O sobrepeso e a obesidade são caracterizados pelo acúmulo excessivo de gordura e estão associados a diversas complicações de saúde.¹ Em particular, a obesidade pode levar a doenças cardiovasculares, diabetes, câncer e hipertensão.¹ Há evidências de que a obesidade está relacionada a alterações estruturais e funcionais no coração, tanto em humanos quanto em modelos animais.^2,3 Essas alterações incluem hipertrofia dos ventrículos direito e esquerdo, aumento do átrio esquerdo e disfunção sistólica e diastólica, que podem evoluir para formas mais graves de insuficiência cardíaca.²

Estudos também relataram que a obesidade pode causar disfunção contrátil no coração,^3,4 e esse dano pode ocorrer já no início da obesidade.⁵ Um aspecto interessante é o crescente uso de suplementos alimentares para fins estéticos, impulsionado principalmente pelas redes sociais.^6,7 A busca pelo "corpo perfeito" tem estimulado a oferta desses produtos, incentivando a indústria a desenvolver cada vez mais "pílulas milagrosas", suplementos alimentares, termogênicos e compostos bioativos. Entre esses compostos bioativos, os capsinoides (Cap) têm sido sugeridos como uma estratégia não farmacológica para manter um corpo magro com baixa massa de gordura.^8,9

Dentro da família dos Cap, o extrato seco de Capsicum annuum é um análogo não picante da capsaicina, derivado de pimentas doces do gênero Capsicum, pertencente à família Solanaceae. Esse extrato contém três tipos de Cap: capsiato, dihidrocapsiato e nordihidrocapsiato. Os Cap exercem efeitos semelhantes aos da capsaicina, ativando o receptor vaniloide do tipo 1 (TRPV1).^10-12

Os efeitos antiobesidade dos Cap foram demonstrados em populações humanas, com dados epidemiológicos indicando que o consumo de alimentos contendo esses compostos pode reduzir a prevalência da obesidade.^13,14 Alguns estudos sugerem que os Cap podem aumentar a frequência cardíaca^15,16 e contribuir para a prevenção de doenças cardiovasculares.^17,18 Além disso, há evidências de que esses compostos exercem efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular, ajudando a prevenir condições como hipertensão e aterosclerose.^19,20

Esses achados ressaltam a necessidade de uma avaliação mais abrangente das respostas metabólicas e cardíacas à administração crônica de Cap e suas implicações para estratégias terapêuticas no contexto da obesidade. Assim, o presente estudo foi desenvolvido para testar a hipótese de que a administração crônica de Cap modula positivamente a contratilidade dos cardiomiócitos e os parâmetros metabólicos.

Os principais resultados demonstraram que a administração crônica de Cap, como abordagem farmacológica para o tratamento da obesidade, não foi eficaz na redução da adiposidade. Além disso, a administração crônica de Cap não melhorou os perfis glicêmico, lipídico ou hormonal e não conseguiu prevenir a hipercolesterolemia isolada e a hiperinsulinemia associadas à obesidade. No entanto, especificamente no coração, o tratamento com Cap comprometeu a contratilidade celular, evidenciada pela redução do encurtamento fracionado e pelo aumento do tempo para 50% de encurtamento, destacando sua capacidade de modular a contratilidade dos cardiomiócitos.

Diversas intervenções farmacológicas têm sido empregadas para tratar a obesidade^24,25 e, entre essas abordagens, Cap tem sido investigado como uma ferramenta não farmacológica com efeitos promissores na redução da massa corporal e da adiposidade em camundongos obesos.^26,27

Os resultados indicam que, a partir da 16ª semana, os grupos Ob apresentaram diferenças estatisticamente significativas no peso corporal, mantendo essa diferença até o final do protocolo de indução e manutenção da obesidade (19ª semana). No contexto do presente estudo, os dados mostram que a intervenção com Cap não foi eficaz na redução dos parâmetros corporais ou da adiposidade. De modo geral, nossos resultados demonstram que o tratamento crônico com Cap não teve impacto no acúmulo de gordura corporal, revelando uma interação até então pouco explorada. Esse achado é relevante porque Cap tem emergido como um composto com potencial para o controle e a redução da obesidade, dada sua capacidade relatada de aumentar a expressão de proteínas relacionadas ao metabolismo lipídico, elevar o consumo de oxigênio e reduzir a massa corporal e os depósitos de gordura.²⁸

Uma possível explicação para a ausência de efeito de Cap sobre o peso corporal e a adiposidade pode estar relacionada à dose utilizada. Além disso, diferenças metodológicas — como variações na composição da dieta (com ou sem banha) e diferenças na duração do tratamento — podem gerar efeitos de curto prazo que não se mantêm no longo prazo.^24,29,30 Outro ponto relevante é que alguns estudos que relataram resultados positivos com capsaicina ou Capsicum annuum administraram o composto misturado diretamente à ração, o que pode influenciar a quantidade total ingerida por cada animal.^25,30

Embora a literatura disponível sobre o mecanismo de ação de Cap seja limitada, este estudo não avaliou diretamente a expressão, atividade ou modulação de possíveis alvos mecanísticos. No entanto, evidências relacionadas aos seus análogos são relevantes, pois alguns desses compostos podem produzir efeitos semelhantes aos capsaicinóides, como promover termogênese, estimular o metabolismo energético e lipídico e reduzir a massa corporal e o tecido adiposo.^17,18 Além disso, esses compostos podem melhorar a tolerância à glicose, apresentar atividade anti-hiperlipidêmica e demonstrar propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes.^8,21

A capsaicina se destaca nesse contexto porque ativa o TRPV1 e pode exercer efeitos benéficos na obesidade.²⁰ Esses mecanismos foram considerados na discussão como possíveis explicações para os efeitos observados. No entanto, permanecem lacunas importantes quanto à ação específica de Cap e à possibilidade de que seus efeitos sejam semelhantes aos descritos para a capsaicina. Portanto, estudos adicionais e direcionados são necessários para investigar o papel de Cap e os mecanismos envolvidos em sua ação.

Nesse contexto, o estudo de Kang et al.,²⁰ que utilizou um modelo de obesidade induzida por DHL em camundongos, demonstrou que a capsaicina dietética pode reduzir a intolerância à glicose induzida pela obesidade in vivo. Além disso, os benefícios da capsaicina estão associados à redução de fenótipos inflamatórios no tecido adiposo e no fígado, dois tecidos periféricos que desempenham papéis cruciais na resposta à insulina. Esses achados sugerem que a capsaicina dietética pode combater o desenvolvimento de intolerância à glicose associada à obesidade e, possivelmente, a resistência à insulina. De acordo com Kwon et al.,²⁶ esse efeito pode ser atribuído à ativação do TRPV1 no pâncreas, que pode induzir a liberação do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e estimular a secreção de insulina. Além disso, agonistas de TRPV1 podem aumentar os níveis intracelulares de Ca²⁺ em células β, expandir a massa dessas células e promover maior secreção de insulina. No entanto, para compreender melhor os mecanismos que levam a esses efeitos, são necessários estudos futuros que investiguem especificamente a ação dos Cap.

Em contraste com essa ideia, nossos dados mostram claramente que a administração crônica de Cap não conseguiu prevenir a hiperinsulinemia e a resistência à insulina induzidas pela obesidade. Nossos achados são corroborados por evidências anteriores demonstrando que o tratamento com Cap não melhorou os níveis de insulina, a resistência à insulina ou as concentrações de leptina em ratos obesos.²¹

Da mesma forma, nossos achados mostram que o tratamento com Cap não foi eficaz em reverter a hipercolesterolemia isolada. Nesse contexto, Cansian⁸ também investigou os efeitos do extrato seco de Capsicum annuum L. (40%) sobre o perfil lipídico de ratos obesos tratados por 6 semanas. No entanto, não foram observadas alterações nos níveis séricos de colesterol total, HDL e TG. Por outro lado, um estudo com capsiato e dihidrocapsiato sintetizados enzimaticamente encontrou que o tratamento resultou em redução dos níveis séricos de colesterol e lipídios.³¹

A associação entre dieta e aumento da gordura corporal tem sido relacionada ao surgimento de diversas comorbidades, elevando o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.³² A literatura frequentemente relata que a obesidade promove remodelamento cardíaco, caracterizado por alterações morfológicas, moleculares e funcionais decorrentes de mudanças no volume, massa e função cardíaca em resposta a agressões fisiopatológicas.^2,33

Nossos resultados não mostraram alterações na morfologia cardíaca entre os diferentes grupos do experimento. O aumento do peso absoluto do coração observado nos animais obesos não persistiu após a normalização pelo comprimento da tíbia, indicando que o crescimento cardíaco ocorreu de forma proporcional ao aumento do peso corporal. Além disso, as análises não mostraram aumento da área de secção transversal (CSA) ou do comprimento do sarcômero, sugerindo que as alterações observadas refletem uma adaptação fisiológica ao aumento da massa corporal, sem evidências de hipertrofia cardíaca patológica.

No presente estudo, demonstramos pela primeira vez que o tratamento crônico com Cap reduziu a contratilidade dos cardiomiócitos na obesidade. Essa descoberta é importante, pois há pouca informação disponível sobre os efeitos de Cap no coração e na contratilidade celular no contexto da obesidade. Estudos que investigam a função contrátil cardíaca em modelos experimentais de obesidade revelam deterioração da capacidade de contração, evidenciada pela diminuição do percentual e da velocidade de encurtamento dos cardiomiócitos.^24,34

Nossos resultados mostram que a fração de encurtamento dos cardiomiócitos de animais obesos está preservada, com redução no tempo necessário para atingir 50% do encurtamento máximo. Esse achado pode estar associado a alterações no manejo intracelular de cálcio ou a mudanças na sensibilidade das proteínas contráteis; no entanto, os mecanismos subjacentes ainda não foram avaliados diretamente. Portanto, apesar da preservação da função contrátil, a alteração na velocidade de contração sugere modificações na mecânica dos cardiomiócitos relacionadas à obesidade. Embora a literatura descreva consistentemente prejuízos na contratilidade miocárdica associados à obesidade, nossos resultados não demonstram tal disfunção. Essa discrepância pode ser explicada por variações no modelo experimental, como espécie, linhagem ou protocolo dietético, que podem influenciar a suscetibilidade dos cardiomiócitos às alterações funcionais.³³ Também é possível que ocorram adaptações celulares, como aumento da sensibilidade das miofibrilas ao cálcio.³⁵

Quando comparamos os cardiomiócitos de animais obesos tratados com Cap com aqueles do grupo obeso não tratado, observamos uma redução na fração de encurtamento e um aumento no tempo necessário para atingir 50% do encurtamento máximo (ver ilustração central). Esses resultados indicam prejuízo da função contrátil celular tanto em magnitude quanto em velocidade. Enquanto o grupo obeso manteve a amplitude de contração, o tratamento com Cap reduziu a capacidade de encurtamento e desacelerou a contração, sugerindo menor eficiência mecânica. Esse efeito pode estar relacionado a alterações no manejo intracelular de cálcio, possivelmente por meio da modulação de proteínas reguladoras como SERCA2a e RYR2, o que poderia reduzir a disponibilidade de cálcio para a contração.³⁵ Estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos na ação de Cap no sistema cardíaco. Uma limitação deste estudo é a ausência de avaliação da função cardíaca in vivo, o que restringe nossa compreensão sobre até que ponto as alterações observadas em nível celular se refletem na função do órgão.

Embora não exista literatura descrevendo o mecanismo pelo qual o tratamento com Cap afeta a contratilidade dos cardiomiócitos, evidências sobre seu análogo, a capsaicina, fornecem um contexto relevante. A capsaicina é conhecida por atuar no sistema cardíaco por meio do receptor TRPV1, exercendo efeitos cardioprotetores ao reduzir o tamanho do infarto e estimular a vasodilatação.³⁶ No entanto, permanecem lacunas significativas na compreensão de como Cap atua no sistema cardíaco e se seus efeitos se assemelham aos atribuídos à capsaicina. Portanto, estudos adicionais são necessários para investigar o papel de Cap na função e na contratilidade cardíaca, bem como os mecanismos envolvidos.

Nesse contexto, o tratamento com capsaicina demonstrou melhorar o controle autonômico cardiovascular em ratos recém-nascidos, restaurando a frequência cardíaca. Em doses elevadas, a capsaicina também foi capaz de aumentar a modulação simpática do tônus vascular.³⁷ Estudos demonstraram que o efeito agudo da capsaicina em culturas de cardiomiócitos aumenta a concentração intracelular de Ca²⁺ e atenua o encurtamento fracionado por meio da estimulação do TRPV1, evidenciado pelo uso de um bloqueador específico de TRPV1 que impediu o aumento de Ca²⁺ intracelular induzido pela capsaicina.^38,39

Mais recentemente, Isaev et al.⁴⁰ investigaram os efeitos da capsaicina sobre correntes iônicas dependentes de voltagem em cardiomiócitos ventriculares de coelho. A capsaicina inibiu as correntes de K+ ativadas rapidamente (IKr) e lentamente (IKs), bem como a corrente transitória de saída de K+ (Ito). Em concentrações mais altas, a capsaicina também suprimiu as correntes de Na⁺ e Ca²⁺ dependentes de voltagem e a corrente retificadora interna IK1. No conjunto, esses achados sugerem que a capsaicina influencia a eletrofisiologia cardíaca ao interagir com múltiplos canais iônicos. Portanto, recomenda-se cautela ao administrar capsaicina a indivíduos com canalopatias cardíacas ou predisposição a arritmias, como aqueles com doença cardíaca isquêmica.

Em conjunto, nossos resultados fornecem evidências de que Cap induz prejuízo na contratilidade dos cardiomiócitos no contexto da obesidade. Esses achados sugerem que, apesar da preservação morfológica, o tratamento com Cap pode afetar negativamente a mecânica celular dos cardiomiócitos.

O tratamento com Cap modula a contratilidade dos cardiomiócitos na presença de obesidade. Nossos achados fornecem novos insights sobre a relação entre o tratamento com Cap e a contração dos cardiomiócitos, mas seu potencial terapêutico ainda precisa ser mais bem esclarecido. Além disso, o tratamento com Cap não melhorou o fenótipo de acúmulo de gordura causado pela indução da obesidade, nem promoveu melhorias nos parâmetros metabólicos.