Prezado Editor,
Lemos com grande interesse o artigo de Aydin et al.
A notável disparidade no tamanho dos grupos — 272 (sem RP) e 162 (RP leve) versus apenas 20 (RP moderada) e 36 (RP grave) — levanta sérias preocupações sobre o poder estatístico dos modelos multivariados.² Em um modelo multivariado com cinco preditores (gravidade da RP, idade, FEVE, PSAP e hemoglobina), a confiabilidade dos coeficientes derivados para os subgrupos menores pode ser comprometida pela falta de poder estatístico. Esse desequilíbrio levanta preocupações adicionais quanto à precisão e estabilidade dos coeficientes de regressão relatados (β = 0,48 para pró-BNP e β = −0,39 para o teste de caminhada de 6 minutos (TC6M)). Instamos os autores a relatarem intervalos de confiança de 95% para todos os coeficientes beta e a considerarem análises de sensibilidade baseadas em bootstrap para avaliar a robustez dos resultados.
Os autores reconhecem que não foi realizada uma avaliação sistemática da reprodutibilidade interobservador. Sem a estatística kappa, a confiabilidade da classificação semiquantitativa da regurgitação pulmonar não pode ser verificada, especialmente considerando que a largura da vena contracta foi o único parâmetro quantitativo disponível. Além disso, a ausência de outros parâmetros quantitativos — como o volume ou a fração regurgitante — limita a validade de um sistema de classificação de quatro graus quando baseado unicamente na largura da vena contracta.
O TC6M foi realizado apenas "quando disponível", criando um risco substancial de viés de seleção. Pacientes com a limitação funcional mais grave — que têm maior probabilidade de estar nos grupos de RP Moderada e Grave — podem ter sido sistematicamente excluídos do teste, potencialmente subestimando o comprometimento funcional nesses grupos.
O modelo multivariado omite importantes fatores de confusão — incluindo índice de massa corporal, etiologia da IC, carga de fibrilação atrial e terapias contemporâneas para IC (inibidores de SGLT2, sacubitril/valsartana) — que influenciam independentemente tanto o pró-BNP quanto o TC6M. Além disso, a discussão emprega uma linguagem causal e mecanicista que um estudo transversal retrospectivo não pode sustentar. É igualmente plausível que a IC avançada leve à hipertensão pulmonar secundária, dilatação do anel mitral e, consequentemente, maior regurgitação pulmonar — a via causal inversa. Recomendamos substituir consistentemente a linguagem causal por uma linguagem associativa ao longo de todo o manuscrito. As implicações terapêuticas devem ser claramente apresentadas como geradoras de hipóteses, e não como orientadoras da prática clínica.
Em resumo, Aydin et al.
Agradecemos aos autores da carta pela leitura atenta do nosso trabalho e por levantarem diversos pontos que nos permitem esclarecer o desenho e a interpretação do nosso estudo. Acolhemos com satisfação este tipo de diálogo acadêmico e esperamos que nossa resposta aborde cada uma das questões levantadas.
Em relação ao desequilíbrio no tamanho dos grupos e ao poder estatístico, reconhecemos plenamente a distribuição desigual entre as categorias de gravidade da RP. Isso reflete a prevalência real da regurgitação pulmonar em uma população geral com insuficiência cardíaca, onde as formas moderada e grave são inerentemente menos comuns. O objetivo do nosso estudo foi justamente caracterizar essa distribuição como ela existe na prática clínica, e não equilibrar os grupos artificialmente. Dito isso, a questão referente aos intervalos de confiança para os coeficientes de regressão é pertinente. Reconhecemos que apresentar os intervalos de confiança de 95% juntamente com os coeficientes beta padronizados aumentaria a transparência. Análises de sensibilidade por
Em relação à confiabilidade da classificação ecocardiográfica, os comentaristas observam corretamente a ausência de estatísticas kappa formais. Devemos enfatizar, no entanto, que nosso protocolo de classificação não se baseou apenas na largura da vena contracta. Conforme descrito na seção Métodos, empregamos uma abordagem abrangente e multiparamétrica que integrou a largura do jato Doppler em cores em relação ao anel pulmonar, a densidade do sinal Doppler de onda contínua e o perfil de desaceleração, além da presença de fluxo diastólico reverso nos ramos pulmonares, o que está totalmente de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia.
formato tabular; ela não abrange toda a extensão da nossa abordagem de classificação. Concordamos que a análise formal de concordância interobservador deve ser um pilar fundamental de qualquer estudo prospectivo futuro.
A preocupação com o viés de seleção no TC6M é legítima e foi explicitamente discutida na seção de Limitações. No entanto, gostaríamos de questionar essa abordagem. Se os pacientes com a limitação funcional mais grave de fato não conseguissem completar o TC6M, as diferenças observadas entre os grupos de gravidade da doença de Parkinson representariam uma estimativa conservadora do verdadeiro gradiente funcional, e não uma superestimação. Isso, se algo, tornaria nossos achados mais, e não menos, confiáveis. Mesmo assim, concordamos que relatar as taxas de conclusão por grupo é uma medida valiosa de transparência, e futuros estudos prospectivos devem incorporar essa informação.
Finalmente, aceitamos integralmente a crítica referente à linguagem causal e aos fatores de confusão não mensurados. A carga de fibrilação atrial, o índice de massa corporal, a etiologia da IC e o uso de inibidores de SGLT2 ou sacubitril/valsartana são variáveis relevantes que nossos dados retrospectivos não capturaram de forma consistente. A via causal inversa, na qual a IC avançada leva à hipertensão pulmonar secundária, dilatação do anel e, por fim, à RP, é uma explicação alternativa biologicamente plausível e importante.
Agradecemos aos correspondentes por contribuírem para o aprimoramento da discussão sobre essa lesão valvar pouco explorada no contexto da insuficiência cardíaca. Seus comentários reforçam a necessidade de estudos de coorte prospectivos bem delineados, os quais pretendemos realizar.
We read with great interest the article by Aydin et al.
The striking disparity in group sizes—272 (No PR) and 162 (Mild PR) versus only 20 (Moderate PR) and 36 (Severe PR)—raises serious concerns about the statistical power of the multivariate models.
The authors acknowledge that a systematic interobserver reproducibility assessment was not performed. Without kappa statistics, the reliability of the semi-quantitative PR grading cannot be verified, particularly given that vena contracta width was the only quantitative parameter available. Furthermore, the lack of other quantitative parameters—such as regurgitant volume or fraction—limits the validity of a four-grade classification system when based solely on vena contracta width.
The 6MWT was performed only "when available," creating a substantial risk of ascertainment bias. Patients with the most severe functional limitation—who are more likely to be in the Moderate and Severe PR groups—may have been systematically excluded from testing, potentially underestimating functional impairment in these groups.
The multivariate model omits key confounders—including body mass index, HF etiology, atrial fibrillation burden, and contemporary HF therapies (SGLT2 inhibitors, sacubitril/valsartan)—that independently influence both pro-BNP and 6MWT. Moreover, the discussion employs causal and mechanistic language that a cross-sectional retrospective design cannot support. It is equally plausible that advanced HF leads to secondary pulmonary hypertension, annular dilation, and consequently more PR—the reverse causal pathway. We recommend consistently replacing causal wording with associative language throughout the manuscript. Therapeutic implications should be clearly framed as hypothesis-generating rather than practice-guiding.
In summary, Aydin et al.
We thank the authors of the letter for their careful reading of our work and for raising several points that allow us to clarify the design and interpretation of our study. We welcome this kind of scholarly dialogue, and we hope our response addresses each concern in turn.
Regarding group size imbalance and statistical power, we fully acknowledge the unequal distribution across PR severity categories. This reflects the real-world prevalence of pulmonary regurgitation in a general heart failure population, where moderate and severe forms are inherently less common. The purpose of our study was precisely to characterize this distribution as it exists in clinical practice, not to balance groups artificially. That said, the point concerning confidence intervals for the regression coefficients is well taken. We concede that reporting 95% confidence intervals alongside the standardized beta coefficients would strengthen transparency. Bootstrap sensitivity analyses are a reasonable suggestion for future iterations, and we welcome this guidance for prospective work.
On echocardiographic grading reliability, the commentators correctly note the absence of formal kappa statistics. We must emphasize, however, that our grading protocol was not based solely on vena contracta width. As described in the Methods section, we employed a comprehensive, multi-parameter approach that integrated color Doppler jet width relative to the pulmonary annulus, continuous-wave Doppler signal density and deceleration profile, and the presence of diastolic flow reversal in the pulmonary branches, which is fully consistent with the American Society of Echocardiography recommendations.
The concern about ascertainment bias in the 6MWT is legitimate and is one we explicitly discussed in the Limitations section. However, we would gently push back on the framing. If patients with the most severe functional limitation were indeed unable to complete the 6MWT, the observed differences across PR severity groups would represent a conservative estimate of the true functional gradient rather than an overestimation. This would, if anything, make our findings more rather than less credible. Nevertheless, we agree that reporting completion rates per group is a valuable transparency measure, and future prospective designs should incorporate this.
Finally, we fully accept the critique regarding causal language and unmeasured confounders. Atrial fibrillation burden, body mass index, HF etiology, and the use of SGLT2 inhibitors or sacubitril/valsartan are relevant variables that our retrospective data did not consistently capture. The reverse causal pathway, in which advanced HF drives secondary pulmonary hypertension, annular dilation, and ultimately PR, is a biologically plausible and important alternative explanation.
We are grateful to the correspondents for helping to sharpen the discussion of this underexplored valvular lesion in the context of heart failure. Their comments reinforce the need for well-designed prospective cohort studies, which we intend to pursue.