tamanho de efeito. Para variáveis categóricas, foram realizados testes qui-quadrado ponderados pela amostra, com o V de Cramer calculado como tamanho de efeito. Os valores de p foram ajustados para comparações múltiplas utilizando o método da taxa de falsos positivos (TFP). Quando diferenças gerais foram identificadas, as comparações pareadas foram interpretadas descritivamente, sem testes post-hoc formais, devido à natureza exploratória da análise. Foram utilizados modelos de regressão logística ponderada para examinar as associações de NHR, neutrófilos e HDL-C com IM, levando em consideração o desenho amostral probabilístico complexo e multiestágios do NHANES por meio do uso de pesos de pesquisa recomendados. As covariáveis foram selecionadas a priori com base na relevância clínica e na literatura prévia, incluindo fatores demográficos (idade, sexo, raça/etnia, escolaridade e índice de pobreza familiar), fatores de estilo de vida (tabagismo, consumo de álcool e atividade física), estado civil, IMC contínuo e comorbidades (hipertensão e diabetes). Uma estratégia sequencial de ajuste multivariável foi aplicada: o Modelo 1 não foi ajustado; o Modelo 2 foi ajustado para sexo, idade, raça/etnia, escolaridade e índice de pobreza familiar; e o Modelo 3 foi ajustado adicionalmente para fatores de estilo de vida, IMC, estado civil e comorbidades. As potenciais associações não lineares entre NHR e IM foram avaliadas usando splines cúbicos restritos (SCR), com nós posicionados nos percentis 25, 50 e 75. A análise de limiar foi realizada utilizando uma abordagem de regressão segmentada para identificar o valor de NHR no qual a associação com IM diferia abaixo e acima do limiar. Foram realizadas análises de subgrupos definidos por idade (<60 anos vs. ≥60 anos), sexo, raça/etnia, tabagismo e atividade física. Testes de interação foram realizados para cada variável de subgrupo separadamente, e todas as análises de subgrupos foram consideradas exploratórias devido às múltiplas comparações. Além disso, análises de sensibilidade utilizando imputação múltipla para lidar com covariáveis faltantes foram conduzidas para avaliar a robustez dos principais achados. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R (versão 4.2.1). Um valor de P bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados Características basais da população do estudo

Um total de 25.248 participantes foram incluídos, dos quais 1.073 tinham histórico de IM. Comparados aos participantes sem IM, aqueles com IM eram mais velhos e apresentavam menores índices de pobreza. Eles também apresentavam IMC mais elevado. e NHR mais elevada. Diferenças significativas também foram observadas em raça, escolaridade, sexo, tabagismo, atividade física, diabetes e hipertensão, enquanto o consumo de álcool e o estado civil apresentaram variação mínima. Quando os participantes foram estratificados por quartis de NHR, o IMC aumentou progressivamente, enquanto a idade e a RRP diminuíram progressivamente ao longo dos quartis. A prevalência de IM, sexo masculino, diabetes, tabagismo e hipertensão aumentou progressivamente nos quartis mais altos de NHR, enquanto as distribuições de raça e escolaridade sofreram alterações moderadas. O consumo de álcool e o estado civil variaram minimamente entre os quartis. Coletivamente, uma NHR mais elevada foi associada à predominância masculina, perfis cardiometabólicos adversos, padrões de estilo de vida não saudáveis e aumento da prevalência de IM, o que reflete tanto diferenças transversais por status de IM quanto associações graduais entre os quartis de NHR (Tabelas 1 - 2).

– Características dos participantes de acordo com o infarto do miocárdio
Características IM (Sim) n=1073 IM (Não) n=24175 Valor de p Tamanho do efeito
Idade, (anos) 66,84 (12,27) 48,84 (17,51) <0,001 -1.190
RRP 2,12 (1,50) 2,56 (1,63) <0,001 0.278
IMC,(kg/m 2 ) 30,23 (7,06) 29,12 (6,90) <0,001 -0,159
NHR 4.04(2.16) 3,44(2.16) <0,001 -0,275
Raça, n(%) <0,001 0,064
Mexicano-americano 98 ( 9.10) 3825 (15,80)
Outros hispânicos 83 ( 7,70) 2234 ( 9.20)
Branco não hispânico 641 (59,70) 10949 (45,30)
Negro não hispânico 198 (18,50) 4915 (20,30)
Outra raça 53 ( 4,90) 2252 ( 9,30)
Educação, n(%) <0,001 0,052
Abaixo do ensino médio 375 (34,90) 5763 (23,80)
Ensino médio completo ou superior 698 (65,10) 18412 (76,20)
Gênero, n(%) <0,001 0,069
Masc. 713 (66,40) 11935 (49,40)
Fem. 360 (33,60) 12240 (50,60)
Tabagismo n(%) <0,001 0,099
Fumante 262 (24,40) 5064 (20,90)
Ex-fumante 462 (43,10) 5809 (24,00)
Não-fumante 349 (32,50) 13302 (55,00)
Atividade física, n(%) <0,001 0,071
Alta 361 (33,60) 12395 (51,30)
Baixa 712 (66,40) 11780 (48,70)
Diabetes, n(%) <0,001 0,134
Sim 443 (41,30) 3897 (16.10)
Não 630 (58,70) 20278 (83,90)
Bebida, n(%) 0.715 0.003
Sim 778 (72,50) 17393 (71,90)
Não 295 (27,50) 6782 (28.10)
Status conjugal, n(%) 0.003 0.019
Sim 597 (55,60) 14548 (60,20)
Não 476 (44,40) 9627 (39,80)
Hipertensão, n(%) <0,001 0,152
Sim 841 (78,40) 9915 (41.00)
Não 232 (21,60) 14260 (59.00)

IM: infarto do miocárdio; NHR: relação neutrófilo/colesterol HDL; HDL-C: colesterol da lipoproteína de alta densidade; RRP: índice de pobreza; IMC: índice de massa corporal; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança

– Características dos participantes de acordo com os quartis do NHR
Características NHR Valor de p Tamanho do efeito
Q1(n=6312) Q2(n=6312) Q3(n=6312) Q4(n=6312)
Idade, média (DP) 50,74 (17,68) 50,21 (17,89) 49,36 (17,87) 48,12 (17,24) <0,001 0,003
RRP, média (DP) 2,77 (1,66) 2,64 (1,64) 2,47 (1,61) 2,27 (1,56) <0,001 0,013
IMC (kg/m 2 ), média (DP) 26,70 (5,87) 28,41 (6,31) 29,71 (6,61) 31,85 (7,67) <0,001 0,074
IM, n(%) <0,001 0,061
Sim 170 (2,70) 247 (3,90) 271 (4,30) 385 (6.10)
Não 6142 (97,30) 6065 (96,10) 6041 (95,70) 5927 (93,90)
Gênero, n(%) <0,001 0,159
Masc. 2458 (38,90) 2995 (47,40) 3368 (53,40) 3827 (60,60)
Fem. 3854 (61,10) 3317 (52,60) 2944 (46,60) 2485 (39,40)
Raça, n(%) <0,001 0,133
Mexicano-americano 632 (10,00) 904 (14,30) 1199 (19,00) 1188 (18,80)
Negro não hispânico 2148 (34,00) 1308 (20,70) 947 (15,00) 710 (11,20)
Branco não hispânico 2450 (38,80) 2870 (45,50) 2983 (47,30) 3287 (52,10)
Outros hispânicos 448 (7.10) 602 (9,50) 649 (10,30) 618 (9,80)
Outra raça 634 (10,00) 628 (9,90) 534 (8,5)0) 509 (8.10)
Educação, n(%) <0,001 0,071
Abaixo do ensino médio 1273 (20,20) 1464 (23,20) 1604 (25,40) 1797 (28,50)
Ensino médio completo ou superior 5039 (79,80) 4848 (76,80) 4708 (74,60) 4515 (71,50)
Tabagismo, n(%) <0,001 0,120
Fumante 904 (14,30) 1086 (17,20) 1337 (21,20) 1999 (31,70)
Ex-fumante 1525 (24,20) 1569 (24,90) 1637 (25,90) 1540 (24,40)
Não-fumante 3883 (61,50) 3657 (57,90) 3338 (52,90) 2773 (43,90)
Atividade física, n(%) <0,001 0,103
Alta 3588 (56,80) 3340 (52,90) 3126 (49,50) 2702 (42,80)
Baixa 2724 (43,20) 2972 (47,10) 3186 (50,50) 3610 (57,20)
Diabetes, n(%) <0,001 0,137
Sim 667 (10,60) 947 (15,00) 1170 (18,50) 1556 (24,70)
Não 5645 (89,40) 5365 (85,00) 5142 (81,50) 4756 (75,30)
Bebida, n(%) <0,001 0,025
Sim 4448 (70,5) 4525 (71,7) 4550 (72,1) 4648 (73,6)
Não 1864 (29,5) 1787 (28.3) 1762 (27,9) 1664 (26,4)
Status conjugal, n(%) <0,001 0,041
Sim 3583 (56,80) 3794 (60,10) 3849 (61,00) 3919 (62,10)
Não 2729 (43,20) 2518 (39,90) 2463 (39,00) 2393 (37,90)
Hipertensão, n(%) <0,001 0,055
Sim 2482 (39,30) 2625 (41,60) 2692 (42,60) 2957 (46,80)
Não 3830 (60,70) 3687 (58,40) 3620 (57,40) 3355 (53,20)

IM: infarto do miocárdio; NHR: relação neutrófilo/colesterol HDL; HDL-C: colesterol da lipoproteína de alta densidade; RRP: índice de pobreza; IMC: índice de massa corporal; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança

 Associação entre NHR, Neutrófilos, HDL-C, e IM

A NHR mais elevada foi consistentemente associada a maiores chances de IM em modelos não ajustados e parcialmente ajustados (Modelos 1 e 2). Após o ajuste completo para covariáveis demográficas e clínicas (Modelo 3), os participantes no quartil mais alto de NHR apresentaram 49% mais chances de IM em comparação com aqueles no quartil mais baixo, com uma tendência significativa de dose-resposta entre os quartis. Para a contagem de neutrófilos, a associação com o IM foi atenuada no modelo totalmente ajustado. Os participantes no quartil mais alto apresentaram uma probabilidade 11% maior de IM, embora não significativa, em comparação com o quartil mais baixo. A tendência entre os quartis não foi estatisticamente significativa. Para o HDL-C, níveis mais elevados foram consistentemente associados a menores chances de IM. No modelo totalmente ajustado, os participantes no quartil mais alto apresentaram 38% menos chances de IM em comparação com o quartil mais baixo. e apresentaram uma tendência significativa de dose-resposta entre os quartis. Esses resultados indicam que a NHR apresentou associações mais consistentes com o IM do que a contagem de neutrófilos ou o HDL-C isoladamente (Tabela 3).

– Análise de regressão logística de NHR, neutrófilos e HDL-C com IM
Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3
NHR Interquartil OR(IC 95%) Valor de p OR(IC 95%) Valor de p OR(IC 95%) Valor de p
Q1 <2,139 Ref Ref Ref
Q2 2139~3,067 1.52(1.18, 1.96) 0,001 1.46(1.11, 1.920 008 1.26(0,95, 1.67) 0,105
Q3 3,067~4.308 1.70(1,35, 2.14) <0,001 1.64(1.29, 2.08) <0,001 1.27(0,99, 1.61) 0,052
Q4 >4.308 2.38(1,85, 3.06) <0,001 2.39(1,82, 3.14) <0,001 1.49(1.11,2,00) 0,008
P para tendência <0,001 <0,001 0,007
Neutrófilos Interquartil
Q1 <3.1 Ref Ref Ref
Q2 3.1~4.0 1,13 (0,87, 1,46) 0,353 1,05 (0,81, 1,36) 0,706 0,91 (0,70, 1,19) 0,497
Q3 4.0~5.1 1,52 (1,20, 1,94) <0,001 1,34 (1,04, 1,72) 0,025 1,07 (0,83, 1,38) 0,602
Q4 >5.1 1,74 (1,39, 2,19) <0,001 1,66 (1,31, 2,09) <0,001 1,11 (0,87, 1,43) 0,397
P para tendência <0,001 <0,001 0,178
HDL-C Interquartil
Q1 <1.06 Ref Ref Ref
Q2 1.06~1,29 0,75 (0,60, 0,93) 0,010 0,71 (0,56, 0,90) 0,005 0,80 (0,63, 1,01) 0,060
Q3 1,29~1,60 0,49 (0,40, 0,61) <0,001 0,49 (0,39, 0,62) <0,001 0,61 (0,48, 0,77) <0,001
Q4 >1,60 0,49 (0,38, 0,63) <0,001 0,45 (0,35, 0,59) <0,001 0,62 (0,47, 0,81) <0,001
P para tendência <0,001 <0,001 <0,001

O Modelo 1 não foi ajustado. Modelo 2 ajustado por sexo, idade, raça, índice de pobreza/renda familiar e nível de escolaridade. Modelo 3 ajustado para todas as covariáveis. IM: infarto do miocárdio; NHR: relação neutrófilo/colesterol HDL; HDL-C: colesterol da lipoproteína de alta densidade; IMC: índice de massa corporal; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança.

A análise SCR também foi realizada para avaliar a possível associação não linear entre NHR e IM. Como mostrado na Figura 2, após o ajuste para todas as covariáveis, tanto a associação geral quanto o componente não linear foram estatisticamente significativos, sugerindo uma relação não linear modesta entre NHR e IM. A análise de limiar identificou um ponto de inflexão baseado nos dados em uma NHR de 6,93. Abaixo desse ponto, uma NHR mais alta foi associada a maiores chances de IM, enquanto a associação acima do ponto de inflexão não foi estatisticamente significativa. No entanto, essa descoberta de limiar deve ser interpretada com cautela, como exploratória e descritiva, e não como evidência de um ponto de corte clinicamente significativo, particularmente devido ao número relativamente limitado de participantes na cauda superior da distribuição da NHR. Como mostrado na Tabela 4, o teste da razão de verossimilhança corroborou o modelo de limiar.

– Curvas SCR ilustrando a associação ajustada entre a NHR e a probabilidade de infarto do miocárdio na coorte completa (n = 25.248), com três nós. A linha contínua representa a razão de chances (RC) e as linhas tracejadas indicam os intervalos de confiança de 95%. HNR: razão neutrófilo-colesterol da lipoproteína de alta densidade; IM: infarto do miocárdio; RC: razão de chances; IC: intervalo de confiança.

– Análise de limiar de NHR e chances de infarto do miocárdio
OR(IC 95%) Valor de p
Ponto de inflexão 6,93
NHR < 6,93 1,10 (1,05, 1,15) <0,001
NHR ≥ 6,93 0,99 (0,92, 1,03) 0,717
Razão de log-verossimilhança <0,001

Análise de subgrupos

Análises adicionais de subgrupos sugeriram que a associação entre NHR e IM pode variar entre os subgrupos. Como mostrado na Figura 3, associações positivas entre NHR e IM foram observadas em diversos subgrupos, incluindo participantes com idade ≥ 60 anos, mulheres, indivíduos com IMC > 25 kg/m2, indivíduos com baixa atividade física, indivíduos com hipertensão, indivíduos com diabetes e indivíduos sem histórico de acidente vascular cerebral (AVC). No entanto, dada a natureza exploratória dessas análises e os múltiplos testes de interação realizados, os resultados dos subgrupos devem ser interpretados com cautela. Entre os subgrupos examinados, a interação por sexo foi estatisticamente significativa, sugerindo que a associação pode ser mais forte em mulheres.

– Análise de subgrupos da associação entre NHR e IM. Razões de chances Os intervalos de confiança de 95% são apresentados para cada subgrupo predefinido. Os valores de P específicos para cada componente indicam a significância estatística da associação entre NHR e IM em cada subgrupo, enquanto os valores de P para interação avaliam a possível modificação do efeito entre os subgrupos. NHR: razão neutrófilo-colesterol da lipoproteína de alta densidade; IM: infarto do miocárdio; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança.

Análise de sensibilidade

Como parte das análises de sensibilidade, utilizamos imputação múltipla por equações encadeadas para imputar covariáveis faltantes, mantendo os valores observados de NHR e IM e incorporando o desenho da pesquisa NHANES e os pesos de amostragem em cada conjunto de dados imputados. Os resultados foram substancialmente consistentes com as descobertas da análise primária de casos completos (Tabela Suplementar 2). No modelo totalmente ajustado, uma NHR mais elevado permaneceu associada a maiores chances de IM. Os participantes no quartil mais alto apresentaram chances significativamente maiores de IM do que aqueles no quartil mais baixo (OR 1,536, IC 95% 1,141–2,067; p=0,005), e a tendência entre os quartis também foi estatisticamente significativa (p=0,004). Em contraste, a contagem de neutrófilos isoladamente não foi significativamente associada ao IM após o ajuste completo, enquanto níveis mais elevados de HDL-C permaneceram inversamente associados ao IM. Essas descobertas corroboram a robustez dos achados primários.

Uma visão geral esquemática do projeto experimental e das principais conclusões é apresentada na Figura Central.

 Discussão

Nesta análise transversal de 25.248 participantes do NHANES, níveis mais elevados de NHR foram associados a maiores chances de IM, refletindo, portanto, uma doença prevalente em vez de incidente. Após ajuste multivariável, os participantes no quartil mais alto de NHR apresentaram chances significativamente maiores de IM do que aqueles no quartil mais baixo, enquanto a contagem de neutrófilos isoladamente não apresentou associação significativa com IM, e os níveis de HDL-C apresentaram associação inversa com IM. A análise de spline cúbica restrita sugeriu uma associação não linear modesta entre NHR e IM, com um ponto de inflexão determinado pelos dados em uma NHR de aproximadamente 6,93. Como a maioria dos participantes apresentou valores de NHR abaixo desse ponto e relativamente poucos estavam na cauda superior, a não linearidade observada deve ser interpretada com cautela, como exploratória e descritiva, e não como evidência de um ponto de corte clinicamente significativo. Análises de subgrupos sugeriram que a associação pode ser mais forte em mulheres; no entanto, esses achados devem ser interpretados como exploratórios. As análises de sensibilidade também produziram resultados substancialmente consistentes, corroborando a robustez dos achados principais. De forma geral, nossos resultados corroboram a associação entre uma NHR mais elevada e maiores chances de IM nessa população.

Nossos resultados corroboram e ampliam as evidências existentes sobre a relevância clínica da NHR. Dados de coorte baseados na comunidade de Taiwan indicam que a NHR supera a razão neutrófilo-linfócito (NLR) na predição do risco de doença cardiovascular.29 Estudos clínicos em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) associaram uma NHR mais elevada a uma estenose coronariana mais grave, conforme refletido pelos escores de Gensini (AUC~0,73).30 Em pacientes com diabetes tipo 2 e síndrome coronariana aguda, a NHR também demonstrou forte valor preditivo e diagnóstico.13 Da mesma forma, um estudo de coorte chinês descobriu que a NHR elevada previa desfechos cardiovasculares adversos em indivíduos pré-diabéticos.31 Mais recentemente, dados do NHANES revelaram que níveis elevados de NHR, combinados com comprometimento cognitivo, estavam associados a uma mortalidade por todas as causas substancialmente maior em idosos.32 Ao contrário de estudos anteriores, conduzidos principalmente em populações clínicas ou de alto risco, nosso estudo utiliza uma amostra representativa nacional e identifica uma forte associação entre a NHR e o IM na população adulta geral dos EUA, destacando sua potencial relevância epidemiológica. Marcadores tradicionais, como LDL-C e PCR-as, refletem a carga lipídica e a inflamação sistêmica separadamente, enquanto a NHR integra a atividade inflamatória inata e uma fração lipídica antiaterogênica em um único índice, capturando o equilíbrio entre as vias pró-inflamatórias e protetoras e potencialmente explicando sua relevância em estudos populacionais.

Evidências crescentes sugerem que a NHR pode estar associada ao IM por meio de mecanismos que envolvem inflamação, metabolismo lipídico desregulado e disfunção endotelial vascular.33,34

Os neutrófilos estão entre as primeiras células do sistema imune a infiltrar o miocárdio infartado e atingem níveis máximos nas 24 horas seguintes ao IM. Ao infiltrar a área do infarto, os neutrófilos liberam complexos de calprotectina (S100A8/A9), que ativam o receptor do tipo Toll 4 (TLR4) e os inflamassomos do tipo NOD (NLRs), promovendo, assim, a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-1β. Essas citocinas estimulam a hematopoiese na medula óssea, sustentando a produção de neutrófilos e amplificando as respostas inflamatórias, que, por sua vez, exacerbam a lesão miocárdica.35,36 Neutrófilos ativados também liberam proteases e mediadores pró-inflamatórios que polarizam os macrófagos em direção a um fenótipo pró-inflamatório (tipo M1), inibindo assim o reparo tecidual.37 Estudos relataram que, no IM com supradesnivelamento do segmento ST, neutrófilos e outras células inflamatórias aderem e transmigram através das células endoteliais por meio de integrinas. Durante esse processo, liberam citocinas pró-inflamatórias que comprometem a função endotelial, exacerbam a inflamação e a lesão miocárdica, agravam a lesão de isquemia-reperfusão e promovem a remodelação ventricular.4

Por outro lado, o HDL-C exerce efeitos cardioprotetores através de suas moléculas bioativas, ativando vias de sinalização celular e inibindo a abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial, o que, por sua vez, reduz a apoptose e a necrose dos cardiomiócitos. Além disso, o HDL-C suprime a ativação do NF-κB, reduzindo assim a liberação de citocinas inflamatórias e atenuando a inflamação miocárdica.38 O HDL-C também facilita o transporte reverso de colesterol, removendo o colesterol das placas arteriais e, assim, exercendo efeitos protetores contra o IM.39

Análises de subgrupos sugeriram que a associação entre NHR e IM pode ser mais forte em mulheres do que em homens; no entanto, esses achados devem ser interpretados com cautela, pois as análises de subgrupos foram exploratórias e envolveram múltiplas comparações e testes de interação. Evidências anteriores indicam que mulheres com IM podem apresentar características de placa distintas das dos homens, com maior propensão à erosão da placa do que à ruptura. Aproximadamente 30% das mulheres com IM apresentam doença arterial coronariana não obstrutiva na angiografia, uma proporção maior do que a observada em homens, o que pode estar relacionado à disfunção microvascular ou ao espasmo da artéria coronariana.40 Além disso, acredita-se que o estrogênio confira proteção relativa contra doenças cardiovasculares em mulheres na pré-menopausa; essa proteção diminui após a menopausa, com o risco cardiovascular se aproximando do dos homens.41 Nos participantes com AVC, a associação entre NHR e IM não foi estatisticamente significativa; no entanto, esse achado não deve ser superinterpretado. Estudos anteriores sugerem que o AVC isquêmico agudo pode desencadear respostas imunológicas e relacionadas ao estresse que aumentam os níveis de neutrófilos circulantes.42 Além disso, a ativação neuroimune associada ao AVC pode alterar os perfis inflamatórios periféricos e, assim, afetar a especificidade da NHR nesse subgrupo.43 De modo geral, esses resultados de subgrupos devem ser considerados como geradores de hipóteses, e não como evidências de modificação definitiva do efeito biológico.

A robustez dos nossos resultados foi reforçada pela grande amostra nacionalmente representativa do NHANES e pelo ajuste para uma ampla gama de potenciais fatores de confusão. Este estudo sugere que a NHR pode servir como um biomarcador associado ao IM, com análises de subgrupos indicando que a associação pode ser mais forte em mulheres. No entanto, o delineamento transversal e a dependência do histórico de IM autorrelatado impedem a inferência causal, limitam a avaliação da temporalidade e impedem a diferenciação entre eventos de IM recentes e remotos. Além disso, como a NHR foi medida no momento do exame do NHANES, e não antes da ocorrência do IM, ela pode ter sido influenciada pelo próprio IM prévio, bem como por tratamentos subsequentes e mudanças comportamentais após o IM, incluindo terapia hipolipemiante e modificação do estilo de vida. Portanto, a causalidade reversa não pode ser excluída. O viés de seleção também pode ter resultado da exclusão de participantes com dados faltantes, e a presença de fatores de confusão residuais não pode ser totalmente descartada. Em particular, não conseguimos ajustar de forma consistente para a terapia hipolipemiante e para biomarcadores lipídicos e inflamatórios estabelecidos, como LDL-C, triglicerídeos e PCR-as, em todos os ciclos do NHANES incluídos. Esses fatores podem ter influenciado tanto o status de NHR quanto o de IM e, portanto, permanecem como potenciais fontes de confusão residual. Embora as análises do valor E tenham sugerido que uma confusão não mensurada relativamente forte seria necessária para explicar completamente a associação observada, algumas variáveis ajustadas podem estar na via causal, aumentando a possibilidade de sobreajuste. Por fim, o desempenho preditivo não foi avaliado formalmente e a generalização desses achados para além da população adulta dos EUA pode ser limitada.

 Conclusão

Em suma, nossos achados indicam que níveis mais elevados da razão neutrófilos/colesterol HDL estão associados a uma maior probabilidade de IM, observando-se um padrão não linear moderado ao longo da faixa de valores dessa razão. Tais associações persistiram após o ajuste multivariável e refletem a prevalência de IM, e não o risco de eventos incidentes. Análises de subgrupos sugeriram que a associação pode ser mais forte em mulheres; no entanto, esses resultados devem ser interpretados como exploratórios. Dado o delineamento transversal, não é possível inferir causalidade, sendo necessários estudos prospectivos para esclarecer as relações temporais e elucidar melhor os mecanismos subjacentes.

 * Material suplementar

Para Tabela Suplementar 1, por favor, clique aqui.https://abccardiol.org/supplementary-material/2026/12308/2025-0718_AO_Supplementary_Table1.pdf

Para Tabela Suplementar 2, por favor, clique aqui. https://abccardiol.org/supplementary-material/2026/12308/2025-0718_AO_Supplementary_Table2.pdf

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20250718i Original Article Association between the Neutrophil-to-HDL-Cholesterol Ratio and Myocardial Infarction: A Cross-Sectional Study 0009-0008-6221-2638 Wang Youpeng Conception and design of the research and Writing of the manuscript Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 0009-0008-8090-6609 Yin Qian Conception and design of the research and Writing of the manuscript Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 0009-0002-0910-5063 Lei Ying Conception and design of the research and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data 1 0009-0002-5426-1698 Duan Juncang Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data 1 China Department of Cardiology – Second District – Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Jinhua – China Juncang Duan Juncang Duan, Department of Cardiology – Second District, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, No.365, Renmin East Road, Wucheng District, Jinhua City, Zhejiang Province – China Email: duanjuncang1010@163.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Myocardial infarction (MI) remains a major global health burden. Inflammation and lipid metabolism’s roles in MI pathogenesis have drawn more attention. The neutrophil-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio (NHR) is a new composite biomarker integrating inflammation and lipid metabolism markers, but its association with MI is unclear.

 Objectives

We investigated the association between NHR and MI.

 Methods

We analyzed data from 25,248 eligible participants from NHANES between 2005 and 2016. A history of MI was determined using questionnaire data, and NHR values were derived from laboratory measurements. Logistic regression models were used to assess the associations of NHR, neutrophil count, and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) with the odds of MI. Restricted cubic spline (RCS) analysis was used to evaluate potential nonlinear associations. Subgroup analyses and interaction tests were performed to explore potential heterogeneity across demographic and clinical subgroups. Sensitivity analyses were performed to evaluate the robustness of the primary findings. A two-sided P value of <0.05 was considered statistically significant.

 Results

Higher NHR was independently associated with higher odds of MI. In the fully adjusted model, participants in the highest NHR quartile had 49% higher odds of MI than those in the lowest quartile. Neutrophil count alone was not significantly associated with MI, whereas HDL-C levels were inversely associated with MI. RCS suggested a modest nonlinear association between NHR and MI. Although a data-driven inflection point was identified at 6.93, this result should be interpreted as exploratory and descriptive rather than a clinically meaningful threshold. Subgroup analyses suggested a stronger association in women, and the interaction by sex was statistically significant. Sensitivity analyses confirmed the robustness of these findings.

 Conclusion

In this large, representative sample, elevated NHR was independently associated with higher odds of MI, suggesting that NHR may serve as a potentially informative epidemiological marker for MI. Prospective studies are needed to determine causality and elucidate the underlying mechanisms.

Association between the Neutrophil-to-HDL-Cholesterol Ratio and Myocardial Infarction: A Cross-Sectional Study

Keywords Myocardial Infarction Neutrophils HDL Cholesterol Nutrition Surveys Sources of funding: There were no external funding sources for this study. Introduction

Myocardial infarction (MI) remains one of the leading causes of cardiovascular morbidity and mortality, imposing a substantial burden on global public health.1 According to the Global Burden of Disease Study, ischemic heart disease caused 9.14 million deaths worldwide in 2019, accounting for 49.2% of all cardiovascular-related deaths, and the burden of ischemic heart disease continues to rise.2 MI places considerable strain on healthcare systems and families and contributes substantially to premature mortality.3 Therefore, identifying factors associated with MI is essential for informing effective early prevention strategies.

Recent studies have demonstrated that inflammatory cells play a key role in MI progression. Excessive infiltration of neutrophils and lymphocytes, together with abnormal activation of the complement system, markedly exacerbates myocardial injury. Moreover, these cells and their secreted cytokines and chemokines collectively regulate myocardial repair and remodeling, and dysregulation of these processes is a major driver of adverse ventricular remodeling and heart failure.4,5 Lipid metabolism is also closely associated with MI. Specifically, long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and stearic acid are inversely associated with MI risk, whereas arachidonic acid is positively correlated.6 Moreover, elevated levels of very low-density lipoproteins, low-density lipoproteins and their cholesterol content, as well as triglycerides, are associated with an increased risk of MI, whereas large-particle high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is inversely associated with MI risk.7

Both inflammation and dyslipidemia are key contributors to the pathogenesis of MI.8 The neutrophil-to–high-density lipoprotein cholesterol ratio (NHR) is a novel composite biomarker that integrates these two pathways and may reflect synergistic interactions that are not captured by individual biomarkers. Neutrophils infiltrate the infarcted myocardium and release pro-inflammatory cytokines and proteases that exacerbate myocardial injury. In contrast, HDL-C exerts cardiovascular protective effects by inhibiting nuclear factor kappa-B (NF-κB) activation, modulating inflammatory cytokine responses, and promoting reverse cholesterol transport.9-12 By integrating these two pathways, NHR may reflect the net balance between pro-inflammatory and protective mechanisms involved in MI. Previous studies have demonstrated the utility of NHR in assessing metabolic abnormalities in type 2 diabetes,13 predicting atherosclerotic plaque stability,14 and evaluating sepsis prognosis.15 Moreover, NHR has been associated with adverse cardiovascular outcomes, including coronary artery disease and plaque vulnerability in atherosclerosis.16-19 Although NHR has not yet been widely adopted in routine clinical practice, its derivation from standard laboratory measurements makes it a convenient and potentially practical biomarker for cardiovascular risk assessment.

However, the relationship between NHR and MI has not been fully elucidated in large, nationally representative populations. Although NHR has been investigated in other cardiovascular and metabolic contexts, its specific association with myocardial infarction remains incompletely characterized. To address this gap, we analyzed data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) to assess whether higher NHR is associated with increased odds of MI among U.S. adults. We hypothesized that elevated NHR is associated with higher odds of myocardial infarction after adjustment for established cardiovascular risk factors, and that these associations may vary by sex and age. These analyses are intended to examine the epidemiological relevance of NHR and to generate hypotheses for future prospective and mechanistic studies.

 Materials and Methods Data source and study population

NHANES is a nationally representative health surveillance program conducted by the National Center for Health Statistics (NCHS) under the auspices of the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).20 The survey integrates structured interviews, physical examinations, and laboratory tests to collect comprehensive health and nutritional data from the non-institutionalized civilian population of the United States, thereby enabling monitoring of national health status, nutritional levels, and disease prevalence trends. All survey instruments and protocols are standardized and publicly documented by the NCHS. This cross-sectional study was reported in accordance with the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) guidelines (Supplementary Table 1).21

In this study, we utilized data from NHANES cycles between 2005 and 2016, which initially included 60,936 participants. We excluded individuals who were under 20 years of age (n = 26,756), pregnant (n = 523), missing NHR data (n = 3,358), missing MI data (n = 45), and those with missing covariate information (n = 5,006). After these exclusions, a total of 25,248 participants were included in the final analysis, as shown in Figure 1.

– Flow diagram of participant screening. NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey; PIR: poverty income ratio; NHR: neutrophil-to-hdl-cholesterol ratio; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index.

NHR

NHR is calculated using the following formula:

NHR = Neu ( 1000 / μ l ) HDL - C ( mmol / L )

Both neutrophil counts and HDL-C concentrations were obtained through standardized laboratory testing following NHANES protocols, ensuring accuracy and reproducibility.22

 MI

MI status was ascertained from participants’ responses to a medical conditions questionnaire. Participants who answered “yes” to the question, “Has a doctor or other health professional ever told you that you had a heart attack (also called myocardial infarction)?” were considered to have a history of MI.23

 Covariates

Potential confounders included age (modeled as a continuous variable in regression analyses), sex, race/ethnicity, education level (below high school, high school or above),24 family poverty income ratio (PIR) (<1.3, 1.3–3.49, ≥3.5).25 marital status (married vs. unmarried);24 and clinical and lifestyle factors, including hypertension,26 diabetes,27 smoking status,25 alcohol consumption,28 physical activity,27 and body mass index (BMI, continuous). Hypertension was defined as an affirmative response to a physician diagnosis, use of antihypertensive medications, or measured blood pressure ≥140/90 mmHg. Diabetes was defined based on self-reported diagnosis, use of insulin or oral hypoglycemic agents, or laboratory criteria including fasting glucose ≥ 7.0 mmol/L or HbA1c ≥ 6.5%. Alcohol consumption was classified as non-drinkers (fewer than 12 drinks per year) and drinkers (12 or more drinks per year). Smoking status was classified as never smokers, current smokers, or former smokers based on responses regarding lifetime smoking of ≥100 cigarettes and current smoking behavior. Physical activity was defined as participation in vigorous activities during work or leisure that substantially increased breathing or heart rate for at least 10 consecutive minutes.

 Statistical analysis

Analyses were conducted in accordance with the complex sampling design of NHANES, incorporating stratification, clustering, and survey weighting to ensure national representativeness. The normality of continuous variables was assessed using graphical methods and descriptive summary statistics. Given the large sample size, parametric tests were applied owing to their robustness to moderate deviations from normality. Baseline characteristics were summarized by MI status and by quartiles of NHR (Q1–Q4), with categorical variables presented as counts and percentages and continuous variables as means with standard deviations. For continuous variables, survey-weighted one-way analysis of variance (ANOVA) was used, and overall effect sizes (ω2) were calculated. For binary comparisons by MI status, survey-weighted independent-samples t-tests were conducted, with Cohen’s d calculated as the effect size. For categorical variables, survey-weighted chi-square tests were conducted, with Cramer’s V calculated as the effect size. P values were adjusted for multiple comparisons using the false discovery rate (FDR) method. When overall differences were identified, pairwise comparisons were interpreted descriptively without formal post-hoc testing because of the exploratory nature of the analysis. Weighted logistic regression models were used to examine the associations of NHR, neutrophils, and HDL-C with MI, while accounting for NHANES’s complex multistage probability sampling design through the use of recommended survey weights. Covariates were selected a priori based on clinical relevance and prior literature, including demographic factors (age, sex, race/ethnicity, education, and family poverty income ratio), lifestyle factors (smoking, alcohol consumption, and physical activity), marital status, body mass index (BMI, continuous), and comorbidities (hypertension and diabetes). A sequential multivariable adjustment strategy was applied: Model 1 was unadjusted; Model 2 was adjusted for sex, age, race/ethnicity, education, and family poverty income ratio; and Model 3 was further adjusted for lifestyle factors, BMI, marital status, and comorbidities. Potential non-linear associations between NHR and MI were assessed using restricted cubic splines (RCS), with knots placed at the 25th, 50th, and 75th percentiles. Threshold analysis was performed using a segmented regression approach to identify the NHR value at which the association with MI differed below and above the threshold. Subgroup analyses were conducted across subgroups defined by age (<60 vs ≥60 years), sex, race/ethnicity, smoking status, and physical activity. Interaction tests were performed for each subgroup variable separately, and all subgroup analyses were considered exploratory given the multiple comparisons. In addition, sensitivity analyses using multiple imputation to address missing covariates were conducted to evaluate the robustness of the primary findings. All statistical analyses were performed using R software (version 4.2.1). A two-sided P value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results Baseline characteristics of the study population

A total of 25,248 participants were included, among whom 1,073 had a history of MI. Compared with participants without MI, those with MI were older and had lower poverty income ratios. They also had higher BMI and higher NHR. Significant differences were also observed in race, education, gender, smoking, physical activity, diabetes, and hypertension, while alcohol consumption and marital status showed minimal variation. When participants were stratified by NHR quartiles, BMI progressively increased, while age and PIR progressively decreased across quartiles. The prevalence of MI, male sex, diabetes, smoking, and hypertension increased progressively across higher NHR quartiles, while race and education distributions shifted moderately. Alcohol consumption and marital status varied minimally across quartiles. Collectively, higher NHR was associated with male predominance, adverse cardiometabolic profiles, unhealthy lifestyle patterns, and increased MI prevalence, which reflects both cross-sectional differences by MI status and graded associations across NHR quartiles (Tables 1 - 2).

– Characteristics of participants according to myocardial infarction
Characteristics MI (Yes) n=1073 MI (No) n=24175 p value Effect size
Age,(years) 66.84 (12.27) 48.84 (17.51) <0.001 -1.190
PIR 2.12 (1.50) 2.56 (1.63) <0.001 0.278
BMI,(kg/m 2 ) 30.23 (7.06) 29.12 (6.90) <0.001 -0.159
NHR 4.04(2.16) 3.44(2.16) <0.001 -0.275
Race, n(%) <0.001 0.064
Mexican American 98 ( 9.10) 3825 (15.80)
Other Hispanic 83 ( 7.70) 2234 ( 9.20)
Non-Hispanic White 641 (59.70) 10949 (45.30)
Non-Hispanic Black 198 (18.50) 4915 (20.30)
Other Race 53 ( 4.90) 2252 ( 9.30)
Education, n(%) <0.001 0.052
Below high school 375 (34.90) 5763 (23.80)
High School or above 698 (65.10) 18412 (76.20)
Gender, n(%) <0.001 0.069
Male 713 (66.40) 11935 (49.40)
Female 360 (33.60) 12240 (50.60)
Smoke, n(%) <0.001 0.099
Smoker 262 (24.40) 5064 (20.90)
Smoked 462 (43.10) 5809 (24.00)
No-smoke 349 (32.50) 13302 (55.00)
Physical activity, n(%) <0.001 0.071
High 361 (33.60) 12395 (51.30)
Low 712 (66.40) 11780 (48.70)
Diabetes, n(%) <0.001 0.134
Yes 443 (41.30) 3897 (16.10)
No 630 (58.70) 20278 (83.90)
Drink, n(%) 0.715 0.003
Yes 778 (72.50) 17393 (71.90)
No 295 (27.50) 6782 (28.10)
Marital, n(%) 0.003 0.019
Yes 597 (55.60) 14548 (60.20)
No 476 (44.40) 9627 (39.80)
Hypertension, n(%) <0.001 0.152
Yes 841 (78.40) 9915 (41.00)
No 232 (21.60) 14260 (59.00)

MI: myocardial infarction; NHR: neutrophil-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; PIR: poverty income ratio; BMI: body mass index; OR: odds ratio; CI: confidence interval.

– Characteristics of participants according to NHR quartiles
Characteristics NHR p value Effect size
Q1(n=6312) Q2(n=6312) Q3(n=6312) Q4(n=6312)
Age,mean(SD) 50.74 (17.68) 50.21 (17.89) 49.36 (17.87) 48.12 (17.24) <0.001 0.003
PIR,mean(SD) 2.77 (1.66) 2.64 (1.64) 2.47 (1.61) 2.27 (1.56) <0.001 0.013
BMI(kg/m 2 ),mean(SD) 26.70 (5.87) 28.41 (6.31) 29.71 (6.61) 31.85 (7.67) <0.001 0.074
MI, n(%) <0.001 0.061
Yes 170 (2.70) 247 (3.90) 271 (4.30) 385 (6.10)
No 6142 (97.30) 6065 (96.10) 6041 (95.70) 5927 (93.90)
Gender, n(%) <0.001 0.159
Male 2458 (38.90) 2995 (47.40) 3368 (53.40) 3827 (60.60)
Female 3854 (61.10) 3317 (52.60) 2944 (46.60) 2485 (39.40)
Race, n(%) <0.001 0.133
Mexican American 632 (10.00) 904 (14.30) 1199 (19.00) 1188 (18.80)
Non-Hispanic Black 2148 (34.00) 1308 (20.70) 947 (15.00) 710 (11.20)
Non-Hispanic White 2450 (38.80) 2870 (45.50) 2983 (47.30) 3287 (52.10)
Other Hispanic 448 (7.10) 602 (9.50) 649 (10.30) 618 (9.80)
Other Race 634 (10.00) 628 (9.90) 534 (8.5)0) 509 (8.10)
Education, n(%) <0.001 0.071
Below high school 1273 (20.20) 1464 (23.20) 1604 (25.40) 1797 (28.50)
High School or above 5039 (79.80) 4848 (76.80) 4708 (74.60) 4515 (71.50)
Smoke, n(%) <0.001 0.120
Smoker 904 (14.30) 1086 (17.20) 1337 (21.20) 1999 (31.70)
Smoked 1525 (24.20) 1569 (24.90) 1637 (25.90) 1540 (24.40)
No-smoke 3883 (61.50) 3657 (57.90) 3338 (52.90) 2773 (43.90)
Physical activity, n(%) <0.001 0.103
High 3588 (56.80) 3340 (52.90) 3126 (49.50) 2702 (42.80)
Low 2724 (43.20) 2972 (47.10) 3186 (50.50) 3610 (57.20)
Diabetes, n(%) <0.001 0.137
Yes 667 (10.60) 947 (15.00) 1170 (18.50) 1556 (24.70)
No 5645 (89.40) 5365 (85.00) 5142 (81.50) 4756 (75.30)
Drink, n(%) <0.001 0.025
Yes 4448 (70.5) 4525 (71.7) 4550 (72.1) 4648 (73.6)
No 1864 (29.5) 1787 (28.3) 1762 (27.9) 1664 (26.4)
Marital, n(%) <0.001 0.041
Yes 3583 (56.80) 3794 (60.10) 3849 (61.00) 3919 (62.10)
No 2729 (43.20) 2518 (39.90) 2463 (39.00) 2393 (37.90)
Hypertension, n(%) <0.001 0.055
Yes 2482 (39.30) 2625 (41.60) 2692 (42.60) 2957 (46.80)
No 3830 (60.70) 3687 (58.40) 3620 (57.40) 3355 (53.20)

MI: myocardial infarction; NHR: neutrophil-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; PIR: poverty income ratio; BMI: body mass index; OR: odds ratio; CI: confidence interval.

 Association between NHR, Neutrophils, HDL-C, and MI

Higher NHR was consistently associated with higher odds of MI across unadjusted and partially adjusted models (Models 1 and 2). After full adjustment for demographic and clinical covariates (Model 3), participants in the highest quartile of NHR had 49% higher odds of MI compared with those in the lowest quartile, with a significant dose–response trend across quartiles. For the neutrophil count, the association with MI was attenuated in the fully adjusted model. Participants in the highest quartile had a non-significant 11% higher odds of MI compared with the lowest quartile. The trend across quartiles was not statistically significant. For HDL-C, higher levels were consistently associated with lower odds of MI. In the fully adjusted model, participants in the highest quartile had 38% lower odds of MI compared with the lowest quartile and exhibited a significant dose–response trend across quartiles. These results indicate that NHR showed more consistent associations with MI than neutrophil count or HDL-C alone (Table 3).

– Logistic regression analysis of NHR, neutrophils, and HDL-C with MI
Model 1 Model 2 Model 3
NHR Inter quartile OR(95%CI) p-value OR(95%CI) p-value OR(95%CI) p-value
Q1 < 2.139 Ref Ref Ref
Q2 2.139~3.067 1.52(1.18. 1.96) 0.001 1.46(1.11. 1.920 008 1.26(0.95. 1.67) 0.105
Q3 3.067~4.308 1.70(1.35. 2.14) <0.001 1.64(1.29. 2.08) <0.001 1.27(0.99. 1.61) 0.052
Q4 >4.308 2.38(1.85. 3.06) <0.001 2.39(1.82. 3.14) <0.001 1.49(1.11.2.00) 0.008
P for trend <0.001 <0.001 0.007
Neutrophils Inter quartile
Q1 < 3.1 Ref Ref Ref
Q2 3.1~4.0 1.13 (0.87. 1.46) 0.353 1.05 (0.81. 1.36) 0.706 0.91 (0.70. 1.19) 0.497
Q3 4.0~5.1 1.52 (1.20. 1.94) <0.001 1.34 (1.04. 1.72) 0.025 1.07 (0.83. 1.38) 0.602
Q4 >5.1 1.74 (1.39. 2.19) <0.001 1.66 (1.31. 2.09) <0.001 1.11 (0.87. 1.43) 0.397
P for trend <0.001 <0.001 0.178
HDL-C Inter quartile
Q1 < 1.06 Ref Ref Ref
Q2 1.06~1.29 0.75 (0.60. 0.93) 0.010 0.71 (0.56. 0.90) 0.005 0.80 (0.63. 1.01) 0.060
Q3 1.29~1.60 0.49 (0.40. 0.61) <0.001 0.49 (0.39. 0.62) <0.001 0.61 (0.48. 0.77) <0.001
Q4 >1.60 0.49 (0.38. 0.63) <0.001 0.45 (0.35. 0.59) <0.001 0.62 (0.47. 0.81) <0.001
P for trend <0.001 <0.001 <0.001

Model 1 was unadjusted. Model 2 adjusted for sex, age, race, family poverty income ratio, and education level. Model 3 adjusted for all covariates. MI: myocardial infarction; NHR: neutrophil-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; BMI: body mass index; OR: odds ratio; CI: confidence interval.

RCS analysis was also performed to evaluate the potential nonlinear association between NHR and MI. As shown in Figure 2, after adjustment for all covariates, both the overall association and the nonlinear component were statistically significant, suggesting a modest nonlinear relationship between NHR and MI. Threshold analysis identified a data-driven inflection point at an NHR of 6.93. Below this point, a higher NHR was associated with higher odds of MI, whereas the association above the inflection point was not statistically significant. However, this threshold finding should be interpreted cautiously as exploratory and descriptive rather than as evidence of a clinically meaningful cutoff, particularly given the relatively limited number of participants in the upper tail of the NHR distribution. As shown in Table 4, the likelihood ratio test supported the threshold model.

– RCS curves illustrating the adjusted association between NHR and myocardial infarction odds in the full cohort (n = 25,248), with three knots. The solid line represents the odds ratio (OR), and the dashed lines indicate 95% confidence intervals. NHR: neutrophil-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio; MI: myocardial infarction; OR: odds ratio; CI: confidence interval.

– Threshold analysis of NHR and myocardial infarction odds
OR(95%CI) p-value
Inflection point 6.93
NHR < 6.93 1.10 (1.05. 1.15) <0.001
NHR ≥ 6.93 0.99 (0.92. 1.03) 0.717
Log likelihood ratio <0.001

Subgroup analysis

Additional subgroup analyses suggested that the association between NHR and MI may vary across subgroups. As shown in Figure 3, positive associations between NHR and MI were observed in several subgroups, including participants aged ≥60 years, women, those with BMI >25 kg/m2, those with low physical activity, those with hypertension, those with diabetes, and those without a history of stroke. However, given the exploratory nature of these analyses and the multiple interaction tests performed, the subgroup findings should be interpreted cautiously. Among the examined subgroups, the interaction by sex was statistically significant, suggesting that the association may be stronger in women.

– Subgroup analysis of the association between NHR and MI. Odds ratios and 95% confidence intervals are shown for each predefined subgroup. Component-specific P values indicate the statistical significance of the association between NHR and MI within each subgroup, while P values for interaction assess potential effect modification across subgroups. NHR: neutrophil-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio; MI: myocardial infarction; OR: odds ratio; CI: confidence interval.

Sensitivity analysis

As part of the sensitivity analyses, we used multiple imputation by chained equations to impute missing covariates while retaining the observed NHR and MI values and incorporating the NHANES survey design and sampling weights into each imputed dataset. The results were materially consistent with the findings of the primary complete-case analysis (Supplementary Table 2). In the fully adjusted model, higher NHR remained associated with higher odds of MI. Participants in the highest quartile had significantly higher odds of MI than those in the lowest quartile (OR 1.536, 95% CI 1.141–2.067; P=0.005), and the trend across quartiles was also statistically significant P=0.004). In contrast, neutrophil count alone was not significantly associated with MI after full adjustment, whereas higher HDL-C levels remained inversely associated with MI. These findings support the robustness of the primary findings.

A schematic overview of the experimental design and major findings is presented in the Central Illustration.

 Discussion

In this cross-sectional analysis of 25,248 NHANES participants, higher NHR levels were associated with higher odds of MI, thus reflecting prevalent rather than incident disease. After multivariable adjustment, participants in the highest NHR quartile had significantly higher odds of MI than those in the lowest quartile, whereas neutrophil count alone was not significantly associated with MI, and HDL-C levels were inversely associated with MI. Restricted cubic spline analysis suggested a modest nonlinear association between NHR and MI, with a data-driven inflection point at an NHR of approximately 6.93. Because most participants had NHR values below this point and relatively few were in the upper tail, the observed nonlinearity should be interpreted cautiously as exploratory and descriptive rather than evidence of a clinically meaningful cutoff. Subgroup analyses suggested that the association may be stronger in women; however, these findings should be interpreted as exploratory. Sensitivity analyses also yielded materially consistent results, supporting the robustness of the primary findings. Overall, our results support an association between higher NHR and higher odds of MI in this population.

Our results align with and extend existing evidence regarding the clinical relevance of NHR. Community-based cohort data from Taiwan indicate that NHR outperforms NLR in predicting cardiovascular disease risk.29 Clinical studies in CAD patients have associated higher NHR with more severe coronary stenosis, as reflected by Gensini scores (AUC~0.73).30 In patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome, NHR has also demonstrated strong predictive and diagnostic value.13 Similarly, a Chinese cohort study found that elevated NHR predicted adverse cardiovascular outcomes among pre-diabetic individuals.31 More recently, NHANES data revealed that elevated NHR, combined with cognitive impairment, was associated with substantially higher all-cause mortality in older adults.32 Unlike prior studies largely conducted in clinical or high-risk populations, our study utilizes a nationally representative sample and identifies a robust association between NHR and myocardial infarction in the general U.S. adult population, highlighting its potential epidemiological relevance. Traditional markers such as LDL-C and hsCRP reflect lipid burden and systemic inflammation separately, whereas NHR integrates innate inflammatory activity and an anti-atherogenic lipid fraction into a single index, capturing the balance between pro-inflammatory and protective pathways and potentially explaining its relevance in population-based studies.

Accumulating evidence suggests that NHR may be associated with myocardial infarction through mechanisms involving inflammation, dysregulated lipid metabolism, and vascular endothelial dysfunction.33,34

Neutrophils are among the first immune cells to infiltrate the infarcted myocardium and reach peak levels within 24 hours after MI Upon infiltrating the infarct area, neutrophils release calprotectin (S100A8/A9) complexes, which activate Toll-like receptor 4 and NOD-like receptor inflammasomes, thereby promoting the secretion of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1β. These cytokines stimulate bone marrow hematopoiesis, thereby sustaining neutrophil production and amplifying inflammatory responses, which in turn exacerbate myocardial injury.35,36 Activated neutrophils also release proteases and pro-inflammatory mediators that polarize macrophages toward a pro-inflammatory (M1-like) phenotype, thereby inhibiting tissue repair.37 Studies have reported that in ST-elevation myocardial infarction, neutrophils and other inflammatory cells adhere to and transmigrate through endothelial cells via integrins. During this process, they release pro-inflammatory cytokines that disrupt endothelial function, exacerbate inflammation and myocardial injury, aggravate ischemia–reperfusion injury, and promote ventricular remodeling.4

Conversely, HDL-C exerts cardioprotective effects through its bioactive molecules by activating cellular signaling pathways and inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening, which in turn reduces cardiomyocyte apoptosis and necrosis. Additionally, HDL-C suppresses NF-κB activation, thereby reducing the release of inflammatory cytokines and attenuating myocardial inflammation.38 HDL-C also facilitates reverse cholesterol transport, clearing cholesterol from arterial plaques and thereby exerting protective effects against myocardial infarction.39

Subgroup analyses suggested that the association between NHR and MI may be stronger in women than in men; however, these findings should be interpreted cautiously because the subgroup analyses were exploratory and involved multiple comparisons and interaction tests. Prior evidence indicates that women with acute myocardial infarction (AMI) may exhibit plaque characteristics distinct from those of men, with a greater propensity for plaque erosion than for plaque rupture. Approximately 30% of women with AMI have non-obstructive coronary artery disease on angiography, a proportion higher than that observed in men, which may be related to microvascular dysfunction or coronary artery spasm.40 Furthermore, estrogen is thought to confer relative protection against cardiovascular disease in premenopausal women; this protection diminishes after menopause, with cardiovascular risk approaching that of men.41 In participants with stroke, the association between NHR and MI was not statistically significant; however, this finding should not be overinterpreted. Prior studies suggest that acute ischemic stroke may trigger stress-related and immunologic responses that increase circulating neutrophil levels.42 In addition, stroke-associated neuroimmune activation may alter peripheral inflammatory profiles and thereby affect the specificity of NHR in this subgroup.43 Overall, these subgroup findings should be regarded as hypothesis-generating rather than evidence of definitive biological effect modification.

The robustness of our findings was strengthened by the large, nationally representative NHANES sample and adjustment for a broad range of potential confounders. This study suggests that NHR may serve as a biomarker associated with MI, with subgroup analyses indicating that the association may be stronger in women. However, the cross-sectional design and reliance on self-reported MI history preclude causal inference, limit the assessment of temporality, and preclude differentiation between recent and remote MI events. In addition, because NHR was measured at the time of the NHANES examination rather than before the occurrence of MI, it may have been influenced by prior MI itself, as well as by subsequent treatment and behavioral changes after MI, including lipid-lowering therapy and lifestyle modification. Therefore, reverse causation cannot be excluded. Selection bias may also have resulted from the exclusion of participants with missing data, and residual confounding cannot be fully ruled out. In particular, we were unable to consistently adjust for lipid-lowering therapy and established lipid and inflammatory biomarkers, such as LDL-C, triglycerides, and hsCRP, across all included NHANES cycles. These factors may have influenced both NHR and MI status and thus remain potential sources of residual confounding. Although E-value analyses suggested that relatively strong unmeasured confounding would be required to fully account for the observed association, some adjusted variables may lie on the causal pathway, raising the possibility of over-adjustment. Finally, predictive performance was not formally evaluated, and the generalizability of these findings beyond the US adult population may be limited.

 Conclusion

In summary, our findings indicate that higher neutrophil-to-HDL cholesterol ratio levels are associated with increased odds of myocardial infarction, with a modest non-linear pattern observed across the NHR range. These associations persisted after multivariable adjustment and reflect myocardial infarction prevalence rather than the risk of incident events. Subgroup analyses suggested that the association may be stronger in females; however, these results should be interpreted as exploratory. Given the cross-sectional design, causality cannot be inferred, and prospective studies are needed to clarify temporal relationships and further elucidate the underlying mechanisms.

 * Supplementary Materials

For Supplementary Table 1, please click here.https://abccardiol.org/supplementary-material/2026/12308/2025-0718_AO_Supplementary_Table1.pdf

For Supplementary Table 2, please click here. https://abccardiol.org/supplementary-material/2026/12308/2025-0718_AO_Supplementary_Table2.pdf

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author.

There were no external funding sources for this study.