O paradigma da medicina cardiovascular está passando por uma transformação profunda. Durante décadas, o alicerce da cardiologia baseada em evidências foi a aplicação dos resultados de grandes ensaios clínicos randomizados aos pacientes individuais. Embora essa abordagem de “tamanho único” tenha, sem dúvida, reduzido a morbidade e a mortalidade cardiovascular em escala global, ela pressupõe que o paciente “médio” representado nos ensaios clínicos reflete com precisão o indivíduo sentado na sala de consulta. Na prática, porém, os clínicos continuam enfrentando grande variabilidade entre pacientes, diagnóstico tardio ou impreciso de doenças raras e comuns, e tratamentos desenvolvidos para o paciente médio frequentemente apresentam eficácia limitada quando aplicados a populações diversas.
Estamos agora entrando na era da medicina de precisão, que promete substituir o cuidado impreciso por estratégias orientadas por dados que integram informações populacionais com insights moleculares. Essa abordagem busca gerar planos de tratamento e cuidado direcionados, baseados nas características clínicas, genômicas e de estilo de vida de cada paciente.
Na cardiologia, entretanto, a medicina de precisão deve ir além do sequenciamento genético individual e incorporar a medicina de precisão populacional. Essa perspectiva mais ampla reconhece que fatores étnicos, demográficos, sistêmicos e genéticos influenciam profundamente o risco cardiovascular, os fenótipos das doenças e as respostas aos tratamentos. O uso disseminado de escores de risco convencionais em populações multiétnicas — combinado com evidências emergentes de riscos de mortalidade ocultos em grupos etários específicos, a integração de biomarcadores moleculares dinâmicos e a incorporação de escores de risco poligênicos – destaca a urgência dessa mudança de paradigma.
Um exemplo contundente da necessidade de uma medicina de precisão específica para populações é ilustrado pelos desfechos de longo prazo após o infarto agudo do miocárdio (IAM). Em um estudo que avaliou mais de 15.000 pacientes com IAM entre três grandes grupos étnicos asiáticos (chineses, malaios e indianos) em Singapura, foram identificadas disparidades significativas na mortalidade de longo prazo.
Os pacientes malaios exibiram as maiores taxas de mortalidade geral e cardiovascular específica em 12 anos (46,2% e 32,0%, respectivamente), seguidos pelos chineses (43,0% e 27,0%) e pelos indianos (35,9% e 25,2%). Essa discordância entre a estratificação de risco basal convencional e os desfechos de longo prazo evidencia uma limitação crítica: escores de risco derivados predominantemente de populações específicas podem não ser aplicáveis com precisão a outras.
Portanto, a medicina de precisão populacional exige a recalibração de modelos de risco estabelecidos para incorporar a heterogeneidade étnica, garantindo que subgrupos de alto risco recebam as intervenções intensificadas de que realmente necessitam.
Outra lacuna crítica de dados na medicina cardiovascular de precisão diz respeito aos pacientes jovens com IAM. Apesar da crença convencional de que pacientes jovens com IAM apresentam um prognóstico mais favorável do que indivíduos mais velhos, uma análise abrangente de pacientes jovens com IAM em Singapura revelou uma realidade preocupante quando esses pacientes foram comparados com controles da população geral pareados por idade, em vez de pacientes mais velhos com IAM.
O índice de sobrevivência relativa de cinco anos para pacientes jovens foi de 0,942 (IC 95% 0,918–0,960), indicando que sua sobrevivência foi aproximadamente 5,8% pior do que o esperado para sua faixa etária. Esse achado revela um insight crucial: sobreviventes jovens de IAM estão “passando despercebidos” pelas avaliações de risco convencionais. Eles parecem ter desfechos favoráveis quando comparados apenas com pacientes mais velhos com IAM, mas carregam uma mortalidade excessiva substancial em relação aos seus pares da mesma idade que não sofreram IAM.
Essa discordância representa uma grande lacuna no cuidado cardiovascular – a falha em reconhecer que pacientes jovens com IAM constituem um fenótipo clínico distinto e complexo, que não é capturado com precisão pelos fatores de risco tradicionais. Sua avaliação exige testes moleculares e genéticos especializados para garantir diagnóstico e estratificação de risco adequados.
A evolução rumo à medicina de precisão vem sendo cada vez mais sustentada pelos avanços na fenotipagem molecular e nas tecnologias ômicas. Compreender a fase aguda do infarto do miocárdio exige reconhecer a interação dinâmica entre múltiplos sistemas biológicos, começando pelos fenótipos funcionais das respostas mediadas por receptores plaquetários. Notavelmente, mesmo antes de o perfil de microRNAs circulantes emergir como uma ferramenta potencial de precisão, estudos funcionais já haviam demonstrado que a modulação precoce da reatividade plaquetária mediada por receptores durante as síndromes coronárias agudas possui significado prognóstico.
Em um estudo prospectivo envolvendo 928 pacientes consecutivos hospitalizados por síndrome coronariana aguda, testes duplos de reatividade plaquetária revelaram que a alta reatividade plaquetária sob aspirina e a alta reatividade plaquetária sob antagonistas do receptor de ADP estavam independentemente associadas ao aumento de trombose de stent intra-hospitalar e eventos cardiovasculares maiores (MACE).
Com base nessa fundamentação da biologia funcional das plaquetas, os biomarcadores circulantes oferecem uma janela complementar para os processos biológicos dinâmicos que sustentam a doença cardiovascular. O perfil seriado de microRNAs (miRNAs) circulantes em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTE-ACS) revelou associações genômicas com a reatividade plaquetária.
Complementando esses
Espécies específicas de ceramidas – particularmente C16:0, C18:0 e C24:1 – foram independentemente associadas ao aumento do risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com síndrome coronariana aguda. Além disso, imagens por tomografia de coerência óptica demonstraram que essas espécies de ceramidas estavam significativamente elevadas em pacientes com infarto agudo do miocárdio que apresentavam ruptura de placa.
Criticamente, a relevância clínica das ceramidas vai além da biologia macrovascular da placa e abrange a dimensão microvascular da doença cardiovascular. Em um estudo multicêntrico prospectivo envolvendo 309 participantes (51 controles saudáveis, 150 pacientes diabéticos sem infarto do miocárdio e 108 pacientes diabéticos com IAM prévio), demonstramos que o mesmo painel de 11 ceramidas plasmáticas melhorou significativamente a predição tanto da doença microvascular coronariana (DMC) quanto da doença microvascular retiniana (DMR), em comparação com razões de ceramidas de referência.
Esses achados sugerem que assinaturas de ceramidas capturam o substrato molecular da disfunção microvascular difusa, refletindo lipotoxicidade, disfunção mitocondrial e estresse metabólico que comprometem simultaneamente as vias ateroscleróticas epicárdicas e a função microcirculatória. Isso é particularmente relevante em populações com diabetes e infarto do miocárdio prévio, nas quais o risco isquêmico residual não é totalmente explicado apenas pela doença coronariana obstrutiva. A integração de biomarcadores moleculares escaláveis na prática clínica exemplifica como a medicina de precisão pode aprimorar a acurácia diagnóstica e a estratificação de risco além dos parâmetros clínicos tradicionais, permitindo identificar pacientes com maior risco tanto de complicações trombóticas agudas quanto de doença microvascular progressiva.
Um componente transformador da medicina de precisão populacional é a integração dos escores de risco poligênico (ERP), que agregam os efeitos de milhares de variantes genéticas para quantificar o risco cardiovascular hereditário. O UK Biobank, que inclui mais de 500 000 participantes com dados genéticos extensivos, tornou-se um pilar fundamental para o desenvolvimento e validação de ERP para doenças cardiovasculares.
Entretanto, uma limitação crítica dos primeiros PRS era o desempenho reduzido em indivíduos de ancestralidade não europeia, devido principalmente à sub-representação de populações diversas nos estudos de associação genômica ampla (GWAS). Isso representa outra lacuna importante de dados na medicina de precisão. Para enfrentar esse desafio, esforços recentes têm se concentrado no desenvolvimento de escores poligênicos multiancestrais que integram dados de GWAS de populações diversas. Um escore poligênico multiancestral para doença arterial coronariana (GPS Mult), desenvolvido com dados de mais de 269 000 casos de DAC e 1 178 000 controles de cinco ancestralidades, demonstrou desempenho significativamente aprimorado em todos os grupos de ancestralidade.
Essa abordagem multiancestral é particularmente importante para pacientes jovens com IAM, que frequentemente são sub-representados nos modelos tradicionais de predição de risco. Ao integrar informações de risco genético com análises estratificadas por idade, os PRS podem identificar indivíduos jovens de alto risco que seriam ignorados pelos escores clínicos convencionais.
A concretização da medicina de precisão populacional exige mais do que novos biomarcadores e escores de risco recalibrados; ela requer sistemas de saúde robustos e interconectados, capazes de oferecer cuidado direcionado. O ensaio clínico randomizado IMMACULATE demonstrou a viabilidade de uma abordagem baseada em sistemas ao avaliar um programa de manejo intensivo remoto, habilitado por telemedicina e conduzido por enfermeiros especialistas, para pacientes com IAM após a alta hospitalar.
Da mesma forma, a implementação inicial de ERP na prática clínica já está em andamento. Em 2024, doze unidades de atenção primária no Norte da Inglaterra testaram a integração de ERP com o QRISK, um escore convencional de risco cardiovascular, para orientar decisões sobre terapia com estatinas. Médicos generalistas relataram que o conhecimento do ERP mudaria seu plano de tratamento em 13% dos casos, e os pacientes consideraram úteis as discussões sobre seu risco genético, com melhora na adesão a medicamentos preventivos e modificações de estilo de vida. Esses achados demonstram que PRS pode ser incorporado à prática rotineira da atenção primária para aprimorar a estratificação de risco e apoiar a tomada de decisão clínica.
É importante enfatizar que a medicina de precisão populacional em cardiologia não exige necessariamente a descoberta de um fármaco único para cada paciente ou grupo étnico. Em vez disso, ela demanda um equilíbrio mais sofisticado das estratégias terapêuticas já existentes – guiado por biomarcadores e por uma estratificação de risco refinada – para otimizar as taxas de sucesso em populações diversas. Por exemplo, reconhecer que pacientes malaios apresentam maior mortalidade apesar de escores GRACE mais baixos não exige um novo agente terapêutico; exige, sim, a recalibração da avaliação de risco e a intensificação de intervenções comprovadas para esse fenótipo de alto risco.
Da mesma forma, identificar alta reatividade plaquetária não implica a necessidade de desenvolver um novo antiplaquetário. Em vez disso, orienta a otimização das estratégias antiplaquetárias existentes — incluindo ajustes de dose, escolha do antagonista P2Y12 mais adequado e individualização da duração da terapia antiplaquetária dupla. A integração do perfil de ceramidas com a imagem microvascular não introduz novos medicamentos, mas permite que os clínicos reconheçam pacientes com disfunção microvascular difusa que se beneficiariam de controle metabólico mais agressivo, manejo intensivo de lipídios e vigilância clínica ampliada.
Nesse paradigma, a medicina de precisão torna-se um framework para a alocação inteligente dos recursos terapêuticos existentes – garantindo que a intensidade correta da intervenção chegue ao paciente certo no momento certo.
À medida que avançamos na ciência cardiovascular, a transição da medicina estratificada – que agrupa pacientes por perfis amplos de risco – para uma verdadeira medicina de precisão dependerá da nossa capacidade de integrar múltiplas camadas de informação: fatores étnicos e demográficos, fatores clínicos convencionais de risco, fenótipos funcionais dinâmicos (como a reatividade plaquetária), biomarcadores moleculares dinâmicos (incluindo miRNAs e assinaturas lipidômicas) e risco genético hereditário. Isso exige um esforço coordenado para validar biomarcadores e escores de risco em diversos grupos étnicos, como demonstrado por pesquisas colaborativas que vão de Singapura ao Brasil, e para adaptar nossos sistemas de prestação de cuidados de saúde de acordo com essas necessidades.
As lacunas de dados identificadas – disparidades étnicas no desempenho de escores de risco, mortalidade oculta entre sobreviventes jovens de IAM, desempenho reduzido de PRS em populações de ancestralidade não europeia e a incapacidade de prever instabilidade de placa usando apenas parâmetros clínicos convencionais – apontam para a mesma necessidade fundamental: a medicina de precisão populacional deve ser inclusiva, multiétnica e continuamente refinada à medida que novos dados surgem. O UK Biobank e outros biobancos de grande escala e diversidade representam uma infraestrutura essencial para esse objetivo, permitindo o desenvolvimento de modelos de risco que funcionem de maneira equitativa entre diferentes populações.
A medicina de precisão populacional em cardiologia representa uma evolução necessária diante das limitações do modelo do “paciente médio”. Ao incorporar diversidade étnica na estratificação de risco, integrar biomarcadores funcionais dinâmicos como fenótipos de receptores plaquetários, incluir biomarcadores moleculares como miRNAs e ceramidas que refletem diretamente a vulnerabilidade da placa, adotar escores de risco poligênico desenvolvidos e validados em populações diversas e inovar na prestação de cuidados por meio de sistemas de saúde conectados, podemos cumprir a promessa de oferecer o cuidado cardiovascular certo ao paciente certo no momento certo. As evidências mostram cada vez mais que abordagens convencionais de “tamanho único” falham em capturar a complexidade dos diferentes fenótipos de pacientes, e que a medicina de precisão – fundamentada em dados específicos de cada população, validação multiétnica e biomarcadores com base mecanística – oferece um caminho para um cuidado cardiovascular mais equitativo e eficaz globalmente.
The paradigm of cardiovascular medicine is undergoing a profound transformation. For decades, the cornerstone of evidence-based cardiology has been the application of findings from large randomized clinical trials to individual patients. While this “one-size-fits-all” approach has undeniably reduced cardiovascular morbidity and mortality worldwide, it inherently assumes that the “average” patient represented in clinical trials accurately reflects the individual sitting in the consultation room. In practice, clinicians continue to struggle with substantial patient variability, delayed or imprecise diagnosis of both rare and common diseases, and treatments designed for the average patient often show limited effectiveness when applied across diverse populations.
We are now entering the era of precision medicine, which promises to replace imprecise care with data-driven strategies that integrate population-level information with molecular insights. This approach aims to generate targeted treatment and care plans based on each patient’s unique clinical, genomic, and lifestyle characteristics.
In cardiology, however, precision medicine must extend beyond individual genetic sequencing to encompass population precision medicine. This broader perspective recognizes that ethnic, demographic, systemic, and genetic factors profoundly influence cardiovascular risk, disease phenotypes, and treatment responses. The widespread use of conventional risk scores across multiethnic populations – combined with emerging evidence of hidden mortality risks in specific age groups, the integration of dynamic molecular biomarkers, and the incorporation of polygenic risk scores – highlights the urgent need for this paradigm shift.
A compelling example of the need for population-specific precision medicine is illustrated by the long-term outcomes following acute myocardial infarction (AMI). In a study evaluating more than 15,000 AMI patients across three major Asian ethnic groups (Chinese, Malay, and Indian) in Singapore, significant disparities in long-term mortality were identified.
Malay patients exhibited the highest 12-year overall and cause-specific cardiovascular mortality (46.2% and 32.0%, respectively), followed by Chinese (43.0% and 27.0%) and Indian (35.9% and 25.2%) patients. This discordance between conventional baseline risk stratification and long-term outcomes highlights a critical limitation: risk scores derived predominantly from specific populations may not accurately translate to others.
Therefore, population precision medicine requires the recalibration of established risk models to account for ethnic heterogeneity, ensuring that high-risk subgroups receive the intensified interventions they truly need.
Another critical data gap in precision cardiovascular medicine concerns young patients with AMI. Despite the conventional belief that young AMI patients have a more favorable prognosis than older individuals, a comprehensive analysis of young AMI patients in Singapore revealed a sobering reality when these patients were compared with age-matched background population controls rather than older MI patients.
The five-year RSR for young patients was 0.942 (95% CI 0.918–0.960), indicating that their survival was approximately 5.8% worse than expected for their age group. This finding highlights a critical insight: young AMI survivors are “flying under the radar” of conventional risk assessment. They appear to have favorable outcomes when compared only with older MI patients, yet they carry substantial excess mortality relative to their age-matched peers who have not experienced MI.
This discordance represents a major gap in cardiovascular care – the failure to recognize that young AMI patients constitute a distinct and complex clinical phenotype that is not accurately captured by common risk factors. Their evaluation requires specialized molecular and genetic testing to ensure proper diagnosis and risk stratification.
The evolution toward precision medicine is increasingly supported by advances in molecular phenotyping and omics technologies. Understanding the acute phase of myocardial infarction requires an appreciation of the dynamic interplay among multiple biological systems, beginning with the functional phenotypes of platelet receptor–mediated responses. Notably, even before circulating microRNA profiling emerged as a candidate precision tool, functional studies had already demonstrated that early modulation of platelet receptor–mediated reactivity during acute coronary syndromes carries prognostic significance.
In a prospective study of 928 consecutive patients hospitalized for acute coronary syndrome, dual platelet reactivity testing revealed that high on-aspirin platelet reactivity (HASPR) and high on-adenosine diphosphate receptor antagonist platelet reactivity (HADPR) were independently associated with increased in-hospital stent thrombosis and major adverse cardiovascular events (MACE).
Building on this foundation of functional platelet biology, circulating biomarkers offer a complementary window into the dynamic biological processes underlying cardiovascular disease. Serial profiling of circulating microRNAs (miRNAs) in patients with non–ST-segment elevation acute coronary syndromes (NSTE-ACS) has revealed genomic associations with platelet reactivity.
Complementing these functional and transcriptomic insights, lipidomics has emerged as a powerful tool for phenotyping atherosclerotic plaque vulnerability and predicting acute coronary events. Plasma ceramides, a class of sphingolipids formed through the condensation of sphingosine and fatty acids, participate in multiple cellular pathways that directly promote atherosclerotic progression, including endothelial dysfunction, vascular inflammation, LDL infiltration and oxidation, and apoptosis of vascular cells. Approximately half of patients with angiographically documented coronary artery disease develop progressive multivessel disease with high mortality rates, yet current clinical practice cannot reliably predict which patients will experience recurrent ischemic events or identify biomarkers that clearly indicate plaque instability.
Specific ceramide species – particularly C16:0, C18:0, and C24:1 – have been independently associated with increased risk of major adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. Moreover, optical coherence tomography imaging demonstrated that these ceramide species were significantly elevated in patients with acute myocardial infarction who exhibited plaque rupture.
Critically, the clinical relevance of ceramides extends beyond macrovascular plaque biology and encompasses the microvascular dimension of cardiovascular disease. In a prospective multicenter study enrolling 309 participants (51 healthy controls, 150 diabetic patients without myocardial infarction, and 108 diabetic patients with prior AMI), we demonstrated that the same panel of 11 plasma ceramides significantly improved prediction of both coronary microvascular disease (CMD) and retinal microvascular disease (RMD), compared with reference ceramide ratios.
These findings suggest that ceramide signatures capture the molecular substrate of diffuse microvascular dysfunction, reflecting lipotoxicity, mitochondrial dysfunction, and metabolic stress that simultaneously compromise both epicardial atherosclerotic pathways and microcirculatory function. This is particularly relevant in populations with diabetes and prior myocardial infarction, in whom residual ischemic risk is not fully explained by obstructive coronary disease alone. The integration of such scalable molecular biomarkers into clinical practice exemplifies how precision medicine can enhance diagnostic accuracy and risk stratification beyond traditional clinical parameters, enabling identification of patients at highest risk for both acute thrombotic complications and progressive microvascular disease.
A transformative approach to population precision medicine is the integration of polygenic risk scores (PRS), which aggregate the effects of thousands of genetic variants to quantify inherited cardiovascular risk. The UK Biobank, comprising more than 500,000 participants with extensive genetic data, has become a cornerstone for developing and validating PRS for cardiovascular disease.
However, a critical limitation of early PRS development was their reduced performance in individuals of non-European ancestry, largely due to the underrepresentation of diverse populations in genome-wide association study (GWAS) discovery cohorts. This represents another important data gap in precision medicine. To address this, recent efforts have focused on developing multi-ancestry polygenic scores that integrate GWAS data from diverse populations. A multi-ancestry polygenic score for coronary artery disease (GPS Mult), developed using data from more than 269,000 CAD cases and 1,178,000 controls across five ancestries, demonstrated significantly improved performance across all ancestry groups.
This multi-ancestry approach is particularly important for young AMI patients, who are often underrepresented in traditional risk prediction models. By integrating genetic risk information with age-stratified analysis, PRS can identify high-risk young individuals who would otherwise be missed by conventional clinical risk scores.
The realization of population precision medicine requires more than novel biomarkers and recalibrated risk scores; it demands robust, interconnected healthcare systems capable of delivering targeted care. The IMMACULATE randomized clinical trial illustrated the feasibility of a systems-based approach by evaluating a telehealth-enabled, nurse practitioner–led remote intensive management program for post-discharge AMI patients.
Similarly, early implementation of PRS in clinical practice is already underway. In 2024, twelve general practices in the North of England tested the integration of PRS with QRISK, a conventional cardiovascular risk score, to guide statin therapy decisions. General practitioners reported that knowledge of the PRS would change their treatment plan in 13% of cases, and patients found discussions about their genetic risk helpful, with improved uptake of preventive medications and lifestyle modifications. These findings demonstrate that PRS can be incorporated into routine primary care to enhance risk stratification and support clinical decision-making.
It is important to emphasize that population precision medicine in cardiology does not require discovering a unique drug for each patient or ethnic group. Rather, it demands a more sophisticated balancing of existing therapeutic strategies – guided by biomarkers and refined risk stratification – to optimize treatment effectiveness across diverse populations. For example, recognizing that Malay patients experience higher mortality despite lower GRACE scores does not necessitate a novel therapeutic agent; instead, it calls for recalibrated risk assessment and intensification of proven interventions tailored to this high-risk phenotype.
Similarly, identifying high platelet reactivity does not mandate the development of a new antiplatelet drug. Instead, it informs the optimization of current antiplatelet strategies, including dosing adjustments, selection of the most appropriate P2Y12 antagonist, and individualized duration of dual antiplatelet therapy. The integration of ceramide profiling with microvascular imaging does not introduce new pharmacological treatments, but it enables clinicians to identify patients with diffuse microvascular dysfunction who may benefit from more aggressive metabolic control, intensified lipid management, and enhanced clinical surveillance.
Within this paradigm, precision medicine becomes a framework for the intelligent allocation of existing therapeutic resources – ensuring that the right intensity of intervention reaches the right patient at the right time.
As cardiovascular science advances, the transition from stratified medicine – grouping patients by broad risk profiles – to true precision medicine will depend on our ability to integrate multiple layers of information: ethnic and demographic factors, conventional clinical risk variables, dynamic functional phenotypes (such as platelet reactivity), dynamic molecular biomarkers (including miRNAs and lipidomic signatures), and inherited genetic risk. Achieving this requires a coordinated effort to validate biomarkers and risk scores across diverse ethnic groups, as demonstrated by collaborative research spanning regions from Singapore to Brazil, and to adapt healthcare delivery systems accordingly.
The data gaps identified – ethnic disparities in risk score performance, hidden mortality among young AMI survivors, reduced PRS performance in individuals of non-European ancestry, and the inability of conventional clinical parameters to predict plaque instability – converge on a single fundamental need: population precision medicine must be inclusive, multiethnic, and continuously refined as new evidence emerges. The UK Biobank and other large-scale, diverse biobanks represent essential infrastructure for this endeavor, enabling the development of risk models that perform equitably across populations.
Population precision medicine in cardiology represents a necessary evolution beyond the limitations of the “average patient” paradigm. By embracing ethnic diversity in risk stratification, integrating dynamic functional biomarkers such as platelet receptor phenotypes, incorporating molecular biomarkers like miRNAs and ceramides that directly reflect plaque vulnerability, adopting polygenic risk scores developed and validated in diverse populations, and innovating care delivery through connected health systems, we can fulfill the promise of delivering the right cardiovascular care to the right patient at the right time. Growing evidence demonstrates that conventional one-size-fits-all approaches fail to capture the complexity of distinct patient phenotypes, and that precision medicine – rooted in population-specific data, multiethnic validation, and mechanistically grounded biomarkers – offers a pathway toward more equitable and effective cardiovascular care worldwide.