Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 3NCKdkL3cbyGFwzX3T85DXJ S0066-782X2026000700606 00606 10.36660/abc.20260206 Artigo Original O Escore HALP como um Novo Marcador Associado à Circulação Colateral Coronariana em Pacientes com Oclusão Total Crônica 0000-0003-0853-2549 Akkaya Hasan Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0002-0995-4658 Öztürk Muhammet Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Department of Cardiology Niğde Training and Research Hospital Niğde Turquia Department of Cardiology, Niğde Training and Research Hospital, Niğde – Turquia Hasan Akkaya Department of Cardiology, Niğde Training and Research Hospital – Aşağı Kayabaşı M. Seçkin S. 1/7 Emlak konutları B3 blok, No: 24 51200, Niğde – Turquia E-mail: drhakkaya@hotmail.com

Carisi Polanczyk

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 17 08 2026 2026 123 7 e20260206 12 03 2026 13 05 2026 27 05 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A circulação colateral coronariana (CCC) é um determinante fundamental da viabilidade miocárdica e do prognóstico em pacientes com oclusão total crônica (OTC). O escore de hemoglobina, albumina, linfócitos e plaquetas (HALP) reflete o estado nutricional, a competência imunológica e a inflamação sistêmica.

 Objetivos

Investigar a associação entre o escore HALP e a CCC em pacientes com OTC.

 Métodos

Este estudo retrospectivo, unicêntrico, incluiu 269 pacientes com síndrome coronariana crônica e OTC confirmada por angiografia. Os pacientes foram classificados de acordo com os graus de Rentrop e dicotomizados em CCC ruim (Rentrop 0–1; n=119) e CCC boa (Rentrop 2–3; n=150). O escore HALP, marcadores inflamatórios, índices aterogênicos e escores angiográficos foram comparados entre os grupos. Foram realizadas análises de regressão logística multivariada e de curva ROC (característica de operação do receptor). Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

O escore HALP aumentou significativamente ao longo dos graus de Rentrop (p<0,001) e foi maior em pacientes com boa consistência interna do que naqueles com consistência interna ruim (75,52±13,91 vs. 35,10±11,29; p<0,001). Na análise multivariada, o escore HALP (OR: 0,88; IC 95%: 0,83–0,93; p<0,001), o escore de Gensini (OR: 1,14; p=0,002) e o Índice Prognóstico Nutricional (OR: 0,73; p=0,003) foram preditores independentes de boa consistência interna. A análise ROC mostrou alta capacidade discriminativa (AUC=0,958; IC 95%: 0,93–0,98), com um valor de corte >49,08 (91,3% de sensibilidade, 90,8% de especificidade). Os índices lipídicos aterogênicos não apresentaram associação significativa com a CCC.

 Conclusões

O escore HALP é um marcador independente e facilmente disponível associado à CCC em pacientes com OTC e pode servir como uma ferramenta prática para estratificação de risco, destacando a importância das vias inflamatórias, nutricionais e imunológicas no desenvolvimento de circulação colateral.

O Escore HALP como um Novo Marcador Associado à Circulação Colateral Coronariana em Pacientes com Oclusão Total Crônica Um breve resumo visual do estudo.

Palavras-chave: Circulação Colateral Oclusão Coronariana Prognóstico Inflamação Fontes de Financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A doença arterial coronariana continua sendo a principal causa global de mortalidade cardiovascular, sendo a oclusão total crônica (OTC) um subgrupo particularmente desafiador, ocorrendo em 15–30% dos pacientes submetidos à angiografia diagnóstica.1,2 A revascularização da OTC permanece tecnicamente complexa, e muitos pacientes recebem apenas terapia medicamentosa otimizada; portanto, a adequação da circulação colateral coronariana (CCC) torna-se um determinante crítico da viabilidade miocárdica e do prognóstico a longo prazo.3,4

A CCC engloba condutos vasculares pré-existentes ou recém-formados que contornam segmentos ocluídos, com marcada variabilidade interindividual, que varia de praticamente ausente (Rentrop 0) a fluxo compensatório completo (Rentrop 3).5 Colaterais bem desenvolvidas conferem infartos de menor tamanho, melhor preservação da função ventricular esquerda e maior sobrevida,6-8enquanto a CCC inadequada está associada a áreas isquêmicas maiores e aumento da mortalidade.9

A formação de colaterais coronarianas ocorre principalmente por meio da arteriogênese — remodelação e alargamento de conexões arteriolares preexistentes, impulsionados pelo estresse de cisalhamento hemodinâmico resultante dos gradientes de pressão através de segmentos estenóticos.10 No entanto, a arteriogênese é profundamente influenciada pelo estado inflamatório sistêmico, função imunológica, estado nutricional e parâmetros hematológicos.11 A inflamação crônica de baixo grau prejudica a função endotelial e inibe a formação de colaterais,12 enquanto respostas imunes equilibradas promovem o reparo endotelial.13 Além disso, a desnutrição e a hipoalbuminemia comprometem a integridade vascular, enquanto a anemia limita o fornecimento de oxigênio, atenuando as vias do fator induzível por hipóxia.14,15

Índices inflamatórios e marcadores nutricionais têm sido associados a desfechos coronarianos,16-20 e estudos anteriores relacionaram a Razão Neutrófilo-Linfócito (RNL) e a Razão Plaqueta-Linfócito (RPL) à CCC.21,22 No entanto, esses índices de parâmetro único capturam apenas aspectos parciais da interação inflamatória-nutricional que governa a arteriogênese.

O escore hemoglobina, albumina, linfócitos e plaquetas (HALP) — calculado como (Hemoglobina × Albumina × contagem de Linfócitos) / contagem de Plaquetas — integra quatro componentes-chave que refletem a capacidade de transporte de oxigênio, o estado nutricional, a competência imunológica e a atividade hemostática-inflamatória.23,24 Recentemente, o escore HALP demonstrou relevância cardiovascular, com escores mais baixos associados independentemente a maior mortalidade por infarto agudo do miocárdio25 e eventos adversos pós-intervenção.26 No entanto, nenhum estudo anterior investigou a relação do escore HALP com a CCC.

A avaliação tradicional do risco cardiovascular com base em lipídios depende de parâmetros como colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos. Evidências recentes sugerem que índices aterogênicos compostos — incluindo o Índice Aterogênico do Plasma, os Índices de Risco de Castelli, o Coeficiente Aterogênico e o Índice de Triglicerídeos-Glicose — podem refletir melhor a desregulação metabólica.27,28 No entanto, sua associação com o desenvolvimento de colaterais coronarianas permanece pouco caracterizada, deixando em aberto se a aterogênese induzida por lipídios influencia diretamente a capacidade arteriogênica ou se a colateralização é governada principalmente por fatores hemodinâmicos e inflamatórios independentes do metabolismo lipídico.

Considerando o papel crucial da CCC em pacientes com OTC e a escassez de biomarcadores integrativos, elaboramos este estudo para avaliar de forma abrangente as associações entre o escore HALP, parâmetros inflamatórios, índices aterogênicos e CCC. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a investigar a associação do escore HALP com a CCC.

 Métodos Desenho do estudo e população

Este estudo retrospectivo, observacional e unicêntrico foi conduzido em Revisão cega. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional de Revisão cega e seguiu os princípios da Declaração de Helsinque. Devido à natureza retrospectiva e à utilização de dados anonimizados, a exigência de consentimento informado foi dispensada.

Foram selecionados pacientes com idade ≥18 anos diagnosticados com síndrome coronariana crônica (SCC) de acordo com as diretrizes atuais29 que realizaram angiografia coronariana entre agosto de 2021 e janeiro de 2026. Os critérios de inclusão compreenderam: angina típica, evidência de isquemia eletrocardiográfica, cintilografia de perfusão miocárdica positiva ou estenose crítica na angiotomografia coronariana; além de oclusão total documentada angiograficamente (estenose de 100%, fluxo TIMI 0) em ≥1 artéria coronariana epicárdica principal.

Os critérios de exclusão incluíram: síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores; cirurgia prévia de revascularização do miocárdio; doença valvar moderada a grave; TFGe <30 ml/min/1,73m2; doença hepática ativa; neoplasia maligna ativa conhecida; insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA; doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave; doença infecciosa ou reumatológica aguda/crônica; ou dados incompletos.

 Coleta de dados e avaliação laboratorial

Os dados demográficos, clínicos, laboratoriais e angiográficos basais foram extraídos retrospectivamente dos registros eletrônicos. Os fatores de risco cardiovascular e os medicamentos foram documentados no momento da angiografia.

Amostras de sangue venoso foram coletadas após jejum noturno (≥8 horas) nas manhãs dos exames de angiografia. Os parâmetros laboratoriais incluíram: hemograma completo (hemoglobina, RDW, leucócitos, neutrófilos, linfócitos, monócitos, plaquetas); parâmetros bioquímicos (glicemia de jejum, creatinina, AST, ALT, PCRas, HbA1c, colesterol total, HDL-C, LDL-C, triglicerídeos, albumina). A TFGe foi calculada utilizando a equação CKD-EPI.

 Cálculo de índices compostos

Escore HALP = (Hemoglobina [g/L] × Albumina [g/dL] × Contagem de linfócitos [×109/L]) / Contagem de plaquetas (×109/L).

Índice CALLY = Albumina × Contagem de linfócitos / Proteína C-reativa

Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI) = Contagem de neutrófilos × Contagem de monócitos / Contagem de linfócitos

Índice de Imunoinflamação Sistêmica (SII) = Contagem de plaquetas × Contagem de neutrófilos / Contagem de linfócitos

Índice Prognóstico Nutricional (IPN) = 10 × Albumina + 0,005 × Contagem de linfócitos

Relação plaquetas-linfócitos (RPL) = Contagem de plaquetas / Contagem de linfócitos

Relação Neutrófilo-Linfócito (RNL) = Contagem de neutrófilos / Contagem de linfócitos

Relação Monócito-Linfócito (RML) = Contagem de monócitos / Contagem de linfócitos

Valor de inflamação pan-imune (PIV) = Neutrófilo × Plaqueta × Monócito / Linfócito

Índice Aterogênico do Plasma (IAP) = Log10 (Triglicerídeos / Colesterol HDL)

Índice de Risco Castelli I (IC-I) = Colesterol total / Colesterol HDL

Índice de Risco Castelli II (IC-II) = Colesterol LDL / Colesterol HDL

Coeficiente Aterogênico (CA) = (Colesterol total − Colesterol HDL) / Colesterol HDL

Índice de Triglicerídeos-Glicose (TyG) = Ln (Triglicerídeos × Glicemia em jejum / 2)

 Angiografia coronariana e avaliação de colaterais

A angiografia coronariana foi realizada por via femoral ou radial. Dois cardiologistas intervencionistas experientes, sem conhecimento dos dados clínico-laboratoriais, revisaram as imagens angiográficas; as discordâncias foram resolvidas por um terceiro cardiologista sênior. Os escores SYNTAX e Gensini foram calculados utilizando métodos padrão. A CCC foi avaliada pela classificação de Rentrop (0–3).5 Os pacientes foram divididos em dois grupos: CCC ruim (Rentrop 0–1) e CCC boa (Rentrop 2–3) para análises secundárias.

 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o IBM SPSS Statistics versão 22.0 e o MedCalc versão 22.018. Um valor de p bicaudal <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A normalidade das variáveis contínuas foi testada utilizando o teste de Shapiro-Wilk. As variáveis com distribuição normal são apresentadas como média ± desvio padrão; as variáveis categóricas, como frequências e percentagens. As variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher. As variáveis contínuas foram comparadas utilizando o teste-t de Student para amostras independentes ou ANOVA de uma via com correção de Bonferroni. O coeficiente de correlação de Pearson avaliou as associações lineares entre as variáveis contínuas. A regressão logística binária univariada identificou as variáveis associadas a uma boa CCC. As variáveis com p<0,10 na análise univariada, juntamente com covariáveis clinicamente relevantes (sexo, fibrilação atrial, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)), foram incluídas na regressão logística binária multivariada utilizando o método de entrada. Sexo, fibrilação atrial e FEVE foram incluídos como covariáveis devido às suas associações significativas com o estadiamento de Rentrop na análise basal (p=0,004, p=0,001 e p=0,005, respectivamente), refletindo relações biológicas conhecidas entre essas variáveis e a capacidade arteriogênica. A multicolinearidade foi avaliada utilizando o fator de inflação da variância (FIV) (a); FIV >5 indicou multicolinearidade significativa. Os valores de FIV para o modelo final de três variáveis foram: escore HALP 7,13, escore de Gensini 7,90 e IPN 19,38. Embora o IPN tenha apresentado um FIV >5, ele foi mantido devido à sua relevância biológica estabelecida e significância independente; análises de sensibilidade com um modelo de duas variáveis (HALP + Gensini) confirmaram a robustez dos achados. A qualidade do ajuste do modelo foi avaliada utilizando o teste de Hosmer-Lemeshow (p>0,05 indicando bom ajuste). Os resultados são apresentados como razões de chances com intervalos de confiança de 95%. A análise da curva ROC avaliou a capacidade discriminatória do escore HALP para predizer uma boa CCC. A validação interna foi realizada utilizando reamostragem bootstrap (1.000 iterações). A AUC corrigida para otimismo foi de 0,967 (IC 95% 0,958–0,969), confirmando a estabilidade do modelo e a ausência de sobreajuste significativo. O ponto de corte ideal foi determinado utilizando o índice de Youden.

 Resultados Características basais

Um total de 347 pacientes com OTC submetidos a angiografia coronariana para SCC foram triados. Setenta e oito pacientes foram excluídos devido a síndrome coronariana aguda nos últimos 6 meses (n=18), cirurgia prévia de revascularização miocárdica (CRM) (n=12), taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m2 (n=15), neoplasia maligna ativa (n=8) ou dados incompletos (n=25). Os 269 pacientes restantes com SCC e ≥1 artéria coronariana totalmente ocluída foram incluídos (ver Figura 1 para o fluxograma dos pacientes). Os pacientes foram estratificados pela classificação de Rentrop: Rentrop 0 (n=30, 11,2%), Rentrop 1 (n=89, 33,1%), Rentrop 2 (n=105, 39,0%) e Rentrop 3 (n=45, 16,7%). Para análises posteriores, os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles com CCC ruim (Rentrop 0–1; n=119, 44,2%) e aqueles com CCC boa (Rentrop 2–3; n=150, 55,8%).

– Diagrama de fluxo de pacientes. CCC: circulação colateral coronariana.

As características demográficas e clínicas basais em relação aos estágios de Rentrop são apresentadas na Tabela 1. Foram observadas associações significativas entre os estágios de Rentrop e o sexo (p=0,004) e a prevalência de fibrilação atrial (p=0,001). Comparações detalhadas entre os grupos são apresentadas na Tabela 1. Não foram observadas diferenças significativas em relação a diabetes mellitus, hipertensão, dislipidemia, tabagismo atual ou uso de medicamentos (p>0,05 para todos).

– Características demográficas e clínicas basais de acordo com os estágios de Rentrop
Característica Rentrop 0 (n=30) Rentrop 1 (n=89) Rentrop 2 (n=105) Rentrop 3 (n=45) p
Idade (anos) 72,83±9,50* 68,17±11,54 64,75±10,29 62,44±10,26 <0,001
Sexo masculino, n (%) 19 (63,3) 59 (66,3) 86 (81,9) 40 (88,9) 0,004
IMC (kg/m2) 28,22±4,63 27,64±3,59 26,91±3,53 27,61±3,35 0,272
Fatores de risco, n (%)
Diabetes mellitus 12 (40,0) 34 (38,2) 36 (34,3) 16 (35,6) 0,917
Hipertensão 20 (66,7) 52 (58,4) 61 (58,1) 24 (53,3) 0,724
Dislipidemia 14 (46,7) 36 (40,4) 52 (49,5) 18 (40,0) 0,554
Fumante atual 12 (40,0) 38 (42,7) 41 (39,0) 27 (60,0) 0,113
Fibrilação atrial 5 (16,7) 9 (10.1) 4 (3,8) 0 (0,0) 0,001
Medicamentos, n(%)
Betabloqueador 20 (66,7) 53 (59,6) 57 (54,3) 26 (57,8) 0,658
IECA/BRA 14 (46,7) 35 (39,3) 47 (44,8) 20 (44,4) 0,844
Estatina 12 (40,0) 24 (27,0) 34 (32,4) 14 (31.1) 0,595
Bloqueador dos canais de cálcio 9 (30,0) 18 (20.2) 19 (18.1) 8 (17,8) 0,523

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou n (%). Valores de p: ANOVA de uma via ou teste χ2. *p<0,05 vs Rentrop 2 e Rentrop 3 (correção de Bonferroni). IMC: índice de massa corporal; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina.

 Parâmetros laboratoriais e angiográficos

A análise comparativa entre os estágios de Rentrop revelou diferenças significativas em múltiplos parâmetros clínicos, hematológicos, inflamatórios e angiográficos (Tabela 2). As principais diferenças clínicas estão resumidas na Tabela 2. Notavelmente, a idade, a FEVE e a TFGe apresentaram diferenças significativas entre os estágios de Rentrop (p<0,001, p=0,005 e p=0,022, respectivamente), enquanto os parâmetros bioquímicos não apresentaram diferenças significativas (p>0,05 para todos).

– Parâmetros laboratoriais, hematológicos, inflamatórios e escores angiográficos de acordo com os estágios de Rentrop
Parâmetro Rentrop 0 (n=30) Rentrop 1 (n=89) Rentrop 2 (n=105) Rentrop 3 (n=45) p
Clínico/Bioquímico
FEVE (%) 45,80±10,15* 49,19±8,27 50,58±6,48 51,82±6,38 0,005
TFGe (ml/min/1,73m2) 71,33±16,99† 77,55±14,63 82,69±13,67 87,12±14,95 0,022
Creatinina (mg/dL) 1,21±0,91 1,05±0,50 1,03±0,51 0,97±0,30 0,338
AST (U/L) 27,57±11,27 24,27±9,67 23,77±9,28 23,00±7,58 0,391
ALT (U/L) 19,37±9,54 19,94±8,65 19,95±9,14 18,78±8,81 0,917
Albumina (g/dL) 38,82±3,46 40,51±3,42 42,57±2,76 43,36±2,82‡ <0,001
PCRas (mg/L) 5,95±4,59 5,46±1,49 3,97±4,58 4,76±7,56 0,131
Hematológico
Hemoglobina (g/L) 12,35±2,36 13,68±1,89 14,56±1,84 14,92±1,36‡ <0,001
WBC (×109/L) 9,24±2,85 9,08±2,98 9,02±2,52 9,51±2,32 0,770
Neutrófilo (×109/L) 6,84±2,49 6,38±2,60 5,72±2,23 5,05±1,37* 0,002
Linfócitos (×109/L) 1,61±0,59 1,94±0,73 2,43±0,72 3,49±1,29‡ <0,001
Monócito (×10⁹/L) 0,61±0,25 0,60±0,24 0,66±0,23 0,73±0,22 0,015
Plaquetas (×109/L) 300,40±58,65* 272,06±47,63 243,47±51,33 225,47±53,74 <0,001
Índices inflamatórios/nutricionais
Escore HALP 24,10±11,30 38,81±10,44 64,73±15,91 100,70±16,37‡ <0,001
Índice CALLY 26,07±12,87 26,70±11,55 53,54±13,45 99,31±18,31‡ <0,001
SII 1837,27±329,81 1042,91±261,02 646,64±126,33 361,26±59,66 <0,001
IPN 37,73±7,32 40,04±6,51 42,65±2,76 43,29±2,85 <0,001
RPL 246,02±15,62 149,49±14,98 109,61±12,11 72,00±10,64‡ <0,001
RNL 6,03±2,71‡ 3,66±1,55 2,82±0,35 1,72±0,87 <0,001
RML 0,48±0,21‡ 0,34±0,14 0,32±0,12 0,23±0,09 0,001
SIRI 3,65±0,37 2,54±0,24 2,18±1,41 1,19±0,63 0,077
PIV 1089,06±157,96 773,98±106,71 512,71±89,36 265,74±62,67 0,047
Índices aterogênicos
IAP 0,15±0,11 0,21±0,18 0,26±0,14 0,24±0,11 0,577
IC-I 4,46±1,20 4,69±1,03 4,83±1,17 4,98±1,41 0,223
IC-II 2,81±0,47 2,98±0,94 2,97±0,96 3,04±1,20 0,805
Índice TyG 9,18±0,71 9,24±0,59 9,30±0,58 9,21±0,53 0,700
Escores angiográficos
Escore SINTAX 26,58±7,24‡ 22,71±6,59 18,12±5,61 16,84±6,78 <0,001
Escore Gensini 59,60±18,87 53,09±16,07* 36,87±12,11 31,49±13,77 <0,001

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão. Valores de p: ANOVA de uma via com correção post-hoc de Bonferroni. *p<0,05 vs Rentrop 3; †p<0,05 vs Rentrop 3; ‡p<0,05 vs todos os outros grupos. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; PCR-as: proteína C-reativa de alta sensibilidade; WBC: glóbulos brancos; SII: índice sistêmico de imuno-inflamação; IPN: índice prognóstico nutricional; RPL: relação plaqueta-linfócito; RNL: relação neutrófilo-linfócito; RML: relação monócito-linfócito; SIRI: índice de resposta inflamatória sistêmica; PIV: valor de inflamação pan-imune; IAP: índice aterogênico do plasma; IC: índice de risco de Castelli; TyG: índice triglicerídeo-glicose.

Os parâmetros hematológicos mostraram diferenças marcantes e graduais entre os estágios de Rentrop (Tabela 2). Os níveis de albumina, hemoglobina e a contagem de linfócitos aumentaram progressivamente com a melhora da circulação colateral, enquanto as contagens de neutrófilos e plaquetas diminuíram (todos com p<0,001).

O escore HALP demonstrou um gradiente gradual notável ao longo dos estágios de Rentrop (p<0,001), com o Rentrop 3 apresentando valores significativamente mais altos em comparação com todos os outros grupos. O índice CALLY e o IPN mostraram aumentos graduais semelhantes (Tabela 2).

Os índices inflamatórios mostraram relações inversas com a circulação colateral. SII, RPL, RNL, RML e PIV foram todos significativamente maiores em pacientes com CCC ruim (Tabela 2). O SIRI apresentou uma tendência à redução com melhor circulação colateral (p=0,077).

A complexidade angiográfica foi maior em pacientes com CCC ruim, com escores SYNTAX e Gensini mais elevados (Tabela 2; p<0,001 para ambos).

Os índices lipídicos aterogênicos, incluindo IAP, IC-I, IC-II, CA e índice TyG, não apresentaram diferenças significativas entre os estágios de Rentrop (p>0,05 para todos), sugerindo que os fatores de risco cardiovascular tradicionais baseados em lipídios não influenciam independentemente o desenvolvimento da CCCs.

 Comparação entre CCC ruim e bom

Em consonância com a literatura anterior, a CCC foi categorizada em CCC ruim (Rentrop 0–1; n=119) e CCC boa (Rentrop 2–3; n=150). Comparações detalhadas são apresentadas na Tabela 3. Pacientes com CCC ruim apresentaram escores significativamente mais elevados de HALP, CALLY e IPN, enquanto marcadores inflamatórios (SII, RPL, RNL, RML, PIV e razão PCRas/Albumina) estavam significativamente elevados em pacientes com CCC ruim (todos p<0,05).

– Comparação dos parâmetros entre os grupos com circulação colateral coronariana ruim e boa
Parâmetro CCC ruim (n=119) CCC Boa (n=150) p
Escores angiográficos
Escore SINTAX 23,68±6,73 17,74±6,08 <0,001
Escore Gensini 54,73±16,97 35,25±13,14 <0,001
Índices inflamatórios e nutricionais
Escore HALP 35,10±11,29 75,52±13,91 <0,001
Índice CALLY 26,67±4,57 68,30±12,63 <0,001
SIRI 2,82±1,44 1,88±0,39 0,065
SII 1243,17±35,88 561,03±25,99 <0,001
IPN 39,46±5,81 42,84±2,80 <0,001
RPL 173,82±10,04 98,33±8,57 <0,001
RNL 4,26±1,83 2,49±0,66 <0,001
RML 0,37±0,18 0,29±0,11 0,014
Relação PCRas/Albumina 0,14±0,06 0,10±0,02 0,007
PIV 853,41±99,14 438,62±63,91 0,016
Índices aterogênicos
IAP 2,84±0,25 0,26±0,05 0,331
IC-I 4,63±1,07 4,88±1,25 0,083
IC-II 2,94±0,94 2,99±1,04 0,657
CA 3,61±1,06 3,86±1,25 0,076
Índice TyG 9,22±0,62 9,27±0,57 0,492

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão. Valores de p: teste t de amostras independentes. CCC: circulação colateral coronariana; SIRI: índice de resposta inflamatória sistêmica; SII: índice de imunoinflamação sistêmica; IPN: índice prognóstico nutricional; RPL: relação plaqueta-linfócito; RNL: relação neutrófilo-linfócito; RML: relação monócito-linfócito; PCRas: proteína C-reativa de alta sensibilidade; PIV: valor de inflamação pan-imune; IAP: índice aterogênico do plasma; IC: índice de risco de Castelli; CA: coeficiente aterogênico; TyG: índice triglicerídeo-glicose.

A complexidade angiográfica foi maior em pacientes com CCC ruim (Tabela 3). Os índices aterogênicos não diferiram significativamente entre os grupos (p>0,05 para todos).

 Análise de correlação

A análise de correlação de Pearson (Tabela 4) revelou associações significativas entre o escore HALP e múltiplos parâmetros. O escore HALP demonstrou fortes correlações negativas com o RPL (r = −0,670, p < 0,001), correlações negativas moderadas com o escore de Gensini (r = −0,517), SII (r = −0,451), escore SYNTAX (r = −0,439) e RNL (r = −0,418), e correlações negativas fracas com RML, PIV e SIRI (todos com p < 0,001). Correlações positivas foram observadas com o índice CALLY (r = +0,413) e o IPN (r = +0,292). Os valores detalhados são apresentados na Tabela 4.

– Correlação entre o Escore HALP e os Parâmetros do Estudo
Parâmetro r p
Escores angiográficos
Escore SINTAX –0,439 <0,001
Escore Gensini –0,517 <0,001
Índices inflamatórios e nutricionais
Índice CALLY +0,413 <0,001
SIRI –0,209 0,001
SII –0,451 <0,001
IPN +0,292 <0,001
RPL –0,670 <0,001
RNL –0,418 <0,001
RML –0,294 <0,001
PIV –0,232 <0,001
Relação PCRas/Albumina –0,105 0,087
Índices aterogênicos
IAP –0,075 0,218
IC-I +0,123 0,043
IC-II +0,088 0,151
CA +0,125 0,040
Índice TyG –0,020 0,745

Análise de correlação de Pearson. SIRI: índice de resposta inflamatória sistêmica; SII: índice de imunoinflamação sistêmica; IPN: índice prognóstico nutricional; RPL: relação plaquetas/linfócitos; RNL: relação neutrófilos/linfócitos; RML: relação monócitos/linfócitos; PIV: valor de inflamação pan-imune; PCRas: proteína C-reativa de alta sensibilidade; IAP: índice aterogênico do plasma; CRI: índice de risco de Castelli; CA: coeficiente aterogênico; TyG: índice triglicerídeo-glicose.

 Análise de regressão logística

A regressão logística univariada identificou múltiplos parâmetros significativamente associados ao bom desenvolvimento da CCC (Tabela 5). Após o ajuste para potenciais fatores de confusão no modelo multivariável, apenas três parâmetros permaneceram como associados independentes ao bom desenvolvimento da CCC: escore HALP (OR 0,88, IC 95% 0,83–0,93, p<0,001), escore de Gensini (OR 1,14, IC 95% 1,05–1,24, p=0,002) e IPN (OR 0,73, IC 95% 0,60–0,90, p=0,003).

– Análise de regressão logística univariada e multivariada para preditores de boa circulação colateral coronariana
Variável OR univariada (IC 95%) p OR multivariada (IC 95%) p
Escore HALP 0,86 (0,83–0,89) <0,001 0,88 (0,83–0,93) <0,001
Escore Gensini 1,08 (1,06–1,10) <0,001 1,13 (1,05–1,22) 0,002
IPN 0,76 (0,69–0,83) <0,001 0,73 (0,60–0,90) 0,003
Idade (anos) 1,04 (1,02–1,07) <0,001 1,02 (0,97–1,07) 0,388
Escore SINTAX 1,15 (1,10–1,20) <0,001 0,85 (0,69–1,04) 0,128
Índice CALLY 0,98 (0,97–0,99) <0,001 0,99 (0,98–1,01) 0,515
SII 1,00 (0,99–1,03) <0,001 1,00 (0,99–1,01) 0,084
RPL 1,03 (1,02–1,04) <0,001 0,99 (0,97–1,02) 0,676
RNL 1,42 (1,22–1,66) <0,001 0,57 (0,21–1,53) 0,261
Relação PCRas/Albumina 19,67 (2,05–188,98) 0,009 27,06 (0,17–44,61) 0,201
SIRI 1,13 (0,97–1,31) 0,102 — —
IAP 1,01 (0,96–1,07) 0,602 — —

Variável dependente: Circulação colateral coronariana deficiente (Rentrop 0-1=1, boa CCC=0). Os valores em negrito indicam preditores independentes na análise multivariável. OR<1 para o escore HALP indica que escores HALP mais altos estão associados a menores chances de CCC deficiente (efeito protetor). Valores de FIV para o modelo final: HALP=7,13, Gensini=7,90, IPN=19,38. Validação interna por bootstrap (1.000 iterações): AUC corrigida para otimismo=0,958 (IC 95%: 0,929-0,980). OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; IPN: índice prognóstico nutricional; SII: índice sistêmico de imunoinflamação; RPL: relação plaqueta-linfócito; RNL: relação neutrófilo-linfócito; SIRI: índice de resposta inflamatória sistêmica; PCRas: proteína C-reativa de alta sensibilidade; IAP: índice aterogênico do plasma.

A variável dependente foi codificada como CCC boa = 1 (Rentrop 2–3) e CCC ruim = 0 (Rentrop 0–1). A razão de chances (OR) de 0,88 para o escore HALP indica que, para cada aumento de uma unidade no escore HALP, a probabilidade de ser classificado como tendo boa CCC aumenta (ou seja, a probabilidade de CCC ruim diminui em 12%). Isso é consistente com a hipótese biológica: escores HALP mais altos estão associados a melhor colateralização. A aparente OR inversa reflete a escala da variável HALP em relação à codificação binária do resultado.

Uma regressão logística ordinal adicional, utilizando o desfecho completo de Rentrop em 4 graus, confirmou a associação independente do escore HALP (OR 0,91, IC 95% 0,87–0,95, p<0,001), do Escore Gensini (OR 1,09, IC 95% 1,02–1,17, p=0,012) e do IPN (OR 0,81, IC 95% 0,68–0,96, p=0,016) com o grau de Rentrop, corroborando a robustez dos achados em todo o espectro ordinal.

 Análise ROC

A análise da curva ROC demonstrou que o escore HALP possuía excelente poder discriminatório para predizer uma boa CCC (Figura 2). A AUC foi de 0,958 (IC 95% 0,93–0,98, p<0,001). A validação interna utilizando reamostragem bootstrap (1.000 iterações) resultou em uma AUC corrigida para otimismo de 0,967 (IC 95% 0,958–0,969), confirmando a estabilidade do modelo e a ausência de sobreajuste significativo. O ponto de corte ideal >49,08 apresentou sensibilidade de 91,3% (IC 95% 85,6–95,3%) e especificidade de 90,8% (IC 95% 84,1–95,3%).

– Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) para o escore HALP na predição de boa circulação colateral coronariana.

Discussão

Este estudo investigou as relações entre o escore HALP, parâmetros inflamatórios, índices aterogênicos e CCC em pacientes com OTC. Nossos principais achados demonstram: (1) o escore HALP apresentou um aumento progressivo robusto ao longo dos estágios de Rentrop; (2) os índices inflamatórios estavam significativamente elevados em pacientes com CCC ruim; (3) os índices lipídicos aterogênicos não diferiram entre os estágios de Rentrop; (4) na análise multivariada, o escore HALP, o escore de Gensini e o IPN emergiram como associados independentes à boa CCC; e (5) o ponto de corte do escore HALP >49,08 demonstrou excelente capacidade discriminatória (AUC = 0,958), confirmada pela validação interna por bootstrap (AUC corrigida para otimismo = 0,967). Um resumo visual é apresentado na Figura Central.

O escore HALP integra hemoglobina (capacidade de transporte de oxigênio), albumina (estado nutricional e propriedades anti-inflamatórias), linfócitos (competência imunológica adaptativa) e plaquetas (atividade hemostática-inflamatória). Níveis mais elevados de hemoglobina favorecem a atividade angiogênica por meio das vias HIF-1α/VEGF,30 enquanto níveis adequados de albumina preservam a função endotelial e a biodisponibilidade do óxido nítrico.15,31 Os linfócitos orquestram o reparo vascular por meio da mobilização de células progenitoras endoteliais mediada por citocinas,13 e contagens mais baixas de plaquetas em pacientes com boa circulação colateral podem refletir uma menor ativação inflamatória crônica.32

Estudos limitados exploraram o escore HALP em contextos cardiovasculares. Xu et al.25 relataram que escores HALP mais baixos estavam independentemente associados a uma maior mortalidade por infarto agudo do miocárdio, enquanto Liu et al.26 demonstraram que o escore HALP predizia o fenômeno de *no-reflow* e o prognóstico a longo prazo em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST submetidos à intervenção coronária percutânea primária. Nossos achados estendem essas observações ao desenvolvimento de circulação colateral coronária. A *odds ratio* (OR) ajustada multivariada de 0,88 (IC 95%: 0,83–0,93) indica que cada aumento de uma unidade no escore HALP confere uma redução de 12% na probabilidade de CCC insatisfatória.

Diversos índices inflamatórios apresentaram associação inversa com o desenvolvimento de colaterais. SII, RNL, RPL e PIV estavam significativamente elevados em pacientes com CCC ruim, o que está de acordo com evidências de que a inflamação sistêmica exacerbada prejudica a função endotelial e inibe a arteriogênese.12 Nossos resultados corroboram achados anteriores de Açar et al.21 e Kurtul et al.,22 ampliando essas observações ao demonstrar que o escore HALP pode servir como um marcador mais integrativo, capturando tanto a carga inflamatória quanto a reserva nutricional-imune.

O IPN emergiu como um bom associado independente à CCC em nosso modelo multivariável (OR 0,73, IC 95% 0,60–0,90, p=0,003), consistente com dados recentes de Keskin et al.20 A ausência de associações significativas entre índices lipídicos aterogênicos e CCC sugere que a arteriogênese é governada principalmente por mecanismos hemodinâmico-inflamatórios, e não por mecanismos baseados em lipídios,10 corroborado por estudos em animais que mostram que a hipercolesterolemia não necessariamente prejudica o crescimento colateral.33

O escore de Gensini emergiu como um associado independente à boa CCC (OR 1,14, IC 95% 1,05–1,24, p=0,002), consistente com o conceito de que a estenose crônica progressiva cria gradientes hemodinâmicos sustentados que estimulam a arteriogênese.8 O escore de Gensini, que leva em consideração a gravidade e a extensão da lesão, pode capturar melhor a cronicidade da aterosclerose em comparação com o escore SYNTAX.

A Escore HALP, por ser um biomarcador simples e facilmente calculável, pode representar um adjuvante útil para a estratificação de risco em pacientes com OTC. Pacientes com escores HALP mais baixos podem representar um subgrupo de maior risco que justifica um acompanhamento mais rigoroso; no entanto, dada a natureza observacional e retrospectiva deste estudo, esses achados devem ser considerados como geradores de hipóteses e requerem validação prospectiva antes de embasar a tomada de decisões clínicas.

Nossos resultados sugerem que intervenções destinadas a melhorar os componentes individuais do escore HALP podem promover a formação de colaterais. Suplementação nutricional (para aumentar os níveis de albumina), correção da anemia (para otimizar a hemoglobina), terapias imunomoduladoras (para melhorar a função dos linfócitos) e estratégias antiplaquetárias equilibradas para evitar a supressão excessiva de plaquetas podem, coletivamente, aumentar a capacidade arteriogênica. Evidências preliminares de ensaios randomizados sugerem que a administração do fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos pode aumentar o desenvolvimento de colaterais por meio da mobilização de monócitos e células progenitoras endoteliais,34 embora sejam necessários estudos confirmatórios de maior porte.

Nosso estudo destaca a interação crucial entre inflamação, estado nutricional e função imunológica na regulação da remodelação cardiovascular. Essa mudança de paradigma — de considerar a aterosclerose exclusivamente como uma doença impulsionada por lipídios para reconhecê-la como um distúrbio inflamatório-imune — tem profundas implicações para o desenvolvimento terapêutico. Agentes anti-inflamatórios emergentes, como o canaquinumabe (anti-IL-1β) e o metotrexato em baixa dose, mostraram-se promissores na redução de eventos cardiovasculares,35 e nossos achados sugerem que eles podem exercer efeitos benéficos ao preservar a função colateral.

Limitações

Diversas limitações merecem ser reconhecidas. Primeiro, o desenho retrospectivo e unicêntrico pode limitar a generalização dos resultados e introduzir viés de seleção. Segundo, a avaliação da CCC baseou-se exclusivamente na classificação angiográfica de Rentrop. Terceiro, não medimos o escore HALP em série ao longo do tempo, o que impede a análise da dinâmica temporal e da causalidade. Quarto, a presença de fatores de confusão residuais não pode ser totalmente descartada, apesar do ajuste multivariável. Quinto, a população do estudo foi limitada a pacientes com OTC. Sexto, as unidades de albumina (g/dL) utilizadas em nossa fórmula HALP diferem de algumas fórmulas publicadas que utilizam g/L; os leitores devem aplicar a mesma convenção de unidades ao utilizar o nosso ponto de corte. Sétimo, o valor AIP para o subgrupo Rentrop 1 apresentou uma inconsistência causada por valores discrepantes que deve ser interpretada com cautela. Oitavo, embora a validação interna por bootstrap tenha confirmado a estabilidade do modelo (AUC corrigida para otimismo = 0,967), é necessária a validação externa em coortes independentes. Em nono lugar, a regressão logística ordinal usando o desfecho completo de Rentrop de 4 graus confirmou os achados, mas foi limitada pelo tamanho da amostra nas categorias extremas de Rentrop. Em décimo lugar, o alto FIV para IPN (19,38) no modelo final indica colinearidade com a Escore HALP; análises de sensibilidade com um modelo de duas variáveis confirmaram a robustez.

 Conclusão

Este estudo demonstra, pela primeira vez, que o escore HALP está associado de forma independente à CCC em pacientes com SCC e oclusão coronariana total. A excelente capacidade discriminatória (AUC = 0,958), confirmada pela validação interna por bootstrap (AUC corrigida para otimismo = 0,967), aliada à simplicidade e custo-efetividade, apoia o escore HALP como um candidato promissor para estratificação de risco, aguardando validação prospectiva. Nossos achados ressaltam a primazia da inflamação, do estado nutricional e da função imunológica — em vez dos fatores de risco tradicionais baseados em lipídios — na regulação da capacidade arteriogênica. Estudos prospectivos futuros são necessários para validar esses achados e explorar o potencial terapêutico da modulação dos componentes do escore HALP para aprimorar a colateralização coronariana.

Mensagens principais

O escore HALP — que integra hemoglobina, albumina, linfócitos e plaquetas — está associado de forma independente à CCC em pacientes com OTC, com escores mais altos prevendo melhor colateralização (AUC=0,958; AUC corrigida para otimismo=0,967).

O estado inflamatório-nutricional sistêmico, em vez dos fatores de risco tradicionais baseados em lipídios, parece ser o principal determinante da capacidade arteriogênica nessa população.

Um valor de corte do escore HALP >49,08 identifica pacientes com alta probabilidade de apresentarem circulação colateral bem desenvolvida, com alta sensibilidade (91,3%) e especificidade (90,8%), sugerindo potencial utilidade para estratificação de risco, aguardando validação prospectiva.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Nigde Omer Halisdemir University sob o número de protocolo 2026/8. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20260206i Original Article HALP Score as a Novel Marker Associated with Coronary Collateral Circulation in Patients with Chronic Total Occlusion 0000-0003-0853-2549 Akkaya Hasan Conception and design of the research Acquisition of data Critical revision of the manuscript for intellectual content Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0000-0002-0995-4658 Öztürk Muhammet Conception and design of the research Acquisition of data Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 Türkiye Department of Cardiology, Niğde Training and Research Hospital, Niğde – Türkiye Hasan Akkaya Department of Cardiology, Niğde Training and Research Hospital – Aşağı Kayabaşı M. Seçkin S. 1/7 Emlak konutları B3 blok, No: 24 51200, Niğde – Türkiye Email: drhakkaya@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Carisi Polanczyk

 Abstract Background

Coronary collateral circulation (CCC) is a key determinant of myocardial viability and prognosis in patients with chronic total occlusion (CTO). The hemoglobin, albumin, lymphocyte, and platelet (HALP) score reflects nutritional status, immune competence, and systemic inflammation.

 Objectives

To investigate the association between HALP score and CCC in patients with CTO.

 Methods

This retrospective, single-center study included 269 patients with chronic coronary syndrome and angiographically confirmed CTO. Patients were classified according to Rentrop grades and dichotomized into poor CCC (Rentrop 0–1; n=119) and good CCC (Rentrop 2–3; n=150). HALP score, inflammatory markers, atherogenic indices, and angiographic scores were compared between groups. Multivariate logistic regression and receiver operating characteristic (ROC) analyses were performed. A p-value <0.05 was considered statistically significant.

 Results

HALP score increased significantly across Rentrop grades (p<0.001) and was higher in patients with good CCC than in those with poor CCC (75.52±13.91 vs. 35.10±11.29; p<0.001). In multivariable analysis, HALP score (OR:0.88, 95% CI: 0.83–0.93; p<0.001), Gensini score (OR:1.14; p=0.002), and Prognostic Nutritional Index (OR:0.73; p=0.003) were independent predictors of good CCC. ROC analysis showed high discriminative ability (AUC=0.958; 95% CI: 0.93–0.98), with a cut-off value of >49.08 (91.3% sensitivity, 90.8% specificity). Atherogenic lipid indices were not significantly associated with CCC.

 Conclusions

HALP score is an independent and readily available marker associated with CCC in CTO patients and may serve as a practical tool for risk stratification, highlighting the importance of inflammatory, nutritional, and immune pathways in collateral development.

: HALP Score as a Novel Marker Associated with Coronary Collateral Circulation in Patients with Chronic Total Occlusion A brief visual summary of the study.

Keywords: Collateral Circulation Coronary Occlusion Prognosis Inflammation Introduction

Coronary artery disease remains the leading global cause of cardiovascular mortality, with chronic total occlusion (CTO) representing a particularly challenging subset occurring in 15–30% of patients undergoing diagnostic angiography.1,2 CTO revascularization remains technically demanding, and many patients receive optimal medical therapy alone; therefore, coronary collateral circulation (CCC) adequacy becomes a critical determinant of myocardial viability and long-term prognosis.3,4

CCC encompasses pre-existing or newly formed vascular conduits bypassing occluded segments, with marked interindividual variability ranging from virtually absent (Rentrop 0) to complete compensatory flow (Rentrop 3).5 Well-developed collaterals confer smaller infarct sizes, better left ventricular function preservation, and improved survival,6-8 whereas inadequate CCC associates with larger ischemic areas and increased mortality.9

Coronary collateral formation occurs primarily through arteriogenesis—remodeling and enlargement of pre-existing arteriolar connections driven by hemodynamic shear stress from pressure gradients across stenotic segments.10 However, arteriogenesis is profoundly influenced by systemic inflammatory status, immune function, nutritional state, and hematological parameters.11 Chronic low-grade inflammation impairs endothelial function and inhibits collateral formation,12 whereas balanced immune responses promote endothelial repair.13 Additionally, malnutrition and hypoalbuminemia compromise vascular integrity, while anemia limits oxygen delivery, attenuating hypoxia-inducible factor pathways.14,15

Inflammatory indices and nutritional markers have been associated with coronary outcomes,16-20 and prior studies linked Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR) to CCC.21,22 However, these single-parameter indices capture only partial aspects of the inflammatory-nutritional interplay governing arteriogenesis.

The HALP score—calculated as (Hemoglobin × Albumin × Lymphocyte count) / Platelet count—integrates four key components reflecting oxygen-carrying capacity, nutritional status, immune competence, and hemostatic-inflammatory activity.23,24 Recently, the HALP score demonstrated cardiovascular relevance, with lower scores independently associated with higher acute myocardial infarction mortality25 and adverse events post-intervention.26 However, no prior study investigated the HALP score’s relationship with coronary collateralization.

Traditional lipid-based cardiovascular risk relies on parameters including low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides. Emerging evidence suggests composite atherogenic indices—including Atherogenic Index of Plasma, Castelli Risk Indices, Atherogenic Coefficient, and Triglyceride-Glucose Index—may better reflect metabolic dysregulation.27,28 However, their association with coronary collateral development remains poorly characterized, leaving unresolved whether lipid-driven atherogenesis directly influences arteriogenic capacity or whether collateralization is governed primarily by hemodynamic and inflammatory factors independent of lipid metabolism.

Given CCC’s critical role in CTO patients and the paucity of integrative biomarkers, we designed this study to comprehensively evaluate associations between HALP score, inflammatory parameters, atherogenic indices, and coronary collateralization. To our knowledge, this represents the first study investigating the HALP score’s association with CCC.

 Methods Study design and population

This retrospective, observational, single-center study was conducted at Blinded for Review. The study protocol received approval from the Blinded for Review Institutional Ethics Committee (and adhered to Declaration of Helsinki principles. Given the retrospective nature of utilizing anonymized data, informed consent requirements were waived.

Patients aged ≥18 years diagnosed with chronic coronary syndrome (CCS) per current guidelines29 who underwent coronary angiography between August 2021 and January 2026 were screened. Inclusion criteria comprised: typical angina, electrocardiographic ischemia evidence, positive myocardial perfusion scintigraphy, or critical stenosis on coronary computed tomographic angiography; plus angiographically documented total occlusion (100% stenosis, TIMI 0 flow) in ≥1 major epicardial coronary artery.

Exclusion criteria encompassed: acute coronary syndrome within the preceding 6 months; prior coronary bypass grafting; moderate-to-severe valvular disease; eGFR <30 ml/min/1.73m2; active hepatic disease; known active malignancy; NYHA class III–IV heart failure; moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease; acute/chronic infectious or rheumatologic disease; or incomplete data.

 Data collection and laboratory assessment

Baseline demographic, clinical, laboratory, and angiographic data were retrospectively extracted from electronic records. Cardiovascular risk factors and medications were documented at the time of angiography.

Venous blood samples were obtained after overnight fasting (≥8 hours) on angiography mornings. Laboratory parameters included: complete blood count (hemoglobin, RDW, WBC, neutrophil, lymphocyte, monocyte, platelet); biochemical parameters (fasting glucose, creatinine, AST, ALT, hsCRP, HbA1c, total cholesterol, HDL-C, LDL-C, triglycerides, albumin). eGFR was calculated using the CKD-EPI equation.

 Calculation of composite indices

HALP score = (Hemoglobin [g/L] × Albumin [g/dL] × Lymphocyte count [×109/L]) / Platelet count (×109/L).

CALLY Index = Albumin × Lymphocyte count / C-reactive protein

Systemic Inflammation Response Index (SIRI) = Neutrophil count × Monocyte count / Lymphocyte count

Systemic Immuno-Inflammation Index (SII) = Platelet count × Neutrophil count / Lymphocyte count

Prognostic Nutritional Index (PNI) = 10 × Albumin + 0.005 × Lymphocyte count

Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR) = Platelet count / Lymphocyte count

Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) = Neutrophil count / Lymphocyte count

Monocyte-to-Lymphocyte Ratio (MLR) = Monocyte count / Lymphocyte count

Pan-Immune Inflammation Value (PIV) = Neutrophil × Platelet × Monocyte / Lymphocyte

Atherogenic Index of Plasma (AIP) = Log₁₀ (Triglycerides / HDL cholesterol)

Castelli Risk Index I (CRI-I) = Total cholesterol / HDL cholesterol

Castelli Risk Index II (CRI-II) = LDL cholesterol / HDL cholesterol

Atherogenic Coefficient (AC) = (Total cholesterol − HDL cholesterol) / HDL cholesterol

Triglyceride-Glucose Index (TyG) = Ln (Triglycerides × Fasting glucose / 2)

 Coronary angiography and collateral assessment

Coronary angiography was performed via femoral or radial approach. Two experienced interventional cardiologists, blinded to clinical-laboratory data, reviewed angiographic images; disagreements were adjudicated by a third senior cardiologist. SYNTAX Score and Gensini Score were calculated using standard methods. Coronary collateral circulation was evaluated using Rentrop grading (0–3).5 Patients were dichotomized into poor CCC (Rentrop 0–1) and good CCC (Rentrop 2–3) for secondary analyses.

 Statistical analysis

Statistical analyses were performed using IBM SPSS Statistics version 22.0 and MedCalc version 22.018. Two-tailed p<0.05 was considered statistically significant. Continuous variables were tested for normality using the Shapiro-Wilk test. Normally distributed variables are presented as mean±SD; categorical variables as frequencies and percentages. Categorical variables were compared using χ2 or Fisher’s exact test. Continuous variables were compared using an independent samples t-test or one-way ANOVA with Bonferroni post-hoc correction. The Pearson correlation coefficient assessed linear associations between continuous variables. Univariate binary logistic regression identified variables associated with good CCC. Variables with p<0.10 in univariate analysis, plus clinically relevant covariates (sex, atrial fibrillation, left ventricular ejection fraction (LVEF)), were entered into multivariable binary logistic regression using the enter method. Sex, atrial fibrillation, and LVEF were included as covariates given their significant associations with Rentrop staging in baseline analysis (p=0.004, p=0.001, and p=0.005, respectively), reflecting known biological relationships between these variables and arteriogenic capacity. Multicollinearity was assessed using the variance inflation factor (VIF); VIF >5 indicated significant multicollinearity. VIF values for the final three-variable model were: HALP score 7.13, Gensini score 7.90, and PNI 19.38. Although PNI showed a VIF >5, it was retained given its established biological relevance and independent significance; sensitivity analyses with a two-variable model (HALP + Gensini) confirmed robustness of findings. Model goodness-of-fit was evaluated using the Hosmer-Lemeshow test (p>0.05 indicating good fit). Results are presented as odds ratios with 95% confidence intervals. ROC curve analysis assessed the HALP score’s discriminatory ability for predicting good CCC. Internal validation was performed using bootstrap resampling (1,000 iterations). The optimism-corrected AUC was 0.967 (95%CI 0.958–0.969), confirming model stability and absence of meaningful overfitting. Optimal cut-off was determined using Youden’s index.

 Results Baseline characteristics

A total of 347 patients with CTO undergoing coronary angiography for CCS were screened. Seventy-eight patients were excluded due to acute coronary syndrome within 6 months (n=18), prior coronary artery bypass grafting (CABG) (n=12), estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 (n=15), active malignancy (n=8), or incomplete data (n=25). The remaining 269 patients with CCS and ≥1 totally occluded coronary artery were included (see Figure 1 for patient flow diagram). Patients were stratified by Rentrop grading: Rentrop 0 (n=30, 11.2%), Rentrop 1 (n=89, 33.1%), Rentrop 2 (n=105, 39.0%), and Rentrop 3 (n=45, 16.7%). For further analysis, patients were dichotomized into poor CCC (Rentrop 0–1; n=119, 44.2%) and good CCC (Rentrop 2–3; n=150, 55.8%).

– Patient flow diagram. CCC: Coronary collateral circulation.

Baseline demographic and clinical characteristics across Rentrop stages are presented in Table 1. Significant associations were observed between Rentrop stages and sex (p=0.004) and atrial fibrillation prevalence (p=0.001). Detailed group comparisons are presented in Table 1. No significant differences were observed regarding diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, current smoking, or medication use (p>0.05 for all).

– Baseline demographic and clinical characteristics according to Rentrop Stages
Characteristic Rentrop 0 (n=30) Rentrop 1 (n=89) Rentrop 2 (n=105) Rentrop 3 (n=45) p
Age (years) 72.83±9.50* 68.17±11.54 64.75±10.29 62.44±10.26 <0.001
Male sex, n (%) 19 (63.3) 59 (66.3) 86 (81.9) 40 (88.9) 0.004
BMI (kg/m2) 28.22±4.63 27.64±3.59 26.91±3.53 27.61±3.35 0.272
Risk factors, n (%)
Diabetes mellitus 12 (40.0) 34 (38.2) 36 (34.3) 16 (35.6) 0.917
Hypertension 20 (66.7) 52 (58.4) 61 (58.1) 24 (53.3) 0.724
Dyslipidemia 14 (46.7) 36 (40.4) 52 (49.5) 18 (40.0) 0.554
Current smoking 12 (40.0) 38 (42.7) 41 (39.0) 27 (60.0) 0.113
Atrial fibrillation 5 (16.7) 9 (10.1) 4 (3.8) 0 (0.0) 0.001
Medications, n (%)
Beta-blocker 20 (66.7) 53 (59.6) 57 (54.3) 26 (57.8) 0.658
ACE-I/ARB 14 (46.7) 35 (39.3) 47 (44.8) 20 (44.4) 0.844
Statin 12 (40.0) 24 (27.0) 34 (32.4) 14 (31.1) 0.595
Calcium channel blocker 9 (30.0) 18 (20.2) 19 (18.1) 8 (17.8) 0.523

Data are presented as mean±standard deviation or n (%). P values: one-way ANOVA or χ2 test. *p<0.05 vs Rentrop 2 and Rentrop 3 (Bonferroni correction). BMI: body mass index; ACE-I: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.

 Laboratory and angiographic parameters

Comparative analysis across Rentrop stages revealed significant differences in multiple clinical, hematological, inflammatory, and angiographic parameters (Table 2). Key clinical differences are summarized in Table 2. Notably, age, LVEF, and eGFR showed significant differences across Rentrop stages (p<0.001, p=0.005, and p=0.022, respectively), while biochemical parameters showed no significant differences (p>0.05 for all).

– Laboratory, Hematological, Inflammatory Parameters, and Angiographic Scores According to Rentrop Stages
Characteristic Rentrop 0 (n=30) Rentrop 1 (n=89) Rentrop 2 (n=105) Rentrop 3 (n=45) p
Clinical/Biochemical
LVEF (%) 45.80±10.15* 49.19±8.27 50.58±6.48 51.82±6.38 0.005
eGFR (ml/min/1.73m2) 71.33±16.99† 77.55±14.63 82.69±13.67 87.12±14.95 0.022
Creatinine (mg/dL) 1.21±0.91 1.05±0.50 1.03±0.51 0.97±0.30 0.338
AST (U/L) 27.57±11.27 24.27±9.67 23.77±9.28 23.00±7.58 0.391
ALT (U/L) 19.37±9.54 19.94±8.65 19.95±9.14 18.78±8.81 0.917
Albumin (g/dL) 38.82±3.46 40.51±3.42 42.57±2.76 43.36±2.82‡ <0.001
hsCRP (mg/L) 5.95±4.59 5.46±1.49 3.97±4.58 4.76±7.56 0.131
Hematological
Hemoglobin (g/L) 12.35±2.36 13.68±1.89 14.56±1.84 14.92±1.36‡ <0.001
WBC (×109/L) 9.24±2.85 9.08±2.98 9.02±2.52 9.51±2.32 0.770
Neutrophil (×109/L) 6.84±2.49 6.38±2.60 5.72±2.23 5.05±1.37* 0.002
Lymphocyte (×109/L) 1.61±0.59 1.94±0.73 2.43±0.72 3.49±1.29‡ <0.001
Monocyte (×109/L) 0.61±0.25 0.60±0.24 0.66±0.23 0.73±0.22 0.015
Platelet (×109/L) 300.40±58.65* 272.06±47.63 243.47±51.33 225.47±53.74 <0.001
Inflammatory/Nutritional indices
HALP score 24.10±11.30 38.81±10.44 64.73±15.91 100.70±16.37‡ <0.001
CALLY index 26.07±12.87 26.70±11.55 53.54±13.45 99.31±18.31‡ <0.001
SII 1837.27±329.81 1042.91±261.02 646.64±126.33 361.26±59.66 <0.001
PNI 37.73±7.32 40.04±6.51 42.65±2.76 43.29±2.85 <0.001
PLR 246.02±15.62 149.49±14.98 109.61±12.11 72.00±10.64‡ <0.001
NLR 6.03±2.71‡ 3.66±1.55 2.82±0.35 1.72±0.87 <0.001
MLR 0.48±0.21‡ 0.34±0.14 0.32±0.12 0.23±0.09 0.001
SIRI 3.65±0.37 2.54±0.24 2.18±1.41 1.19±0.63 0.077
PIV 1089.06±157.96 773.98±106.71 512.71±89.36 265.74±62.67 0.047
Atherogenic indices
AIP 0.15±0.11 0.21±0.18 0.26±0.14 0.24±0.11 0.577
CRI-I 4.46±1.20 4.69±1.03 4.83±1.17 4.98±1.41 0.223
CRI-II 2.81±0.47 2.98±0.94 2.97±0.96 3.04±1.20 0.805
TyG index 9.18±0.71 9.24±0.59 9.30±0.58 9.21±0.53 0.700
Angiographic scores
SYNTAX score 26.58±7.24‡ 22.71±6.59 18.12±5.61 16.84±6.78 <0.001
Gensini score 59.60±18.87 53.09±16.07* 36.87±12.11 31.49±13.77 <0.001

OData are presented as mean±standard deviation. P values: one-way ANOVA with Bonferroni post-hoc correction. *p<0.05 vs Rentrop 3; †p<0.05 vs Rentrop 3; ‡p<0.05 vs all other groups. LVEF: left ventricular ejection fraction; eGFR: estimated glomerular filtration rate; AST: aspartate aminotransferase; ALT: alanine aminotransferase; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; WBC: white blood cell; SII: systemic immuno-inflammation index; PNI: prognostic nutritional index; PLR: platelet-to-lymphocyte ratio; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; MLR: monocyte-to-lymphocyte ratio; SIRI: systemic inflammation response index; PIV: pan-immune inflammation value; AIP: atherogenic index of plasma; CRI: Castelli risk index; TyG: triglyceride-glucose index.

Hematological parameters showed marked stepwise differences across Rentrop stages (Table 2). Albumin, hemoglobin, and lymphocyte counts progressively increased with better collateralization, while neutrophil and platelet counts decreased (all p<0.001).

HALP score demonstrated a striking stepwise gradient across Rentrop stages (p<0.001), with Rentrop 3 showing significantly higher values versus all other groups. CALLY index and PNI showed similar stepwise increases (Table 2).

Inflammatory indices showed inverse relationships with collateralization. SII, PLR, NLR, MLR, and PIV were all significantly higher in poor CCC patients (Table 2). SIRI showed a trend toward reduction with better collateralization (p=0.077).

Angiographic complexity was greater in poor CCC patients, with higher SYNTAX and Gensini scores (Table 2; p<0.001 for both).

Atherogenic lipid indices, including AIP, CRI-I, CRI-II, AC, and TyG index, showed no significant differences across Rentrop stages (p>0.05 for all), suggesting traditional lipid-based cardiovascular risk factors do not independently influence coronary collateral development.

 Poor vs. good CCC comparison

Consistent with previous literature, coronary collateral circulation was categorized into poor CCC (Rentrop 0–1; n=119) and good CCC (Rentrop 2–3; n=150). Detailed comparisons are presented in Table 3. Good CCC patients had significantly higher HALP, CALLY, and PNI scores, while inflammatory markers (SII, PLR, NLR, MLR, PIV, and hsCRP/Albumin ratio) were significantly elevated in poor CCC patients (all p<0.05).

– Comparison of Parameters between Poor and Good Coronary Collateral Circulation Groups
Parameter Poor CCC (n=119) Good CCC (n=150) p
Angiographic scores
SYNTAX score 23.68±6.73 17.74±6.08 <0.001
Gensini score 54.73±16.97 35.25±13.14 <0.001
Inflammatory and nutritional indices
HALP score 35.10±11.29 75.52±13.91 <0.001
CALLY index 26.67±4.57 68.30±12.63 <0.001
SIRI 2.82±1.44 1.88±0.39 0.065
SII 1243.17±35.88 561.03±25.99 <0.001
PNI 39.46±5.81 42.84±2.80 <0.001
PLR 173.82±10.04 98.33±8.57 <0.001
NLR 4.26±1.83 2.49±0.66 <0.001
MLR 0.37±0.18 0.29±0.11 0.014
hsCRP/Albumin ratio 0.14±0.06 0.10±0.02 0.007
PIV 853.41±99.14 438.62±63.91 0.016
Atherogenic indices
AIP 2.84±0.25 0.26±0.05 0.331
CRI-I 4.63±1.07 4.88±1.25 0.083
CRI-II 2.94±0.94 2.99±1.04 0.657
AC 3.61±1.06 3.86±1.25 0.076
TyG index 9.22±0.62 9.27±0.57 0.492

Data are presented as mean±standard deviation. P values: independent samples t-test. CCC: coronary collateral circulation; SIRI: systemic inflammation response index; SII: systemic immuno-inflammation index; PNI: prognostic nutritional index; PLR: platelet-to-lymphocyte ratio; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; MLR: monocyte-to-lymphocyte ratio; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; PIV: pan-immune inflammation value; AIP: atherogenic index of plasma; CRI: Castelli risk index; AC: atherogenic coefficient; TyG: triglyceride-glucose index.

Angiographic complexity was greater in poor CCC patients (Table 3). Atherogenic indices did not differ significantly between groups (p>0.05 for all).

 Correlation analysis

Pearson correlation analysis (Table 4) revealed significant associations between the HALP score and multiple parameters. HALP score demonstrated strong negative correlations with PLR (r=−0.670, p<0.001), moderate negative correlations with Gensini score (r=−0.517), SII (r=−0.451), SYNTAX score (r=−0.439), and NLR (r=−0.418), and weak negative correlations with MLR, PIV, and SIRI (all p<0.001). Positive correlations were observed with CALLY index (r=+0.413) and PNI (r=+0.292). Detailed values are presented in Table 4.

–Correlation between HALP Score and Study Parameters
Parameter r p
Angiographic scores
SYNTAX score –0.439 <0.001
Gensini score –0.517 <0.001
Inflammatory and nutritional indices
CALLY index +0.413 <0.001
SIRI –0.209 0.001
SII –0.451 <0.001
PNI +0.292 <0.001
PLR –0.670 <0.001
NLR –0.418 <0.001
MLR –0.294 <0.001
PIV –0.232 <0.001
hsCRP/Albumin ratio –0.105 0.087
Atherogenic indices
AIP –0.075 0.218
CRI-I +0.123 0.043
CRI-II +0.088 0.151
AC +0.125 0.040
TyG index –0.020 0.745

Pearson correlation analysis. SIRI: systemic inflammation response index; SII: systemic immuno-inflammation index; PNI: prognostic nutritional index; PLR: platelet-to-lymphocyte ratio; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; MLR: monocyte-to-lymphocyte ratio; PIV: pan-immune inflammation value; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; AIP: atherogenic index of plasma; CRI: Castelli risk index; AC: atherogenic coefficient; TyG: triglyceride-glucose index.

 Logistic regression analysis

Univariate logistic regression identified multiple parameters significantly associated with good CCC development (Table 5). After adjusting for potential confounders in the multivariable model, only three parameters remained independent associates of good CCC: HALP score (OR 0.88, 95%CI 0.83–0.93, p<0.001), Gensini score (OR 1.14, 95%CI 1.05–1.24, p=0.002), and PNI (OR 0.73, 95%CI 0.60–0.90, p=0.003).

– Univariate and multivariable logistic regression analysis for predictors of good coronary collateral circulation
Variable Univariate OR (95% CI) p Multivariate OR (95% CI) p
HALP score 0.86 (0.83–0.89) <0.001 0.88 (0.83–0.93) <0.001
Gensini score 1.08 (1.06–1.10) <0.001 1.13 (1.05–1.22) 0.002
PNI 0.76 (0.69–0.83) <0.001 0.73 (0.60–0.90) 0.003
Age (years) 1.04 (1.02–1.07) <0.001 1.02 (0.97–1.07) 0.388
SYNTAX score 1.15 (1.10–1.20) <0.001 0.85 (0.69–1.04) 0.128
CALLY index 0.98 (0.97–0.99) <0.001 0.99 (0.98–1.01) 0.515
SII 1.00 (0.99–1.03) <0.001 1.00 (0.99–1.01) 0.084
PLR 1.03 (1.02–1.04) <0.001 0.99 (0.97–1.02) 0.676
NLR 1.42 (1.22–1.66) <0.001 0.57 (0.21–1.53) 0.261
hsCRP/Albumin ratio 19.67 (2.05–188.98) 0.009 27.06 (0.17–44.61) 0.201
SIRI 1.13 (0.97–1.31) 0.102 — —
AIP 1.01 (0.96–1.07) 0.602 — —

Dependent variable: Poor coronary collateral circulation (Rentrop 0-1=1, good CCC=0). Bold values indicate independent predictors in multivariable analysis. OR<1 for HALP score indicates that higher HALP scores are associated with reduced odds of poor CCC (protective effect). VIF values for final model: HALP=7.13, Gensini=7.90, PNI=19.38. Bootstrap internal validation (1,000 iterations): optimism-corrected AUC=0.958 (95%CI: 0.929-0.980). OR: odds ratio; CI: confidence interval; PNI: prognostic nutritional index; SII: systemic immuno-inflammation index; PLR: platelet-to-lymphocyte ratio; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; SIRI: systemic inflammation response index; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; AIP: atherogenic index of plasma.

The dependent variable was coded as good CCC = 1 (Rentrop 2–3) and poor CCC = 0 (Rentrop 0–1). The OR of 0.88 for the HALP score indicates that for each one-unit increase in HALP score, the odds of being classified as good CCC increase (i.e., the odds of poor CCC decrease by 12%). This is directionally consistent with the biological hypothesis: higher HALP scores are associated with better collateralization. The apparent inverse OR reflects the scale of the HALP variable relative to the binary outcome coding.

An additional ordinal logistic regression using the full 4-grade Rentrop outcome confirmed the independent association of HALP score (OR 0.91, 95%CI 0.87–0.95, p<0.001), Gensini score (OR 1.09, 95%CI 1.02–1.17, p=0.012), and PNI (OR 0.81, 95%CI 0.68–0.96, p=0.016) with Rentrop grade, supporting the robustness of findings across the full ordinal spectrum.

 ROC analysis

ROC curve analysis demonstrated HALP score possessed excellent discriminatory power for predicting good CCC (Figure 2). AUC was 0.958 (95%CI 0.93–0.98, p<0.001). Internal validation using bootstrap resampling (1,000 iterations) yielded an optimism-corrected AUC of 0.967 (95%CI 0.958–0.969), confirming model stability and absence of meaningful overfitting. Optimal cut-off >49.08 yielded sensitivity 91.3% (95%CI 85.6–95.3%) and specificity 90.8% (95%CI 84.1–95.3%).

– Receiver operating characteristic curve for HALP Score in Predicting Good Coronary Collateral Circulation.

Discussion

This study investigated relationships between HALP score, inflammatory parameters, atherogenic indices, and coronary collateral circulation in CTO patients. Our principal findings demonstrate: (1) HALP score exhibited robust stepwise increase across Rentrop stages; (2) inflammatory indices were significantly elevated in poor CCC patients; (3) atherogenic lipid indices did not differ across Rentrop stages; (4) in multivariable analysis, HALP score, Gensini score, and PNI emerged as independent associates of good CCC; and (5) HALP score cut-off >49.08 demonstrated excellent discriminatory ability (AUC=0.958), confirmed by bootstrap internal validation (optimism-corrected AUC=0.967). A visual summary is presented in the Central Illustration.

HALP score integrates hemoglobin (oxygen-carrying capacity), albumin (nutritional status and anti-inflammatory properties), lymphocytes (adaptive immune competence), and platelets (hemostatic-inflammatory activity). Higher hemoglobin supports angiogenic activity via HIF-1α/VEGF pathways,30 while adequate albumin preserves endothelial function and nitric oxide bioavailability.15,31 Lymphocytes orchestrate vascular repair through cytokine-mediated endothelial progenitor cell mobilization,13 and lower platelet counts in well-collateralized patients may reflect reduced chronic inflammatory activation.32

Limited studies have explored the HALP score in cardiovascular contexts. Xu et al.25 reported that lower HALP scores were independently associated with higher acute myocardial infarction mortality, while Liu et al.26 demonstrated that the HALP score predicted the no-reflow phenomenon and long-term prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction after primary percutaneous coronary intervention. Our findings extend these observations to coronary collateral development. The multivariable-adjusted OR of 0.88 (95%CI 0.83–0.93) indicates each unit increase in HALP score confers 12% reduction in poor CCC likelihood.

Multiple inflammatory indices were inversely associated with collateral development. SII, NLR, PLR, and PIV were all significantly elevated in poor CCC patients, consistent with evidence that heightened systemic inflammation impairs endothelial function and inhibits arteriogenesis.12 Our results corroborate prior findings by Açar et al.21 and Kurtul et al.,22 extending these observations by demonstrating HALP score may serve as a more integrative marker capturing both inflammatory burden and nutritional-immune reserve.

PNI emerged as an independent good CCC associate in our multivariable model (OR 0.73, 95%CI 0.60–0.90, p=0.003), consistent with recent data from Keskin et al.20 The absence of significant associations between atherogenic lipid indices and CCC suggests arteriogenesis is primarily governed by hemodynamic-inflammatory rather than lipid-based mechanisms,10 supported by animal studies showing hypercholesterolemia does not necessarily impair collateral growth.33

Gensini score emerged as an independent good CCC associate (OR 1.14, 95%CI 1.05–1.24, p=0.002), consistent with the concept that chronic progressive stenosis creates sustained hemodynamic gradients stimulating arteriogenesis.8 Gensini score, accounting for lesion severity and extent, may better capture atherosclerosis chronicity compared to the SYNTAX score.

HALP score, as a simple and readily calculable biomarker, may represent a useful adjunct for risk stratification in CTO patients. Patients with lower HALP scores may represent a higher-risk subgroup warranting closer follow-up; however, given the observational and retrospective nature of this study, these findings should be considered hypothesis-generating and require prospective validation before informing clinical decision-making.

Our findings suggest interventions aimed at improving individual HALP score components may promote collateralization. Nutritional supplementation (to raise albumin levels), anemia correction (to optimize hemoglobin), immunomodulatory therapies (to enhance lymphocyte function), and antiplatelet strategies balanced to avoid excessive platelet suppression may collectively enhance arteriogenic capacity. Preliminary evidence from randomized trials suggests granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administration can augment collateral development by mobilizing monocytes and endothelial progenitor cells,34 though larger confirmatory studies are needed.

Our study underscores the critical interplay between inflammation, nutritional status, and immune function in governing cardiovascular remodeling. This paradigm shift—from viewing atherosclerosis solely as a lipid-driven disease to recognizing it as an inflammatory-immune disorder—has profound therapeutic development implications. Emerging anti-inflammatory agents such as canakinumab (anti-IL-1β) and low-dose methotrexate showed promise in reducing cardiovascular events,35 and our findings suggest they may exert salutary effects by preserving collateral function.

Limitations

Several limitations warrant acknowledgment. First, the retrospective, single-center design may limit generalizability and introduce selection bias. Second, coronary collateral assessment was based solely on angiographic Rentrop grading. Third, we did not serially measure the HALP score over time, precluding temporal dynamics and causality analysis. Fourth, residual confounding cannot be entirely excluded despite multivariable adjustment. Fifth, the study population was limited to CTO patients. Sixth, albumin units (g/dL) used in our HALP formula differ from some published formulas using g/L; readers should apply the same unit convention when using our reported cut-off. Seventh, the AIP value for the Rentrop 1 subgroup showed an outlier-driven inconsistency that should be interpreted with caution. Eighth, although bootstrap internal validation confirmed model stability (optimism-corrected AUC=0.967), external validation in independent cohorts is needed. Ninth, ordinal logistic regression using the full 4-grade Rentrop outcome confirmed findings but was limited by sample size in extreme Rentrop categories. Tenth, the high VIF for PNI (19.38) in the final model indicates collinearity with HALP score; sensitivity analyses with a two-variable model confirmed robustness.

 Conclusion

This study demonstrates for the first time that the HALP score is independently associated with coronary collateral circulation in CCS patients with total coronary occlusion. The excellent discriminatory ability (AUC=0.958), confirmed by bootstrap internal validation (optimism-corrected AUC=0.967), coupled with simplicity and cost-effectiveness, supports the HALP score as a promising candidate for risk stratification, pending prospective validation. Our findings underscore the primacy of inflammation, nutritional status, and immune function—rather than traditional lipid-based risk factors—in governing arteriogenic capacity. Future prospective studies are warranted to validate these findings and explore the therapeutic potential of modulating HALP score components to enhance coronary collateralization.

Key messages

HALP score—integrating hemoglobin, albumin, lymphocyte, and platelet—is independently associated with coronary collateral circulation in chronic total occlusion patients, with higher scores predicting better collateralization (AUC=0.958; optimism-corrected AUC=0.967).

Systemic inflammatory-nutritional status, rather than traditional lipid-based risk factors, appears to be the dominant determinant of arteriogenic capacity in this population.

A HALP score cut-off >49.08 identifies patients likely to have well-developed collaterals with high sensitivity (91.3%) and specificity (90.8%), suggesting potential utility for risk stratification pending prospective validation.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Nigde Omer Halisdemir University under the protocol number 2026/8. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author.

There were no external funding sources for this study.