Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC rRnVTSJ9CMLFLWQ8FfH7F4w S0066-782X2026000700602 00602 10.36660/abc.20260069 Artigo Original Sacubitril/Valsartana versus Enalapril ou Losartana em Doses Máximas na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida: Dados de Mundo Real 0000-0002-7950-1443 Barros Renato de Carvalho 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0009-0008-0122-7692 Fiusa Vinícius C. 2 3 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 0009-0009-5641-8581 Tim Gabrielle N. 4 Obtenção de dados 0009-0004-7965-1128 Goulart Victoria T. V. 4 Obtenção de dados 0000-0002-2518-9597 Nascimento Caio Henrique M. 4 Obtenção de dados 0000-0002-1458-0099 Moura Gustavo T. de 4 Obtenção de dados 0000-0002-2784-820X Guimarães Adriana J. B. A. 2 3 Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-8444-2655 Ramalho Sergio Henrique Rodolpho 5 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-5592-816X Jreige Armindo Jr. 6 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-8017-1675 Moura Filipe A. 7 8 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-6465-356X Carvalho Luiz Sérgio Fernandes de 9 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Universidade de Brasília Faculdade de Ciências Médicas Brasília DF Brasil Universidade de Brasília - Faculdade de Ciências Médicas, Brasília, DF – Brasil Laboratório de Dados para Qualidade do Cuidado e Pesquisa de Desfechos Brasília DF Brasil Laboratório de Dados para Qualidade do Cuidado e Pesquisa de Desfechos (LaDaQCOR), Brasília, DF – Brasil Escola Superior de Ciências da Saúde Grupo de Pesquisa em Doenças Cardiovasculares de Brasília Brasília DF Brasil Grupo de Pesquisa em Doenças Cardiovasculares de Brasília – Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS), Brasília, DF – Brasil Escola Superior de Ciências da Saúde Brasília DF Brasil Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS), Brasília, DF – Brasil Instituto Sírio-libanês de Ensino e Pesquisa São Paulo SP Brasil Instituto Sírio-libanês de Ensino e Pesquisa, São Paulo, SP – Brasil Instituto de Cardiologia do Distrito Federal Brasília DF Brasil Instituto de Cardiologia do Distrito Federal (ICDF), Brasília, DF – Brasil Yale School of Medicine Section of Cardiovascular Medicine New Haven EUA EUA Yale School of Medicine - Section of Cardiovascular Medicine, New Haven – EUA VA Connecticut Healthcare System West Haven EUA VA Connecticut Healthcare System, West Haven – EUA Universidade Católica de Brasília Taguatinga DF Brasil Universidade Católica de Brasília – Gerontologia, Taguatinga, DF – Brasil Luiz Sérgio Fernandes de Carvalho • Universidade Católica de Brasília – Gerontologia - QS 7. CEP 71966-700, Pistão Sul, Taguatinga, DF – Brasil E-mail: luiz.carvalho@p.ucb.br

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Nadine Clausell

 10 08 2026 2026 123 7 e20260069 04 02 2026 10 05 2026 22 05 2026 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

Sacubitril/valsartana reduziu a mortalidade e as hospitalizações em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) em comparação com enalapril em estudos clínicos pivotais. No entanto, os dados de mundo real sob doses otimizadas continuam limitados.

 Objetivo:

Comparar os desfechos de pacientes com ICFEr tratados com sacubitril/valsartana versus enalapril ou losartana nas doses máximas recomendadas pelas diretrizes.

 Métodos:

Analisamos dados de uma coorte observacional de insuficiência cardíaca (n = 2.314), incluindo pacientes atendidos entre agosto de 2010 e setembro de 2024 em seis hospitais públicos de uma grande área metropolitana. A análise primária incluiu 254 pacientes com ICFEr que receberam as doses máximas recomendadas pelas diretrizes dos medicamentos investigados. Uma análise de sensibilidade incluiu 452 pacientes que receberam quaisquer doses submáximas. O desfecho primário foi a combinação de hospitalização ou óbito. As diferenças basais foram ajustadas por meio do pareamento por escore de propensão. Foram considerados significativos valores de p < 0,05.

 Resultados:

Entre 254 pacientes com ICFEr (idade média de 63,6 ± 12,3 anos, 61,4% do sexo masculino), 115 receberam sacubitril/valsartana 97/103 mg duas vezes ao dia, 33 enalapril 20 mg duas vezes ao dia e 106 losartana 100 mg ao dia. Durante um seguimento mediano de 23,9 meses (intervalo interquartil 11,9–41,1), ocorreram 70 eventos do desfecho primário (56 primeiras hospitalizações e 32 óbitos). Em comparação com doses equivalentes de enalapril ou losartana, sacubitril/valsartana não foi associado a reduções significativas na combinação de hospitalização ou mortalidade (odds ratio 0,650, intervalo de confiança de 95% 0,354–1,195, p = 0,165), mas foi associado à melhora do estado funcional (odds ratio 3,902, intervalo de confiança de 95% 1,745–8,726, p = 0,001).

 Conclusão:

O presente estudo de mundo real não demonstrou reduções significativas de hospitalização ou mortalidade com sacubitril/valsartana em comparação a enalapril ou losartana nas doses máximas recomendadas pelas diretrizes; no entanto, sacubitril/valsartana foi associado à melhora da classe funcional.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Sistólica Valsartana Enalapril Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. MACE: eventos cardiovasculares adversos maiores; NYHA: New York Heart Association. Introdução

Na última década, os inibidores do receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI) surgiram como tratamento fundamental para a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr). A combinação de sacubitril com valsartana promove vasodilatação e natriurese, ao mesmo tempo que neutraliza os efeitos cardiotóxicos da angiotensina II.1

As diretrizes atuais para insuficiência cardíaca recomendam os ARNI em vez dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou dos bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) para pacientes com ICFEr.2,3 Essa recomendação foi inicialmente embasada pelo estudo PARADIGM-HF, que demonstrou uma redução significativa na mortalidade e nas hospitalizações com sacubitril/valsartana em comparação com enalapril.4 Posteriormente, uma análise conjunta de dados dos ensaios PIONEER-HF e PARAGLIDE-HF forneceu evidências adicionais em favor do uso de ARNI na insuficiência cardíaca aguda, abordando uma lacuna importante deixada pelo período de pré-inclusão do estudo PARADIGM-HF.5-7 No entanto, uma crítica comum em relação a esses estudos diz respeito ao uso de uma dosagem subótima de enalapril (10 mg duas vezes ao dia, em vez do máximo titulável de 20 mg duas vezes ao dia, geralmente recomendado pelas diretrizes de insuficiência cardíaca), em comparação com uma dosagem completa de sacubitril/valsartana (97/103 mg duas vezes ao dia).

Com a finalidade de abordar essa controvérsia e fornecer uma comparação mais equitativa, o presente estudo visou comparar os desfechos clínicos de pacientes com ICFEr tratados com as doses máximas recomendadas pelas diretrizes de sacubitril/valsartana (97/103 mg duas vezes ao dia) versus enalapril (20 mg duas vezes ao dia) ou losartana (100 mg ao dia). O desenho do estudo, os grupos de comparação e os desfechos primários são apresentados na Figura Central.

 Métodos Desenho do estudo, população e aspectos éticos

O presente estudo analisou dados de uma coorte observacional em andamento de 2.314 pacientes com insuficiência cardíaca que receberam atendimento entre 1 de agosto de 2010 e 30 de setembro de 2024 em seis hospitais públicos terciários em uma grande região metropolitana. Com base no censo demográfico nacional mais recente e em estudos epidemiológicos anteriores, a coorte abrangeu aproximadamente 8,4% dos indivíduos com insuficiência cardíaca na região do estudo.8,9

A coorte incluiu pacientes com 18 anos ou mais que atendiam aos critérios de Framingham para insuficiência cardíaca.10 De 2 de janeiro de 2021 a 31 de janeiro de 2024, um total de 931 pacientes com insuficiência cardíaca foram incluídos prospectivamente por meio de uma entrevista clínica estruturada durante o seguimento ambulatorial, visitas hospitalares para exames de imagem cardíaca e internações. De 1 de outubro de 2023 a 30 de setembro de 2024, outros 1.383 pacientes com insuficiência cardíaca registrados no centro de referência local foram incluídos retrospectivamente por meio da revisão de prontuários eletrônicos. Os pacientes tiveram seu histórico médico avaliado desde o diagnóstico de insuficiência cardíaca, que foi considerado o período basal dos participantes, com dados de acompanhamento de 1 de agosto de 2010 a 30 de setembro de 2024. Durante a extração e a revisão dos dados, tivemos acesso a informações que poderiam identificar participantes individuais. Os dados foram acessados para fins de pesquisa entre 1 de janeiro de 2021 e 1 de setembro de 2024, de acordo com as aprovações concedidas pelos Comitês de Ética em Pesquisa.

Dos 2.314 pacientes da coorte, o presente estudo analisou apenas aqueles com fração de ejeção reduzida (≤ 40%) (n = 903). Adicionalmente, indivíduos foram excluídos pelos seguintes motivos: dados de prescrição indisponíveis ou incompletos (n = 180); uso de outro tipo de IECA ou BRA (n = 17); e uso de doses submáximas dos medicamentos investigados (n = 452). A coorte final para a análise primária abrangeu 254 pacientes elegíveis, conforme descrito no fluxograma STROBE (Figura 1). Também foi realizada uma análise de sensibilidade, incluindo os 452 pacientes que receberam doses submáximas dos medicamentos investigados.

Fluxograma STROBE. BRA: bloqueador do receptor de angiotensina II; FE: fração de ejeção; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.

A metodologia do estudo foi aprovada pelos Comitês de Ética em Pesquisa das instituições participantes (números de aprovação: 35543020.1.0000.8153 e 72838823.5.0000.5553). O consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes por meios físicos ou digitais, exceto para os participantes incluídos retrospectivamente que faleceram durante o acompanhamento ou foram considerados incontactáveis após duas tentativas de contato telefônico em dias diferentes, para os quais foi concedida uma dispensa pelos Comitês de Ética em Pesquisa.

 Coleta e definições dos dados

Foi utilizada a plataforma REDCap para a coleta de dados. As seguintes categorias de dados foram coletadas: dados demográficos, comorbidades, farmacoterapia, parâmetros laboratoriais e desfechos clínicos. O desfecho primário foi a combinação de hospitalização por todas as causas ou mortalidade. Os desfechos secundários incluíram eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3p-MACE; definidos como a combinação de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular) e progressão da classe funcional da New York Heart Association (NYHA) (sem alteração, melhora ou piora).

 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas usando o RStudio versão 4.4.2 para Windows. As variáveis categóricas foram expressas como contagens e porcentagens e comparadas usando o teste qui-quadrado de Pearson com correção de continuidade (correção de Yates) ou o teste exato de Fisher. Dado o número relativamente pequeno de eventos em alguns subgrupos, um limiar pragmático baseado nas frequências observadas (≥ 10 vs. < 10 ocorrências) foi adotado para orientar a seleção do teste, com a correção de Yates aplicada para mitigar o risco de superestimar a significância estatística em amostras pequenas. A normalidade das variáveis contínuas com < 50 casos foi avaliada pelo teste de Shapiro–Wilk, e a das variáveis com ≥ 50 casos foi avaliada por inspeção gráfica (histograma, gráfico Q–Q e diagrama de caixa). As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão e comparadas usando o teste t de Student independente com ajuste de variância. As variáveis contínuas com distribuição não normal foram expressas como mediana e intervalo interquartil (IIQ) e comparadas usando o teste de Mann–Whitney.

Para levar em consideração as diferenças basais entre os grupos de tratamento, inerentes aos estudos observacionais, realizamos o pareamento por escore de propensão (PSM). Para avaliar o impacto do sacubitril/valsartana em desfechos específicos, estimamos o efeito médio do tratamento nos tratados (ATET). Para minimizar o viés devido a covariáveis ausentes, foi realizada a imputação múltipla antes da estimativa do escore de propensão.

A imputação multivariada foi conduzida utilizando o pacote mice. Variáveis contínuas e binárias com até 20% de dados ausentes foram imputadas, como um limiar pragmático e baseado em dados para equilibrar a redução do viés e a estabilidade da estimativa, exceto para: sexo, idade, desfechos e os critérios de inclusão (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE], uso de sacubitril/valsartana, uso de enalapril e uso de losartana). A regressão logística foi usada para a imputação de variáveis binárias e a imputação por média preditiva (predictive mean matching) para variáveis contínuas. Variáveis categóricas com mais de 2 categorias não foram imputadas devido à distribuição extrema na maioria delas (por exemplo, muito poucos participantes asiáticos e indígenas para a variável raça). Esse processo reduziu a já baixa porcentagem de células ausentes nas variáveis imputadas de 3,53% para 0,42%. Os escores de propensão foram estimados após a imputação, e o pareamento foi realizado dentro dos conjuntos de dados imputados. As regras de Rubin foram aplicadas para agrupar os valores de p entre as imputações nas análises subsequentes. Foram considerados significativos valores de p < 0,05.

Dado o grande número de variáveis em nosso conjunto de dados, a regressão LASSO (operador de seleção e encolhimento absoluto mínimo) foi empregada para orientar a seleção de covariáveis para o PSM. O pacote MatchIt foi usado para realizar o PSM por meio do método genético, escolhido por sua robustez e eficiência. O ATET foi estimado por regressão logística ponderada e foi restrito a eventos com mais de 10 ocorrências.

 Resultados

Entre agosto de 2010 e setembro de 2024, 254 pacientes com ICFEr foram atendidos em seis hospitais públicos na região do estudo. Um total de 115 pacientes (45,3%) recebeu prescrição de sacubitril/valsartana 97/103 mg duas vezes ao dia, 33 (13,0%) de enalapril 20 mg duas vezes ao dia e 106 (41,7%) de losartana 100 mg ao dia. O tempo mediano de seguimento da coorte do estudo foi de 23,9 meses (IIQ 11,9–41,1).

Características da população

A população foi composta por 61,4% de pacientes do sexo masculino, com idade média de 63,6 ± 12,3 anos. Quando estratificada por tratamento, não foram observadas diferenças significativas em relação a sexo, idade, composição corporal ou raça (Tabela 1). As comorbidades também foram, em geral, semelhantes entre os grupos. Os indivíduos em uso de sacubitril/valsartana apresentaram FEVE menor (Tabela 1).

Características da população para sacubitril/valsartana em comparação com enalapril ou losartana
Variável Análises principais Análises de sensibilidade
Enalapril 20 mg duas vezes ao dia ou losartana 100 mg ao dia (n = 139) Sacubitril/valsartana 97/103 mg duas vezes ao dia (n = 115) Valor p Dose submáxima de enalapril ou losartana (n = 297) Dose submáxima de sacubitril/valsartana (n = 155) Valor p
Sexo masculino, n (%) 85 (61,2%) 71 (61,7%) 1,000* 183 (61,6%) 95 (61,3%) 1,000*
Idade (anos), M ± DP 64,6 ± 13,2 62,3 ± 11,2 0,130‡ 61,3 ± 13,3 61,6 ± 13,3 0,816‡
< 65 anos, n (%) 65 (46,8%) 68 (59,1%) 0,066* 186 (62,6%) 85 (54,8%) 0,133*
65–85 anos, n (%) 68 (48,9%) 46 (40,0%) 0,195* 101 (34%) 65 (41,9%) 0,119*
≥ 85 anos, n (%) 6 (4,3%) 1 (0,9%) 0,132† 10 (3,4%) 5 (3,2%) 1,000†
IMC (kg/m2), M ± DP 28,62 ± 6,21 28,82 ± 5,68 0,827‡ 26,36 ± 5,64 26,95 ± 5,34 0,382‡
Raça
Multirracial, n (%) 24 (30,4%) 17 (25,4%) 0,627* 24 (19,5%) 28 (30,1%) 0,100*
Branca, n (%) 10 (12,7%) 5 (7,5%) 0,414† 15 (12,2%) 5 (5,4%) 0,101†
Preta, n (%) 44 (55,7%) 45 (67,2%) 0,213* 82 (66,7%) 59 (63,4%) 0,727*
Outras, n (%) 1 (1,3%) 0 (0,0%) 1,000† 2 (1,6%) 1 (1,1%) 1,000†
Comorbidades
IMC ≥ 30 kg/m2, n (%) 44 (31,9%) 39 (33,9%) 0,835* 66 (22,3%) 34 (21,9%) 1,000*
Hipertensão, n (%) 108 (77,7%) 78 (67,8%) 0,104* 167 (56,2%) 92 (59,4%) 0,591*
Diabetes mellitus, n (%) 67 (48,2%) 54 (47,0%) 0,943* 108 (36,4%) 50 (32,3%) 0,444*
Dislipidemia, n (%) 79 (56,8%) 70 (60,9%) 0,602* 137 (46,4%) 90 (58,4%) 0,021*
Histórico de tabagismo, n (%) 58 (41,7%) 37 (32,2%) 0,151* 111 (37,4%) 59 (38,1%) 0,967*
Hipotireoidismo, n (%) 13 (9,4%) 20 (17,4%) 0,087* 40 (17,3%) 20 (12,9%) 0,303*
Fibrilação atrial, n (%) 18 (13,2%) 14 (12,2%) 0,951* 60 (20,5%) 34 (22,2%) 0,759*
Apneia obstrutiva do sono, n (%) 3 (2,2%) 3 (2,6%) 1,000† 3 (1,3%) 3 (1,9%) 0,688†
Asma, n (%) 7 (5,0%) 5 (4,3%) 1,000† 10 (4,3%) 9 (5,8%) 0,632†
DPOC, n (%) 12 (8,6%) 6 (5,2%) 0,334† 19 (6,4%) 8 (5,2%) 0,680†
Uso de álcool, n (%) 27 (19,9%) 30 (26,1%) 0,306* 70 (23,9%) 42 (27,5%) 0,479*
Histórico de câncer, n (%) 8 (5,8%) 3 (2,6%) 0,354† 18 (7,8%) 5 (3,2%) 0,079†
Lesão de órgão-alvo
FEVE (%), Mdn (IIQ) 33,0 (27,0–37,0) 29,0 (24,0–35,0) <0,001§ 31,0 (24,0–36,0) 27,0 (22,0–31,0) <0,001§
Etiologia da insuficiência cardíaca
Isquêmica, n (%) 55 (39,6%) 51 (44,3%) 0,521* 83 (27,9%) 55 (35,7%) 0,112*
Hipertensiva, n (%) 47 (33,8%) 34 (29,6%) 0,557* 61 (26,4%) 39 (25,3%) 0,906*
Cardiomiopatia chagásica, n (%) 26 (18,7%) 18 (15,7%) 0,636* 63 (27,3%) 46 (29,9%) 0,661*
Cardiomiopatia dilatada, n (%) 25 (18,0%) 24 (20,9%) 0,674* 42 (18,2%) 24 (15,6%) 0,600*
Valvar, n (%) 5 (3,6%) 4 (3,5%) 1,000† 16 (6,9%) 11 (7,1%) 1,000*
Doença renal crônica, n (%) 49 (35,3%) 29 (25,2%) 0,112* 78 (26,4%) 44 (28,6%) 0,711*
Estágio terminal, n (%) 1 (0,7%) 1 (0,9%) 1,000† 5 (1,7%) 1 (0,6%) 0,669†
Doença arterial coronariana, n (%) 51 (36,7%) 48 (41,7%) 0,489* 93 (31,3%) 49 (31,6%) 1,000*
IM prévio, n (%) 43 (31,6%) 45 (39,1%) 0,267* 77 (26,2%) 41 (26,8%) 0,980*
AVC prévio, n (%) 19 (13,7%) 11 (9,6%) 0,416* 46 (15,5%) 19 (12,3%) 0,431*
Farmacoterapia
Betabloqueadores, n (%) 130 (93,5%) 108 (93,9%) 1,000* 282 (94,9%) 146 (94,2%) 0,905*
Inibidores de SGLT2, n (%) 46 (33,1%) 83 (72,2%) <0,001* 94 (40,7%) 111 (71,6%) <0,001*
ARM, n (%) 108 (77,7%) 104 (90,4%) 0,011* 241 (81,1%) 143 (92,3%) 0,003*
Furosemida, n (%) 81 (58,3%) 62 (53,9%) 0,568* 127 (55,0%) 95 (61,3%) 0,261*
Tiazídicos, n (%) 17 (12,2%) 7 (6,1%) 0,131 13 (5,6%) 7 (4,5%) 0,815†
BCC, n (%) 22 (15,8%) 1 (0,9%) <0,001† 13 (4,4%) 4 (2,6%) 0,440†
Hidralazina, n (%) 12 (8,6%) 5 (4,3%) 0,212† 6 (2,6%) 6 (3,9%) 0,555†
Nitratos, n (%) 17 (12,2%) 6 (5,2%) 0,077† 11 (3,7%) 6 (3,9%) 1,000†
Amiodarona, n (%) 15 (10,8%) 24 (20,9%) 0,041* 52 (17,5%) 45 (29,0%) 0,007*
Ivabradina, n (%) 6 (4,4%) 13 (11,3%) 0,054† 4 (1,4%) 12 (7,8%) 0,001†
Digoxina, n (%) 8 (5,8%) 7 (6,1%) 1,000† 32 (10,8%) 19 (12,3%) 0,752*
Aspirina, n (%) 72 (51,8%) 46 (40,0%) 0,080* 93 (31,4%) 47 (30,3%) 0,895*
Antagonistas de P2Y12, n (%) 19 (13,7%) 13 (11,3%) 0,707* 24 (8,1%) 7 (4,5%) 0,174†
Anticoagulantes, n (%) 28 (20,1%) 35 (30,4%) 0,081* 105 (35,5%) 52 (33,8%) 0,798*
Estatinas, n (%) 101 (72,7%) 85 (73,9%) 0,935* 193 (65,0%) 94 (60,6%) 0,420*
Ezetimiba, n (%) 7 (5,1%) 10 (8,7%) 0,318† 13 (5,7%) 11 (7,2%) 0,719*
Fibratos, n (%) 1 (0,7%) 4 (3,5%) 0,182† 5 (2,2%) 1 (0,7%) 0,408†
Metformina, n (%) 47 (33,8%) 38 (33,0%) 1,000* 49 (16,5%) 21 (13,5%) 0,493*
Sulfonilureias, n (%) 15 (10,8%) 8 (7,0%) 0,381† 14 (6,1%) 3 (1,9%) 0,074†
Insulina, n (%) 25 (18,0%) 15 (13,0%) 0,366* 35 (11,8%) 14 (9,0%) 0,456*
Parâmetros laboratoriais
Creatinina (mg/dL), Mdn (IIQ) 1,19 (0,98–1,51) 1,19 (0,98–1,51) 0,948§ 1,13 (0,90–1,39) 1,12 (0,92–1,46) 0,447§
TFG (mL/min), M ± DP 68,3 ± 20,4 71,8 ± 21,0 0,178‡ 74,1 ± 22,7 73,1 ± 21,7 0,675‡
Sódio (mEq/L), M ± DP 139,2 ± 5,2 140,4 ± 3,3 0,037‡ 138,4 ± 4,3 139,6 ± 3,6 0,002‡
Potássio (mEq/L), M ± DP 4,62 ± 0,54 4,64 ± 0,48 0,847‡ 4,61 ± 0,60 4,55 ± 0,54 0,232‡
Glicemia (mg/dL), Mdn (IIQ) 101,0 (89,0–118,0) 101,0 (89,5–129,5) 0,629§ 98,5 (85,0–123,7) 95,0 (85,0–114,5) 0,256§
Hemoglobina glicada (%), Mdn (IIQ) 6,10 (5,62–7,15) 6,10 (5,60–7,20) 0,925§ 6,0 (5,6–6,5) 5,90 (5,6–6,4) 0,374§
Colesterol total (mg/dL), M ± DP 166,7 ± 56,6 164,8 ± 51,8 0,781‡ 168,5 ± 47,1 171,7 ± 50,0 0,509‡
Colesterol HDL (mg/dL), M ± DP 96,0 ± 53,8 100,2 ± 39,4 0,480‡ 104,3 ± 49,2 102,3 ± 42,2 0,650‡
Colesterol LDL (mg/dL), M ± DP 43,9 ± 15,1 41,3 ± 12,7 0,141‡ 45,2 ± 13,2 45,1 ± 15,2 0,985‡
Triglicerídeos (mg/dL), Mdn (IIQ) 133,0 (89,0–179,0) 129,0 (87,0–182,0) 0,993§ 116,0 (78,0–175,0) 119,0 (81,0–165,0) 0,897§
BNP (pg/mL), Mdn (IIQ) 426,0 (258,0–680,0) 334,0 (143,5–1,771,5) 1,000§ 242,7 (68,5–953,6) 199,0 (105,0–1,670,5) 0,579§
AST (U/L), Mdn (IIQ) 22,0 (18,0–29,0) 23,0 (17,0–29,0) 0,915§ 25,0 (19,0–34,0) 24,0 (19,0–30,0) 0,337§
ALT (U/L), Mdn (IIQ) 21,0 (16,0–29,7) 22,0 (16,0–32,5) 0,706§ 22,0 (15,0–34,0) 22,0 (16,0–31,0) 0,942§

Teste qui-quadrado de Pearson com correção de continuidade

Teste exato de Fisher

teste t de Student independente com ajuste de variância

teste de Mann–Whitney.

ALT: alanina aminotransferase; ARM: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; AST: aspartato aminotransferase; AVC: acidente vascular cerebral; BCC: bloqueadores dos canais de cálcio; BMI: índice de massa corporal; BNP: peptídeo natriurético tipo B; DP: desvio padrão; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; GFR: taxa de filtração glomerular; HDL: lipoproteína de alta densidade; IIQ: intervalo interquartil; IM: infarto do miocárdio; LDL: lipoproteína de baixa densidade; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; M: média; Mdn: mediana; SGLT2: cotransportador de sódio-glicose 2.

Em relação à farmacoterapia para insuficiência cardíaca, o grupo sacubitril/valsartana recebeu com mais frequência inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) e antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (ARM). Esses indivíduos também apresentaram menor probabilidade de receber bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) e maior probabilidade de receber amiodarona (Tabela 1). Não foram observadas diferenças significativas para outros medicamentos (betabloqueadores, diuréticos, vasodilatadores, outros antiarrítmicos, antidiabéticos, hipolipemiantes e antitrombóticos). A única diferença estatisticamente significativa em relação aos parâmetros laboratoriais foi um nível sérico ligeiramente mais elevado de sódio no grupo sacubitril/valsartana (Tabela 1).

 Pareamento por escore de propensão

Com base no conhecimento clínico e nas diferenças estatisticamente significativas na análise descritiva, as seguintes covariáveis candidatas foram inseridas na regressão LASSO: sexo, idade, índice de massa corporal (IMC), FEVE, taxa de filtração glomerular (TFG), fatores de risco cardiovascular clássicos (obesidade, hipertensão, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, histórico de tabagismo), as principais etiologias da insuficiência cardíaca (isquêmica, hipertensiva, cardiomiopatia chagásica, cardiomiopatia dilatada, valvar), outros medicamentos para insuficiência cardíaca (betabloqueadores, inibidores de SGLT2 e ARM), antiarrítmicos, diuréticos, antidiabéticos, hipolipemiantes, antitrombóticos e parâmetros laboratoriais metabólicos (hemoglobina glicada, perfil lipídico). A variável de tratamento foi definida como o uso de sacubitril/valsartana e a variável de desfecho como a combinação de hospitalização ou mortalidade.

A validação cruzada LASSO retornou um lambda mínimo de 0,052, com os seguintes coeficientes: FEVE, histórico de tabagismo, uso de inibidor de SGLT2, uso de BCC e uso de amiodarona. Os participantes foram pareados com base em seu escore de propensão para o uso de sacubitril/valsartana. As seguintes covariáveis foram utilizadas para o cálculo do escore de propensão: idade, FEVE, histórico de tabagismo, uso de inibidor de SGLT2, uso de ARM, uso de BCC e uso de amiodarona. A diferença padronizada média para a distância foi de 1,27 antes do pareamento e de 0,07 após o pareamento (Tabela Suplementar 1). A diferença padronizada média para as covariáveis variou de −1,61 a 0,87 antes do pareamento e de −0,07 a 0,07 após o pareamento. Antes do pareamento, a população era composta por 115 indivíduos tratados com sacubitril/valsartana 97/103 mg duas vezes ao dia e 139 controles (tratados com enalapril 20 mg duas vezes ao dia ou losartana 100 mg ao dia) sem dados faltantes nas covariáveis. O processo de pareamento resultou na perda de 60 controles, mas aumentou significativamente a comparabilidade entre os grupos.

 Desfechos

Durante o seguimento mediano de 23,9 meses (IIQ 11,9–41,1), ocorreram 70 eventos do desfecho primário (56 primeiras hospitalizações e 32 óbitos). Houve uma redução nominal, mas não estatisticamente significativa, na combinação de hospitalização ou mortalidade no grupo sacubitril/valsartana (Tabela 2). Resultados semelhantes foram observados para hospitalização, mortalidade por todas as causas e 3p-MACE (Tabela 2). A exceção notável foi a progressão da classe funcional da NYHA, na qual a melhora foi mais frequente no grupo sacubitril/valsartana (Tabela 2).

Desfechos após pareamento por escore de propensão para sacubitril/valsartana em comparação com enalapril ou losartana
Variável Análises principais Análises de sensibilidade
Enalapril 20 mg duas vezes ao dia ou losartana 100 mg ao dia (n = 79) Sacubitril/valsartana 97/103 mg duas vezes ao dia (n = 115) Valor p Dose submáxima de enalapril ou losartana (n=132) Dose submáxima de sacubitril/valsartana (n=155) Valor p
Hospitalização ou mortalidade, n (%) 31 (39,7%) 39 (33,9%) 0,500* 45 (34,9%) 55 (35,9%) 0,951*
Hospitalização ou mortalidade por insuficiência cardíaca, n (%) 12 (16,0%) 19 (16,5%) 1,000* 24 (18,5%) 26 (17,1%) 0,888*
≥ 1 hospitalização, n (%) 24 (30,8%) 32 (27,8%) 0,779* 38 (29,2%) 41 (26,8%) 0,748*
≥ 2 hospitalizações, n (%) 5 (6,4%) 6 (5,2%) 0,759† 18 (13,8%) 12 (7,8%) 0,150*
≥ 3 hospitalizações, n (%) 2 (2,6%) 3 (2,6%) 1,000† 6 (4,6%) 8 (5,2%) 1,000†
≥ 4 hospitalizações, n (%) 1 (1,3%) 3 (2,6%) 0,649† 1 (0,8%) 3 (2,0%) 0,627†
Hospitalização por insuficiência cardíaca, n (%) 9 (12,0%) 14 (12,2%) 1,000† 19 (14,6%) 18 (11,8%) 0,610*
Mortalidade por todas as causas, n (%) 15 (19,2%) 17 (14,8%) 0,536* 31 (24%) 29 (19,0%) 0,373*
Mortalidade CV, n (%) 9 (12,2%) 15 (13,2%) 1,000† 23 (18%) 21 (14,2%) 0,490*
Mortalidade por IM, n (%) 2 (2,7%) 2 (1,8%) 0,647† 1 (0,8%) 1 (0,7%) 1,000†
Mortalidade por AVC, n (%) 0 (0,0%) 1 (0,9%) 1,000† 1 (0,8%) 3 (2,0%) 0,626†
Mortalidade por insuficiência cardíaca, n (%) 6 (8,1%) 9 (7,9%) 1,000† 18 (14,1%) 15 (10,1%) 0,414*
Mortalidade por outra causa CV, n (%) 1 (1,4%) 3 (2,6%) 1,000† 3 (2,3%) 2 (1,4%) 0,666†
Mortalidade não CV, n (%) 4 (5,4%) 3 (2,6%) 0,436† 9 (7,0%) 4 (2,7%) 0,152†
Mortalidade por causa infecciosa, n (%) 2 (2,7%) 2 (1,8%) 0,647† 5 (3,9%) 2 (1,4%) 0,256†
Mortalidade por COVID-19, n (%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0,394† 3 (2,3%) 1 (0,7%) 0,340†
3p-MACE, n (%) 12 (16,2%) 17 (14,9%) 0,972* 28 (21,9%) 23 (15,5%) 0,231*
IM não fatal, n (%) 2 (2,6%) 1 (0,9%) 0,567† 3 (2,3%) 3 (2,0%) 1,000†
AVC não fatal, n (%) 2 (2,6%) 1 (0,9%) 0,567† 6 (4,6%) 4 (2,6%) 0,521†
Progressão da classe funcional NYHA
Sem alteração, n (%) 44 (64,7%) 52 (48,1%) 0,046* 65 (55,1%) 88 (60,3%) 0,469*
Melhora, n (%) 15 (22,1%) 46 (42,6%) 0,009* 34 (28,8%) 43 (29,5%) 1,000*
Piora, n (%) 9 (13,2%) 10 (9,3%) 0,459† 19 (16,1%) 15 (10,3%) 0,222*

Teste qui-quadrado de Pearson com correção de continuidade

Teste exato de Fisher.

AVC: acidente vascular cerebral; CV: cardiovascular; MACE: evento cardiovascular adverso maior; IM: infarto do miocárdio; NYHA: New York Heart Association.

A análise do ATET confirmou esses achados, não demonstrando reduções significativas para o desfecho primário ou seus componentes (Tabela 3). Também revelou uma associação ainda mais forte para a melhora da classe funcional da NYHA (Tabela 3).

Efeito médio do tratamento nos tratados com sacubitril/valsartana em comparação com enalapril ou losartana (doses máximas)
Variável Análises principais Análises de sensibilidade
β SE Valor p OR (IC 95%) β SE Valor p OR (IC 95%)
Hospitalização ou mortalidade −0,431 0,311 0,165* 0,650 (0,354–1,195) 0,202 0,271 0,455* 1,224 (0,702–2,081)
Hospitalização ou mortalidade por insuficiência cardíaca −0,236 0,391 0,546* 0,790 (0,367–1,700) 0,025 0,336 0,941* 1,025 (0,531–1,980)
≥ 1 hospitalização −0,286 0,324 0,377* 0,751 (0,398–1,418) 0,001 0,290 0,998* 1,001 (0,567–1,765)
≥ 2 hospitalizações −0,254 0,628 0,686* 0,776 (0,227–2,657) −0,667 0,399 0,094* 0,513 (0,235–1,121)
Hospitalização por insuficiência cardíaca −0,428 0,421 0,310* 0,652 (0,286–1,488) −0,230 0,367 0,531* 0,795 (0,387–1,631)
Mortalidade por todas as causas −0,214 0,410 0,602* 0,808 (0,362–1,802) −0,049 0,321 0,879* 0,952 (0,508–1,786)
Mortalidade CV 0,057 0,465 0,902* 1,059 (0,426–2,635) −0,127 0,351 0,716* 0,880 (0,443–1,751)
Mortalidade por insuficiência cardíaca 0,523 0,660 0,428* 1,688 (0,463–6,154) −0,226 0,396 0,568* 0,797 (0,367–1,733)
3p-MACE −0,193 0,415 0,642* 0,824 (0,365–1,861) −0,268 0,328 0,415* 0,765 (0,402–1,456)
Progressão da classe funcional NYHA
Sem alteração −0,942 0,338 0,005* 0,390 (0,201–0,757) 0,153 0,266 0,564* 1,165 (0,692–1,962)
Melhora 1,362 0,411 0,001* 3,902 (1,745–8,726) 0,212 0,300 0,480* 1,236 (0,687–2,223)
Piora −0,427 0,491 0,385* 0,653 (0,249–1,710) −0,660 0,367 0,072* 0,517 (0,252–1,061)

Regressão logística ponderada e log odds (beta).

CV: cardiovascular; IC: intervalo de confiança; NYHA: New York Heart Association; OR: odds ratio; SE: erro padrão; 3p-MACE: eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos.

 Análise de sensibilidade

O presente estudo também avaliou os dados dos 452 pacientes que receberam quaisquer doses submáximas dos medicamentos investigados. Essa população foi 61,5% masculina, com idade média de 61,4 anos e mediana de seguimento de 19,3 (IIQ 8,7–33,7) meses. Um total de 155 pacientes (34,2%) utilizou sacubitril/valsartana, 201 (44,4%) enalapril e 96 (21,2%) losartana. As diferenças nas características da população estratificadas por medicamento foram semelhantes às observadas com doses otimizadas, com FEVE menor e uso mais frequente de inibidores de SGLT2, ARM e amiodarona no grupo sacubitril/valsartana. Após o PSM (Tabela Suplementar 2), não foram observadas diferenças nos desfechos primários ou secundários, o que foi confirmado pela análise do ATET.

 Discussão

O presente estudo utilizou dados de mundo real de uma coorte observacional para comparar os desfechos clínicos de pacientes com ICFEr que receberam as doses máximas recomendadas pelas diretrizes de sacubitril/valsartana (97/103 mg duas vezes ao dia) versus enalapril (20 mg duas vezes ao dia) ou losartana (100 mg ao dia). Não foram observadas reduções significativas no desfecho primário, hospitalização ou morte combinadas (odds ratio [OR] 0,650, IC 95% 0,354–1,195, p = 0,165), nem em seus componentes, primeira hospitalização (OR 0,751, IC 95% 0,398–1,418, p = 0,377) e mortalidade por todas as causas (OR 0,808, IC 95% 0,362–1,802, p = 0,602). Esses achados não corroboram a redução de hospitalizações ou mortalidade com o uso de sacubitril/valsartana em comparação com enalapril ou losartana nas doses máximas recomendadas pelas diretrizes.

Após o ensaio PARADIGM-HF, estudos subsequentes comparando sacubitril/valsartana com doses equivalentes de IECA ou BRA não encontraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em pacientes com FEVE preservada ou reduzida.11-13 No ensaio LIFE, entre pacientes com ICFEr avançada, sacubitril/valsartana não demonstrou redução adicional de NT-proBNP em comparação com a valsartana (área sob a curva 0,95, IC 95% 0,84–1,08, p = 0,45).11 Da mesma forma, o estudo PARADISE-MI, que incluiu pacientes com disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio, não demonstrou superioridade de sacubitril/valsartana sobre ramipril na prevenção de morte cardiovascular ou eventos de insuficiência cardíaca (hazard ratio 0,90, IC 95% 0,78–1,04, p = 0,17).12 Além disso, uma metanálise recente comparou sacubitril/valsartana com IECA e BRA em doses equivalentes e não encontrou reduções significativas na mortalidade por todas as causas (risk ratio 0,90, IC 95% 0,76–1,07, p = 0,38, I² = 0%).13 Esses estudos também apoiam a hipótese de que os resultados favoráveis observados com sacubitril/valsartana no estudo PARADIGM-HF podem ter sido influenciados, pelo menos parcialmente, pelo uso de um regime de controle subótimo.

Sacubitril/valsartana foi fortemente associado à melhora da classe funcional da NYHA (OR 3,902, IC 95% 1,745–8,726, p = 0,001), mesmo na ausência de reduções estatisticamente significativas na hospitalização ou mortalidade. Esse achado pode estar relacionado ao aumento dos efeitos natriuréticos e hemodinâmicos da inibição da neprilisina. É importante ressaltar que não foram observadas diferenças significativas no uso de diuréticos entre os grupos e que o PSM alcançou um equilíbrio quase perfeito em relação aos inibidores de SGLT2 (72,1% vs. 70,0%) e ARM (90,4% vs. 91,1%). Embora o equilíbrio das covariáveis tenha melhorado após o pareamento, não pode ser totalmente excluída a presença de fatores de confusão residuais. Essa hipótese foi posteriormente avaliada por meio de regressão logística multivariada (considerando idade, sexo, FEVE, TFG, medicamentos para insuficiência cardíaca e diuréticos), que mostrou resultados semelhantes (sacubitril/valsartana com OR de 2,805, IC 95% 1,275–6,172, p = 0,010) (Tabela Suplementar 3). Isso está de acordo com outros estudos que mostram melhora da classe NYHA e nos escores de qualidade de vida, apesar de não haver reduções significativas na hospitalização ou mortalidade.4,13 No entanto, esse achado não foi observado na análise de sensibilidade, possivelmente refletindo maior heterogeneidade na exposição ao tratamento, bem como a natureza subjetiva da classificação da NYHA.

Um último aspecto que merece consideração é o contexto econômico que envolve o uso de sacubitril/valsartana. Considerando as doses máximas recomendadas pelas diretrizes e os preços de varejo encontrados online em farmácias dos Estados Unidos, sacubitril/valsartana custa aproximadamente US$ 600 por mês, enquanto enalapril e losartana estão disponíveis por aproximadamente US$ 25 e US$ 10 por mês, respectivamente. No contexto do estudo, apesar da política de medicamentos genéricos, que permite a produção de medicamentos a baixo custo, sacubitril/valsartana permanece consideravelmente mais caro, custando aproximadamente US$ 55 por mês, em comparação com enalapril e losartana, disponíveis por aproximadamente US$ 2 e US$ 3 por mês, respectivamente. O presente estudo não realizou análise farmacoeconômica ou de custo-efetividade formal. Portanto, essas diferenças de preço devem ser interpretadas apenas como informações contextuais. Mais estudos farmacoeconômicos específicos são necessários para avaliar a custo-efetividade de sacubitril/valsartana em diversos contextos de saúde.

Os achados do presente estudo ressaltam a importância de incorporar evidências de mundo real na avaliação de estratégias terapêuticas. Em cenários cada vez mais complexos, marcados por múltiplas opções farmacológicas, é essencial compreender o desempenho de novas terapias fora do ambiente controlado dos ensaios clínicos. Sacubitril/valsartana deve ser avaliado não apenas quanto à eficácia, mas também em termos de aplicabilidade, custo-benefício e implementação em diferentes contextos de saúde, particularmente em países de baixa e média renda com recursos de saúde limitados. Embora nossos achados forneçam informações relevantes de mundo real, comparações diretas com resultados de ensaios clínicos randomizados devem ser interpretadas com cautela, dada a natureza observacional do presente estudo.

Limitações

A principal limitação do nosso estudo é o tamanho relativamente pequeno da amostra. A redução nominal no desfecho primário observada no grupo sacubitril/valsartana levanta a questão de se essa diferença atingiria significância estatística em uma coorte maior. Usando o GPower 3.1.9.7, o poder estatístico (1 − erro β) para os desfechos medidos foi excelente (0,893). Isso sugere que o tamanho da nossa amostra foi suficiente para detectar o efeito observado, embora a redução no tamanho efetivo da amostra após o PSM possa ter limitado a detecção de diferenças menores entre os grupos.

O desenho observacional e parcialmente retrospectivo representa outra limitação. Para levar em consideração as diferenças basais entre os grupos de tratamento, realizamos o PSM. Sem esse ajuste, a maior prevalência de inibidores de SGLT2 (72,2% vs. 33,1%, p < 0,001) e de ARM (90,4% vs. 77,7%, p = 0,011) no grupo sacubitril/valsartana poderia ter influenciado substancialmente os desfechos. Embora o equilíbrio das covariáveis tenha melhorado após o pareamento, não pode ser totalmente excluída a presença de fatores de confusão residuais. Ademais, a exclusão de pacientes devido a dados faltantes e o PSM podem ter introduzido viés de seleção e devem ser considerados na interpretação dos achados.

A coleta de dados também apresenta limitações inerentes ao desenho do estudo. A adesão ao tratamento não foi avaliada sistematicamente, particularmente na parte retrospectiva da coorte, o que pode ter influenciado os desfechos observados. Da mesma forma, a determinação dos desfechos foi baseada principalmente em prontuários médicos, com seguimento prospectivo parcial, o que pode ter introduzido variabilidade na coleta de dados.

Algumas considerações metodológicas também devem ser levadas em conta. A combinação de enalapril e losartana em um único grupo comparador pode ter introduzido heterogeneidade farmacológica, embora essa abordagem tenha sido planejada para refletir as estratégias convencionais de bloqueio do sistema renina–angiotensina na prática clínica de rotina. Além disso, os modelos de regressão utilizados avaliaram a ocorrência cumulativa de eventos e não levaram em consideração as diferenças no tempo até o evento, o que pode limitar a avaliação dos padrões temporais dos desfechos.

O longo período de seguimento foi geralmente positivo na medida em que permitiu a ocorrência de mais eventos de desfecho. No entanto, o início do período de observação em agosto de 2010 cria um potencial viés, visto que o grupo sacubitril/valsartana seria mais recente, com melhor acesso a terapias modernas para insuficiência cardíaca (ou seja, inibidores de SGLT2) e outras doenças. Esse problema foi parcialmente mitigado pelo PSM. Para isolar ainda mais o impacto do sacubitril/valsartana, também estimamos o ATET. Embora essas abordagens reduzam os fatores de confusão, o viés temporal residual não pode ser totalmente descartado.

 Conclusão

No presente estudo de mundo real em pacientes com ICFEr, o tratamento com sacubitril/valsartana não foi associado a reduções estatisticamente significativas no desfecho combinado de hospitalização ou morte, quando comparado às doses máximas de enalapril ou losartana recomendadas pelas diretrizes. Da mesma forma, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para os desfechos individuais de hospitalização, mortalidade por todas as causas ou eventos cardiovasculares adversos maiores (3p-MACE).

Apesar de não ter havido impacto nesses eventos clínicos importantes, o tratamento com sacubitril/valsartana foi fortemente associado a uma melhora no estado funcional dos pacientes, conforme avaliado pela classificação da NYHA.

Os achados sugerem que, em um contexto de mundo real, onde as terapias de base são otimizadas, a magnitude do benefício do sacubitril/valsartana na mortalidade e hospitalização pode diferir daquela observada em ensaios clínicos randomizados. Os resultados destacam a necessidade de mais pesquisas para esclarecer o papel de sacubitril/valsartana em subgrupos específicos de pacientes, incluindo estudos dedicados à avaliação de custo-efetividade em diversos contextos de saúde.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Renato de Carvalho Barros pela Universidade de Brasília.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto de Gestão Estratégica de Saúde do Distrito Federal (IGESDF) sob o número de protocolo 35543020.1.1001.8153 e 35543020.1.0000.8153) e Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS; approval number 72838823.5.0000.5553). Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

 Disponibilidade de Dados

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

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 10.36660/abc.20260069i Original Article Sacubitril/Valsartan versus Enalapril or Losartan at Maximum Doses in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Real-World Data 0000-0002-7950-1443 Barros Renato de Carvalho 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual content 0009-0008-0122-7692 Fiusa Vinícius C. 2 3 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 0009-0009-5641-8581 Tim Gabrielle N. 4 Acquisition of data 0009-0004-7965-1128 Goulart Victoria T. V. 4 Acquisition of data 0000-0002-2518-9597 Nascimento Caio Henrique M. 4 Acquisition of data 0000-0002-1458-0099 Moura Gustavo T. de 4 Acquisition of data 0000-0002-2784-820X Guimarães Adriana J. B. A. 2 3 Acquisition of data Critical revision of the manuscript for intellectual content 0000-0001-8444-2655 Ramalho Sergio Henrique Rodolpho 5 Critical revision of the manuscript for intellectual content 0000-0002-5592-816X Jreige Armindo Jr. 6 Critical revision of the manuscript for intellectual content 0000-0001-8017-1675 Moura Filipe A. 7 8 Critical revision of the manuscript for intellectual content 0000-0001-6465-356X Carvalho Luiz Sérgio Fernandes de 9 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for intellectual content Brasília DF Brasil Universidade de Brasília - Faculdade de Ciências Médicas, Brasília, DF – Brasil Brasília DF Brasil Laboratório de Dados para Qualidade do Cuidado e Pesquisa de Desfechos (LaDaQCOR), Brasília, DF – Brasil Brasília DF Brasil Grupo de Pesquisa em Doenças Cardiovasculares de Brasília – Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS), Brasília, DF – Brasil Brasília DF Brasil Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS), Brasília, DF – Brasil São Paulo SP Brasil Instituto Sírio-libanês de Ensino e Pesquisa, São Paulo, SP – Brasil Brasília DF Brasil Instituto de Cardiologia do Distrito Federal (ICDF), Brasília, DF – Brasil New Haven EUA Yale School of Medicine - Section of Cardiovascular Medicine, New Haven – EUA West Haven EUA VA Connecticut Healthcare System, West Haven – EUA Taguatinga DF Brasil Universidade Católica de Brasília – Gerontologia, Taguatinga, DF – Brasil Luiz Sérgio Fernandes de Carvalho • Universidade Católica de Brasília – Gerontologia - QS 7. Postal Code 71966-700, Pistão Sul, Taguatinga, DF – Brazil E-mail: luiz.carvalho@p.ucb.br

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Nadine Clausell

 Abstract Background:

Sacubitril/valsartan reduced mortality and hospitalizations in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) compared to enalapril in pivotal clinical trials. However, real-world data under optimized dosing remain limited.

 Objective:

To compare the outcomes of HFrEF patients treated with sacubitril/valsartan versus either enalapril or losartan at guideline-recommended maximum dosages.

 Methods:

We analyzed data from an observational heart failure cohort (n = 2,314) including patients receiving care between August 2010 and September 2024 at six public hospitals in a large metropolitan area. The primary analysis included 254 HFrEF patients receiving the guideline-recommended maximum dosages of the investigated drugs. A sensitivity analysis included 452 patients receiving any submaximal dosages. The primary outcome was combined hospitalization or death. Baseline differences were adjusted using propensity score matching. A p-value < 0.05 was considered significant.

 Results:

Among 254 HFrEF patients (mean age 63.6 ± 12.3 years, 61.4% male), 115 received sacubitril/valsartan 97/103mg twice daily, 33 enalapril 20 mg twice daily, and 106 losartan 100 mg daily. Over the median follow-up of 23.9 months (interquartile range 11.9–41.1), there were 70 primary endpoint events (56 first hospitalizations, 32 deaths). Compared to equivalent dosages of enalapril or losartan, sacubitril/valsartan was not associated with significant reductions in combined hospitalization or death (odds ratio 0.650, 95% confidence interval 0.354–1.195, p = 0.165), but it was associated with functional status improvement (odds ratio 3.902, 95% confidence interval 1.745–8.726, p = 0.001).

 Conclusion:

This real-world study did not demonstrate significant reductions in hospitalization or mortality for sacubitril/valsartan compared with enalapril or losartan at guideline-recommended maximum dosages; however, sacubitril/valsartan was associated with improved functional status.

 Keywords: Systolic Heart Failure Valsartan Enalapril Sources of Funding There were no external funding sources for this study. Introduction

In the past decade, angiotensin receptor–neprilysin inhibitors (ARNIs) have emerged as a cornerstone treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). The combination of sacubitril with valsartan promotes vasodilation and natriuresis while counteracting the cardiotoxic effects of angiotensin II.1

Current heart failure (HF) guidelines recommend ARNIs over angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARBs) for patients with HFrEF.2,3 This recommendation was initially supported by the PARADIGM-HF trial, which demonstrated a significant reduction in mortality and hospitalizations with sacubitril/valsartan compared to enalapril.4 Subsequently, a pooled analysis of data from the PIONEER-HF and PARAGLIDE-HF trials provided further evidence supporting the use of ARNIs in acute settings, addressing a key gap left by the run-in period of the PARADIGM-HF trial.5-7 However, a common criticism of these studies lies in the use of a suboptimal dosage of enalapril (10 mg twice daily, rather than the titratable maximum of 20 mg twice daily, generally recommended by HF guidelines), compared to a full dosage of sacubitril/valsartan (97/103 mg twice daily).

MACE: major adverse cardiovascular events; NYHA: New York Heart Association.

To address this controversy and provide a more equitable comparison, the present study aimed to compare clinical outcomes of patients with HFrEF treated with the guideline-recommended maximum dosages of sacubitril/valsartan (97/103 mg twice daily) versus either enalapril (20 mg twice daily) or losartan (100 mg daily). The study design, comparison groups, and primary outcomes are summarized in the Central Illustration.

 Methods Study design, population, and ethics

This study analyzed data from an ongoing observational cohort of 2,314 patients with HF who received care between August 1, 2010 and September 30, 2024 at six public tertiary-care hospitals in a large metropolitan region. Based on the most recent national demographic census and on prior epidemiological studies, the cohort encompassed approximately 8.4% of individuals with HF in the study region.8,9

The cohort enrolled patients aged 18 years and older who met the Framingham criteria for HF.10 From January 2, 2021 until January 31, 2024, a total of 931 patients with HF were enrolled prospectively through structured clinical interview during outpatient follow-up, hospital visits for cardiac imaging studies, and hospitalizations. From October 1, 2023 to September 30, 2024, an additional 1,383 patients with HF registered at the local referral center were enrolled retrospectively through electronic health record review. Patients had their medical history assessed since the diagnosis of HF, which was considered the participants’ baseline, with follow-up data from August 1, 2010 to September 30, 2024. During data extraction and review, we had access to information that could identify individual participants. Data were accessed for research purposes between January 1, 2021 and September 1, 2024, in accordance with the approvals granted by the Institutional Review Boards.

From the 2,314 patients in the cohort, the current study only analyzed those with reduced ejection fraction (≤ 40%) (n = 903). Moreover, individuals were excluded due to the following reasons: unavailable or incomplete prescription data (n = 180); use of another type of ACE inhibitor or ARB (n = 17); and use of submaximal dosages of the investigated drugs (n = 452). The final cohort for the primary analysis encompassed 254 eligible patients, as outlined in the STROBE flowchart (Figure 1). A sensitivity analysis, including the 452 patients on any submaximal dosages of the investigated drugs, was also performed.

STROBE flowchart. ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; EF: ejection fraction.

The study methodology was approved by the Institutional Review Boards of the participating institutions (approval numbers: 35543020.1.0000.8153 and 72838823.5.0000.5553). Informed consent was obtained from all participants by physical or digital means, except for retrospectively enrolled participants who either died during follow-up or were deemed unreachable after two telephone contact attempts on different days, for whom a waiver was granted by the Institutional Review Boards.

 Data collection and definitions

The REDCap platform was used for data capture. The following data categories were collected: demographics, comorbidities, pharmacotherapy, laboratory parameters, and clinical outcomes. The primary outcome was combined all-cause hospitalization or death. Secondary outcomes included three-point major adverse cardiovascular events (3p-MACE; defined as combined non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or cardiovascular death), and New York Heart Association (NYHA) class progression (no change, improvement, or worsening).

 Statistical analysis

Statistical analyses were conducted using RStudio version 4.4.2 for Windows. Categorical variables were expressed as counts and percentages and compared using continuity-corrected Pearson's chi-squared test (Yates correction) or Fisher's exact test. Given the relatively small number of events in some subgroups, a pragmatic threshold based on observed frequencies (≥ 10 vs. < 10 occurrences) was adopted to guide test selection, with Yates correction applied to mitigate the risk of overestimating statistical significance in small samples. Continuous variables with < 50 cases had their normality evaluated by the Shapiro–Wilk test, and those with ≥ 50 cases by graphical inspection (histogram, Q–Q plot, and box plot). Normal continuous variables were expressed as mean ± standard deviation and compared using variance-adjusted independent Student's t test. Non-normal continuous variables were expressed as median and interquartile range (IQR) and compared using the Mann–Whitney test.

To account for baseline differences between treatment groups, inherent to observational studies, we performed propensity score matching (PSM). To evaluate the impact of sacubitril/valsartan on specific outcomes, we estimated the average treatment effect on the treated (ATET). To minimize bias due to missing covariates, multiple imputation was performed prior to propensity score estimation.

Multivariate imputation was conducted using the mice package. Continuous and binary variables with up to 20% missing data were imputed, as a pragmatic and data-driven threshold to balance bias reduction and estimate stability, except for: sex, age, outcomes, and the inclusion criteria (left ventricular ejection fraction [LVEF], sacubitril/valsartan use, enalapril use, and losartan use). Logistic regression was used for the imputation of binary variables, and predictive mean matching for continuous variables. Categorical variables with more than 2 categories were not imputed due to the extreme distribution in most of them (e.g., very few Asian and Indigenous participants for the race variable). This process reduced the already low percentage of missing cells in imputed variables from 3.53% to 0.42%. Propensity scores were estimated after imputation, and matching was performed within the imputed datasets. Rubin's rules were applied to pool p-values across imputations in subsequent analyses. A p-value <0.05 was considered significant.

Given the large number of variables in our dataset, LASSO regression (least absolute shrinkage and selection operator) was employed to guide covariate selection for PSM. The MatchIt package was used to perform PSM through the genetic method, chosen for its robustness and efficiency. ATET was estimated by weighted logistic regression and was restricted to events with more than 10 occurrences.

 Results

Between August 2010 and September 2024, 254 patients with HFrEF received care across six public hospitals in the study region. A total of 115 patients (45.3%) were prescribed sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily, 33 (13.0%) enalapril 20 mg twice daily, and 106 (41.7%) losartan 100 mg daily. The median follow-up of this cohort was 23.9 months (IQR 11.9–41.1).

Population characteristics

The population was 61.4% male, with a mean age of 63.6 ± 12.3 years. When stratified by treatment, no significant differences were observed for sex, age, body composition, or race (Table 1). Comorbidities were also largely similar between groups. Individuals on sacubitril/valsartan had a lower LVEF (Table 1).

Population characteristics for sacubitril/valsartan compared to either enalapril or losartan
Variable Main analyses Sensitivity analyses
Enalapril 20 mg twice daily or losartan 100 mg daily (n = 139) Sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily (n = 115) p-value Submaximal enalapril or losartan (n = 297) Submaximal sacubitril/valsartan (n = 155) p-value
Male sex, n (%) 85 (61.2%) 71 (61.7%) 1.000* 183 (61.6%) 95 (61.3%) 1.000*
Age (years), M ± SD 64.6 ± 13.2 62.3 ± 11.2 0.130‡ 61.3 ± 13.3 61.6 ± 13.3 0.816‡
< 65 years, n (%) 65 (46.8%) 68 (59.1%) 0.066* 186 (62.6%) 85 (54.8%) 0.133*
65–85 years, n (%) 68 (48.9%) 46 (40.0%) 0.195* 101 (34%) 65 (41.9%) 0.119*
≥ 85 years, n (%) 6 (4.3%) 1 (0.9%) 0.132† 10 (3.4%) 5 (3.2%) 1.000†
BMI (kg/m2), M ± SD 28.62 ± 6.21 28.82 ± 5.68 0.827‡ 26.36 ± 5.64 26.95 ± 5.34 0.382‡
Race
Mixed, n (%) 24 (30.4%) 17 (25.4%) 0.627* 24 (19.5%) 28 (30.1%) 0.100*
White, n (%) 10 (12.7%) 5 (7.5%) 0.414† 15 (12.2%) 5 (5.4%) 0.101†
Black, n (%) 44 (55.7%) 45 (67.2%) 0.213* 82 (66.7%) 59 (63.4%) 0.727*
Others, n (%) 1 (1.3%) 0 (0.0%) 1.000† 2 (1.6%) 1 (1.1%) 1.000†
Comorbidities
BMI ≥ 30 kg/m2, n (%) 44 (31.9%) 39 (33.9%) 0.835* 66 (22.3%) 34 (21.9%) 1.000*
Hypertension, n (%) 108 (77.7%) 78 (67.8%) 0.104* 167 (56.2%) 92 (59.4%) 0.591*
Diabetes mellitus, n (%) 67 (48.2%) 54 (47.0%) 0.943* 108 (36.4%) 50 (32.3%) 0.444*
Dyslipidemia, n (%) 79 (56.8%) 70 (60.9%) 0.602* 137 (46.4%) 90 (58.4%) 0.021*
Smoking history, n (%) 58 (41.7%) 37 (32.2%) 0.151* 111 (37.4%) 59 (38.1%) 0.967*
Hypothyroidism, n (%) 13 (9.4%) 20 (17.4%) 0.087* 40 (17.3%) 20 (12.9%) 0.303*
Atrial fibrillation, n (%) 18 (13.2%) 14 (12.2%) 0.951* 60 (20.5%) 34 (22.2%) 0.759*
Obstructive sleep apnea, n (%) 3 (2.2%) 3 (2.6%) 1.000† 3 (1.3%) 3 (1.9%) 0.688†
Asthma, n (%) 7 (5.0%) 5 (4.3%) 1.000† 10 (4.3%) 9 (5.8%) 0.632†
COPD, n (%) 12 (8.6%) 6 (5.2%) 0.334† 19 (6.4%) 8 (5.2%) 0.680†
Alcohol use, n (%) 27 (19.9%) 30 (26.1%) 0.306* 70 (23.9%) 42 (27.5%) 0.479*
Cancer history, n (%) 8 (5.8%) 3 (2.6%) 0.354† 18 (7.8%) 5 (3.2%) 0.079†
End-organ damage
LVEF (%), Mdn (IQR) 33.0 (27.0–37.0) 29.0 (24.0–35.0) <0.001§ 31.0 (24.0–36.0) 27.0 (22.0–31.0) <0.001§
Heart failure etiology
Ischemic, n (%) 55 (39.6%) 51 (44.3%) 0.521* 83 (27.9%) 55 (35.7%) 0.112*
Hypertensive, n (%) 47 (33.8%) 34 (29.6%) 0.557* 61 (26.4%) 39 (25.3%) 0.906*
Chagas cardiomyopathy, n (%) 26 (18.7%) 18 (15.7%) 0.636* 63 (27.3%) 46 (29.9%) 0.661*
Dilated cardiomyopathy, n (%) 25 (18.0%) 24 (20.9%) 0.674* 42 (18.2%) 24 (15.6%) 0.600*
Valvular, n (%) 5 (3.6%) 4 (3.5%) 1.000† 16 (6.9%) 11 (7.1%) 1.000*
Chronic kidney disease, n (%) 49 (35.3%) 29 (25.2%) 0.112* 78 (26.4%) 44 (28.6%) 0.711*
End-stage, n (%) 1 (0.7%) 1 (0.9%) 1.000† 5 (1.7%) 1 (0.6%) 0.669†
Coronary arterial disease, n (%) 51 (36.7%) 48 (41.7%) 0.489* 93 (31.3%) 49 (31.6%) 1.000*
Prior MI, n (%) 43 (31.6%) 45 (39.1%) 0.267* 77 (26.2%) 41 (26.8%) 0.980*
Prior stroke, n (%) 19 (13.7%) 11 (9.6%) 0.416* 46 (15.5%) 19 (12.3%) 0.431*
Pharmacotherapy
Beta-blockers, n (%) 130 (93.5%) 108 (93.9%) 1.000* 282 (94.9%) 146 (94.2%) 0.905*
SGLT2 inhibitors, n (%) 46 (33.1%) 83 (72.2%) <0.001* 94 (40.7%) 111 (71.6%) <0.001*
MRAs, n (%) 108 (77.7%) 104 (90.4%) 0.011* 241 (81.1%) 143 (92.3%) 0.003*
Furosemide, n (%) 81 (58.3%) 62 (53.9%) 0.568* 127 (55.0%) 95 (61.3%) 0.261*
Thiazides, n (%) 17 (12.2%) 7 (6.1%) 0.131 13 (5.6%) 7 (4.5%) 0.815†
Calcium channel blockers, n (%) 22 (15.8%) 1 (0.9%) <0.001† 13 (4.4%) 4 (2.6%) 0.440†
Hydralazine, n (%) 12 (8.6%) 5 (4.3%) 0.212† 6 (2.6%) 6 (3.9%) 0.555†
Nitrates, n (%) 17 (12.2%) 6 (5.2%) 0.077† 11 (3.7%) 6 (3.9%) 1.000†
Amiodarone, n (%) 15 (10.8%) 24 (20.9%) 0.041* 52 (17.5%) 45 (29.0%) 0.007*
Ivabradine, n (%) 6 (4.4%) 13 (11.3%) 0.054† 4 (1.4%) 12 (7.8%) 0.001†
Digoxin, n (%) 8 (5.8%) 7 (6.1%) 1.000† 32 (10.8%) 19 (12.3%) 0.752*
Aspirin, n (%) 72 (51.8%) 46 (40.0%) 0.080* 93 (31.4%) 47 (30.3%) 0.895*
P2Y12 antagonists, n (%) 19 (13.7%) 13 (11.3%) 0.707* 24 (8.1%) 7 (4.5%) 0.174†
Anticoagulants, n (%) 28 (20.1%) 35 (30.4%) 0.081* 105 (35.5%) 52 (33.8%) 0.798*
Statins, n (%) 101 (72.7%) 85 (73.9%) 0.935* 193 (65.0%) 94 (60.6%) 0.420*
Ezetimibe, n (%) 7 (5.1%) 10 (8.7%) 0.318† 13 (5.7%) 11 (7.2%) 0.719*
Fibrates, n (%) 1 (0.7%) 4 (3.5%) 0.182† 5 (2.2%) 1 (0.7%) 0.408†
Metformin, n (%) 47 (33.8%) 38 (33.0%) 1.000* 49 (16.5%) 21 (13.5%) 0.493*
Sulfonylureas, n (%) 15 (10.8%) 8 (7.0%) 0.381† 14 (6.1%) 3 (1.9%) 0.074†
Insulin, n (%) 25 (18.0%) 15 (13.0%) 0.366* 35 (11.8%) 14 (9.0%) 0.456*
Laboratory parameters
Creatinine (mg/dL), Mdn (IQR) 1.19 (0.98–1.51) 1.19 (0.98–1.51) 0.948§ 1.13 (0.90–1.39) 1.12 (0.92–1.46) 0.447§
GFR (mL/min), M ± SD 68.3 ± 20.4 71.8 ± 21.0 0.178‡ 74.1 ± 22.7 73.1 ± 21.7 0.675‡
Sodium (mEq/L), M ± SD 139.2 ± 5.2 140.4 ± 3.3 0.037‡ 138.4 ± 4.3 139.6 ± 3.6 0.002‡
Potassium (mEq/L), M ± SD 4.62 ± 0.54 4.64 ± 0.48 0.847‡ 4.61 ± 0.60 4.55 ± 0.54 0.232‡
Blood glucose (mg/dL), Mdn (IQR) 101.0 (89.0–118.0) 101.0 (89.5–129.5) 0.629§ 98.5 (85.0–123.7) 95.0 (85.0–114.5) 0.256§
Hemoglobin A1c (%), Mdn (IQR) 6.10 (5.62–7.15) 6.10 (5.60–7.20) 0.925§ 6.0 (5.6–6.5) 5.90 (5.6–6.4) 0.374§
Total cholesterol (mg/dL), M ± SD 166.7 ± 56.6 164.8 ± 51.8 0.781‡ 168.5 ± 47.1 171.7 ± 50.0 0.509‡
HDL cholesterol (mg/dL), M ± SD 96.0 ± 53.8 100.2 ± 39.4 0.480‡ 104.3 ± 49.2 102.3 ± 42.2 0.650‡
LDL cholesterol (mg/dL), M ± SD 43.9 ± 15.1 41.3 ± 12.7 0.141‡ 45.2 ± 13.2 45.1 ± 15.2 0.985‡
Triglycerides (mg/dL), Mdn (IQR) 133.0 (89.0–179.0) 129.0 (87.0–182.0) 0.993§ 116.0 (78.0–175.0) 119.0 (81.0–165.0) 0.897§
BNP (pg/mL), Mdn (IQR) 426.0 (258.0–680.0) 334.0 (143.5–1.771.5) 1.000§ 242.7 (68.5–953.6) 199.0 (105.0–1.670.5) 0.579§
AST (U/L), Mdn (IQR) 22.0 (18.0–29.0) 23.0 (17.0–29.0) 0.915§ 25.0 (19.0–34.0) 24.0 (19.0–30.0) 0.337§
ALT (U/L), Mdn (IQR) 21.0 (16.0–29.7) 22.0 (16.0–32.5) 0.706§ 22.0 (15.0–34.0) 22.0 (16.0–31.0) 0.942§

Continuity-corrected Pearson's chi-squared test

Fisher's exact test

variance-adjusted independent Student t test

Mann–Whitney test.

ALT: alanine aminotransferase: AST: aspartate aminotransferase; BMI: body mass index; BNP: B-type natriuretic peptide; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; GFR: glomerular filtration rate; HDL: high-density lipoprotein; IQR: interquartile range; LDL: low-density lipoprotein; LVEF: left ventricular ejection fraction; M: mean; Mdn: median; MI: myocardial infarction; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; SD: standard deviation; SGLT2: sodium-glucose linked transporter 2.

Regarding HF pharmacotherapy, the sacubitril/valsartan group more often received sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs). These individuals were also less likely to receive calcium channel blockers (CCBs) and more likely to receive amiodarone (Table 1). No significant differences were observed for other drugs (beta-blockers, diuretics, vasodilators, other antiarrhythmics, antidiabetics, lipid-lowering, and antithrombotics). The only statistically significant difference regarding laboratory parameters was slightly higher natremia in the sacubitril/valsartan group (Table 1).

 Propensity score matching

Based on clinical knowledge and statistically significant differences in the descriptive analysis, the following covariate candidates were entered into LASSO regression: sex, age, body mass index (BMI), LVEF, glomerular filtration rate (GFR), classical cardiovascular risk factors (obesity, hypertension, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia, smoking history), the major HF etiologies (ischemic, hypertensive, Chagas cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, valvular), other HF drugs (beta-blockers, SGLT2 inhibitors, and MRAs), antiarrhythmics, diuretics, antidiabetics, lipid-lowering agents, antithrombotic agents, and metabolic laboratory parameters (hemoglobin A1c, lipid profile). The treatment variable was set as sacubitril/valsartan use, and the outcome variable as combined hospitalization or death.

LASSO cross-validation returned a minimum lambda of 0.052, with the following coefficients: LVEF, smoking history, SGLT2 inhibitor use, CCB use, and amiodarone use. Participants were matched based on their propensity score for the use of sacubitril/valsartan. The following covariates were used for the calculation of the propensity score: age, LVEF, smoking history, SGLT2 inhibitor use, MRA use, CCB use, and amiodarone use. The mean standardized difference for distance was 1.27 before matching, and 0.07 after matching (Supplementary table 1). The mean standardized difference for covariates ranged from −1.61 to 0.87 before matching, and from −0.07 to 0.07 after matching. Before matching, the population had 115 individuals treated with sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily and 139 controls (treated with either enalapril 20 mg twice daily or losartan 100 mg daily) free from missing data on covariates. The matching process led to a loss of 60 controls, but greatly increased comparability between groups.

 Outcomes

Over the median follow-up of 23.9 months (IQR 11.9–41.1), there were 70 primary endpoint events (56 first hospitalizations and 32 deaths). There was a nominal but not statistically significant reduction in combined hospitalization or death in the sacubitril/valsartan group (Table 2). Similar results were observed for hospitalization, all-cause mortality, and 3p-MACE (Table 2). The notable exception was in NYHA class progression, in which improvement was more frequent in the sacubitril/valsartan group (Table 2).

Outcomes after propensity score matching for sacubitril/valsartan compared to either enalapril or losartan
Variable Main analyses Sensitivity analyses
Enalapril 20 mg twice daily or losartan 100 mg daily (n = 79) Sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily (n = 115) p-value Submaximal enalapril or losartan (n=132) Submaximal sacubitril/valsartan (n=155) p-value
Hospitalization or death, n (%) 31 (39.7%) 39 (33.9%) 0.500* 45 (34.9%) 55 (35.9%) 0.951*
HF hospitalization or death, n (%) 12 (16.0%) 19 (16.5%) 1.000* 24 (18.5%) 26 (17.1%) 0.888*
At least 1 hospitalization, n (%) 24 (30.8%) 32 (27.8%) 0.779* 38 (29.2%) 41 (26.8%) 0.748*
At least 2 hospitalizations, n (%) 5 (6.4%) 6 (5.2%) 0.759† 18 (13.8%) 12 (7.8%) 0.150*
At least 3 hospitalizations, n (%) 2 (2.6%) 3 (2.6%) 1.000† 6 (4.6%) 8 (5.2%) 1.000†
At least 4 hospitalizations, n (%) 1 (1.3%) 3 (2.6%) 0.649† 1 (0.8%) 3 (2.0%) 0.627†
HF hospitalization, n (%) 9 (12.0%) 14 (12.2%) 1.000† 19 (14.6%) 18 (11.8%) 0.610*
All-cause death, n (%) 15 (19.2%) 17 (14.8%) 0.536* 31 (24%) 29 (19.0%) 0.373*
CV death, n (%) 9 (12.2%) 15 (13.2%) 1.000† 23 (18%) 21 (14.2%) 0.490*
MI death, n (%) 2 (2.7%) 2 (1.8%) 0.647† 1 (0.8%) 1 (0.7%) 1.000†
Stroke death, n (%) 0 (0.0%) 1 (0.9%) 1.000† 1 (0.8%) 3 (2.0%) 0.626†
HF death, n (%) 6 (8.1%) 9 (7.9%) 1.000† 18 (14.1%) 15 (10.1%) 0.414*
Other CV cause death, n (%) 1 (1.4%) 3 (2.6%) 1.000† 3 (2.3%) 2 (1.4%) 0.666†
Non-CV death, n (%) 4 (5.4%) 3 (2.6%) 0.436† 9 (7.0%) 4 (2.7%) 0.152†
Infectious cause death, n (%) 2 (2.7%) 2 (1.8%) 0.647† 5 (3.9%) 2 (1.4%) 0.256†
COVID-19 death, n (%) 1 (1.4%) 0 (0.0%) 0.394† 3 (2.3%) 1 (0.7%) 0.340†
3p-MACE, n (%) 12 (16.2%) 17 (14.9%) 0.972* 28 (21.9%) 23 (15.5%) 0.231*
Non-fatal MI, n (%) 2 (2.6%) 1 (0.9%) 0.567† 3 (2.3%) 3 (2.0%) 1.000†
Non-fatal stroke, n (%) 2 (2.6%) 1 (0.9%) 0.567† 6 (4.6%) 4 (2.6%) 0.521†
NYHA class progression
No change, n (%) 44 (64.7%) 52 (48.1%) 0.046* 65 (55.1%) 88 (60.3%) 0.469*
Improvement, n (%) 15 (22.1%) 46 (42.6%) 0.009* 34 (28.8%) 43 (29.5%) 1.000*
Worsening, n (%) 9 (13.2%) 10 (9.3%) 0.459† 19 (16.1%) 15 (10.3%) 0.222*

Continuity-corrected Pearson's chi-squared test

Fisher's exact test.

CV: cardiovascular; HF: heart failure; MACE: major adverse cardiovascular event; MI: myocardial infarction; NYHA: New York Heart Association.

ATET analysis confirmed these findings, showing no significant reductions for the primary outcome, or its components (Table 3). It also revealed an even stronger association for NYHA class improvement (Table 3).

Average treatment effect on the treated for sacubitril/valsartan compared to either enalapril or losartan (maximum dosages)
Variable Main analyses Sensitivity analyses
β SE p-value OR (95% CI) β SE p-value OR (95% CI)
Hospitalization or death −0.431 0.311 0.165* 0.650 (0.354–1.195) 0.202 0.271 0.455* 1.224 (0.702–2.081)
HF hospitalization or death −0.236 0.391 0.546* 0.790 (0.367–1.700) 0.025 0.336 0.941* 1.025 (0.531–1.980)
At least 1 hospitalization −0.286 0.324 0.377* 0.751 (0.398–1.418) 0.001 0.290 0.998* 1.001 (0.567–1.765)
At least 2 hospitalizations −0.254 0.628 0.686* 0.776 (0.227–2.657) −0.667 0.399 0.094* 0.513 (0.235–1.121)
HF hospitalization −0.428 0.421 0.310* 0.652 (0.286–1.488) −0.230 0.367 0.531* 0.795 (0.387–1.631)
All-cause death −0.214 0.410 0.602* 0.808 (0.362–1.802) −0.049 0.321 0.879* 0.952 (0.508–1.786)
CV death 0.057 0.465 0.902* 1.059 (0.426–2.635) −0.127 0.351 0.716* 0.880 (0.443–1.751)
HF death 0.523 0.660 0.428* 1.688 (0.463–6.154) −0.226 0.396 0.568* 0.797 (0.367–1.733)
3p-MACE −0.193 0.415 0.642* 0.824 (0.365–1.861) −0.268 0.328 0.415* 0.765 (0.402–1.456)
NYHA class progression
No change −0.942 0.338 0.005* 0.390 (0.201–0.757) 0.153 0.266 0.564* 1.165 (0.692–1.962)
Improvement 1.362 0.411 0.001* 3.902 (1.745–8.726) 0.212 0.300 0.480* 1.236 (0.687–2.223)
Worsening −0.427 0.491 0.385* 0.653 (0.249–1.710) −0.660 0.367 0.072* 0.517 (0.252–1.061)

Weighted logistic regression and log odds (beta).

CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HF: heart failure; NYHA: New York Heart Association; OR: odds ratio; SE: standard error; 3p-MACE: 3-point major adverse cardiovascular events.

 Sensitivity analysis

We also examined data from the 452 patients receiving any non-maximal dosages of the investigated drugs. This population was 61.5% male, with a mean age of 61.4 years and a median follow-up of 19.3 (IQR 8.7–33.7) months. A total of 155 patients (34.2%) used sacubitril/valsartan, 201 (44.4%) enalapril, and 96 (21.2%) losartan. Differences in population characteristics stratified by drug were similar to those seen with optimal dosages, with a lower LVEF and more frequent use of SGLT2 inhibitors, MRAs, and amiodarone in the sacubitril/valsartan group. After PSM (Supplementary Table 2), no differences were observed for the primary or secondary outcomes, which was confirmed by ATET.

 Discussion

This study used real-world data from an observational cohort to compare clinical outcomes of patients with HFrEF prescribed the guideline-recommended maximum dosages of sacubitril/valsartan (97/103 mg twice daily) versus either enalapril (20 mg twice daily) or losartan (100 mg daily). No significant reductions were observed in the primary outcome, combined hospitalization or death (odds ratio [OR] 0.650, 95% CI 0.354–1.195, p = 0.165), nor in its components, first hospitalization (OR 0.751, 95% CI 0.398–1.418, p = 0.377) and all-cause mortality (OR 0.808, 95% CI 0.362–1.802, p = 0.602). Our findings did not support reductions in hospitalization or mortality for sacubitril/valsartan compared to enalapril or losartan at guideline-recommended maximum dosages.

Following the PARADIGM-HF trial, subsequent studies comparing sacubitril/valsartan with equivalent dosages of ACE inhibitors or ARBs found no statistically significant differences between groups in patients with either preserved or reduced LVEF.11-13 In the LIFE trial, among patients with advanced HFrEF, sacubitril/valsartan failed to further reduce NT-proBNP compared to valsartan (area under the curve 0.95, 95% CI 0.84–1.08, p = 0.45).11 Similarly, the PARADISE-MI trial, which enrolled patients with left ventricular dysfunction following myocardial infarction, did not demonstrate superiority of sacubitril/valsartan over ramipril in preventing cardiovascular death or HF events (hazard ratio 0.90, 95% CI 0.78–1.04, p = 0.17).12 Furthermore, a recent meta-analysis compared sacubitril/valsartan with ACE inhibitors and ARBs at equivalent dosages and found no significant reductions in all-cause mortality (risk ratio 0.90, 95% CI 0.76–1.07, p = 0.38, I² = 0%).13 These studies also support the hypothesis that the favorable outcomes of sacubitril/valsartan in the PARADIGM-HF trial may have been influenced, at least partially, by the use of a suboptimal control regimen.

Sacubitril/valsartan was strongly associated with improvement in NYHA functional class (OR 3.902, 95% CI 1.745–8.726, p = 0.001), even in the absence of statistically significant reductions in hospitalization or mortality. This finding may be related to the enhanced natriuretic and hemodynamic effects of neprilysin inhibition. It is noteworthy that no significant differences were observed in diuretic use between the groups, and that PSM achieved near-perfect balance for SGLT2 inhibitors (72.1% vs. 70.0%) and MRAs (90.4% vs. 91.1%). Although covariate balance improved after matching, residual confounding cannot be fully excluded. This hypothesis was further tested through multivariate logistic regression (accounting for age, sex, LVEF, GFR, HF drugs, and diuretics), which showed similar results (sacubitril/valsartan with an OR of 2.805, 95% CI 1.275–6.172, p = 0.010) (Supplementary Table 3). This is consistent with other studies showing improvement in NYHA class and quality of life scores, despite no significant reductions in hospitalization or mortality.4,13 However, this finding was not observed in the sensitivity analysis, possibly reflecting greater heterogeneity in treatment exposure, as well as the subjective nature of NYHA classification.

A final aspect worth mentioning is the economic context surrounding sacubitril/valsartan use. Considering guideline-recommended maximum dosages and retail prices identified online in United States pharmacies, sacubitril/valsartan costs approximately USD 600 per month, whereas enalapril and losartan are available at approximately USD 25 and 10 per month, respectively. In the study setting, despite the generic drug policy, which allows low-cost production of medications, sacubitril/valsartan remains considerably more expensive, costing approximately USD 55 per month, compared with enalapril and losartan, available for approximately USD 2 and 3 per month, respectively. No formal pharmacoeconomic or cost-effectiveness analyses were performed in this study. Therefore, these price differences should be interpreted only as contextual information. Further dedicated pharmacoeconomic studies are needed to evaluate the cost-effectiveness of sacubitril/valsartan across different healthcare settings.

The findings of this study underscore the importance of incorporating real-world evidence into the evaluation of therapeutic strategies. In an increasingly complex landscape marked by multiple pharmacological options, understanding how new therapies perform outside the controlled environment of clinical trials is essential. Sacubitril/valsartan should be assessed not only for efficacy, but also in terms of applicability, affordability, and implementation across different healthcare contexts, particularly in low- and middle-income countries with constrained healthcare resources. Although our findings provide relevant real-world insights, direct comparisons with randomized clinical trial outcomes should be interpreted cautiously given the observational nature of the present study.

Limitations

The main limitation of our study is its relatively small sample size. The nominal reduction in the primary outcome observed in the sacubitril/valsartan group raises the question of whether this difference would reach statistical significance in a larger cohort. Using GPower 3.1.9.7, the statistical power (1 − β error) for the measured outcomes was excellent (0.893). This suggests that our sample size was sufficient to detect the observed effect, although the reduction in effective sample size after PSM may have limited the detection of smaller differences between groups.

The observational and partially retrospective design is another limitation. To account for baseline differences between treatment groups, we performed PSM. Without this adjustment, the higher prevalence of SGLT2 inhibitors (72.2% vs. 33.1%, p < 0.001) and MRAs (90.4% vs. 77.7%, p = 0.011) in the sacubitril/valsartan group could have substantially influenced outcomes. Although covariate balance improved after matching, residual confounding cannot be fully excluded. Furthermore, the exclusion of patients due to missing data and PSM may have introduced selection bias and should be considered when interpreting the findings.

Data collection also presents limitations inherent to the study design. Treatment adherence was not systematically assessed, particularly in the retrospective portion of the cohort, which may have influenced the observed outcomes. Likewise, outcome ascertainment was primarily based on medical records, with partial prospective follow-up, which may have introduced variability in data collection.

Methodological considerations should also be acknowledged. Combining enalapril and losartan into a single comparator group may have introduced pharmacological heterogeneity, although this approach was intended to reflect conventional renin–angiotensin system blockade strategies in routine clinical practice. In addition, the regression models used evaluated cumulative event occurrence and did not account for time-to-event differences, which may limit assessment of temporal outcome patterns.

The long follow-up period was overall positive as it allowed for more endpoint events to happen. However, the start of the observation period in August 2010 creates a potential bias, as the sacubitril/valsartan group would be more recent, having better access to modern therapies for HF (i.e., SGLT2 inhibitors) and other diseases. This problem was partially addressed by PSM. To further isolate the impact of sacubitril/valsartan, we also estimated the ATET. Although these approaches reduce confounding, residual temporal bias cannot be fully excluded.

 Conclusion

In this real-world study of patients with HFrEF, treatment with sacubitril/valsartan was not associated with statistically significant reductions in the combined outcome of hospitalization or death when compared with guideline-recommended maximum dosages of enalapril or losartan. Similarly, no statistically significant differences were observed for the individual outcomes of hospitalization, all-cause mortality, or major adverse cardiovascular events (3p-MACE).

Despite the lack of impact on these key clinical events, treatment with sacubitril/valsartan was strongly associated with an improvement in patients’ functional status, as assessed by the NYHA classification.

These findings indicate that, in a real-world setting where background therapies are optimized, the magnitude of benefit of sacubitril/valsartan on mortality and hospitalization may differ from that observed in randomized clinical trials. The results highlight the need for further research to clarify the role of sacubitril/valsartan in specific patient subgroups, including dedicated studies designed to evaluate cost-effectiveness across different healthcare contexts.

There were no external funding sources for this study.

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Renato de Carvalho Barros, from Universidade de Brasília.

This study was approved by the Ethics Committee of the Instituto de Gestão Estratégica de Saúde do Distrito Federal (IGESDF) under the protocol number 35543020.1.1001.8153 e 35543020.1.0000.8153) and Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS; approval number 72838823.5.0000.5553). All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

 Availability of Research Data

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

 *Supplemental Materials

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