O treinamento físico está associado a um aumento modesto, porém consistente, do HDL-C, tipicamente de aproximadamente 2 a 5 mg/dL, conforme demonstrado em ensaios randomizados e meta-análises.^11,12 Embora quantitativamente limitado em comparação com abordagens farmacológicas, esse aumento é fortemente influenciado pela dose, intensidade e duração do treinamento, com volumes maiores e exercícios aeróbicos de alta intensidade produzindo efeitos mais pronunciados, incluindo redução do peso corporal e dos níveis de triglicerídeos.⁷ Mecanisticamente, o exercício aumenta a atividade da lipase lipoproteica no músculo esquelético, aumenta a produção de apolipoproteína A-I e melhora o fluxo de transporte reverso de colesterol, em vez de simplesmente aumentar o conteúdo de colesterol dentro das partículas de HDL. Vários estudos clínicos demonstraram que os aumentos do HDL-C induzidos pelo exercício são frequentemente acompanhados por melhorias na funcionalidade da HDL, especialmente na CEC. Nos ensaios STRRIDE-PD e E-MECHANIC, apenas o treinamento de alta dose ou de intensidade vigorosa melhorou significativamente a CEC radiomarcada, sugerindo um efeito limiar para o benefício funcional.⁷ Outras intervenções relataram melhorias no efluxo mediado pelo transportador de cassete de ligação ao ATP A1 (ABCA1), propriedades anti-inflamatórias endoteliais e capacidade antioxidante da HDL, embora os resultados tenham variado de acordo com as características da população e os ensaios experimentais.^8–10,13

Um estudo de coorte prospectivo dentro do Henry Ford Exercise Testing Project (FIT Project) investigou a relação entre HDL-C baixo isolado, aptidão cardiorrespiratória e mortalidade a longo prazo em adultos. Nesta análise, indivíduos com apenas HDL-C baixo (definido como HDL-C < 40 mg/dL para homens e < 50 mg/dL para mulheres) e LDL-C e triglicerídeos < 100 mg/dL apresentaram aptidão média significativamente menor e mortalidade maior durante um acompanhamento médio de 10,3 ± 5 anos em comparação com aqueles com perfis lipídicos otimizados.¹ A mortalidade foi particularmente elevada entre os participantes com HDL-C baixo isolado que atingiram menos de 6 equivalentes metabólicos (METs) durante o teste de exercício, com razões de risco ajustadas de 1,73 (intervalo de confiança de 95% 1,18–2,54) e 1,90 (intervalo de confiança de 95% 1,19–3,04) para as categorias < 6 e 6–10 METs, respectivamente. Não foi observada diferença significativa entre aqueles que atingiram ≥ 10 METs.¹⁴ Esses resultados ressaltam que, embora o HDL-C baixo isolado esteja associado a um risco aumentado de mortalidade, uma melhor aptidão cardiorrespiratória atenua esse risco, destacando a interação crítica entre aptidão física e fenótipos lipídicos na estratificação do risco cardiovascular.¹²

Esses achados sugerem que o exercício melhora tanto a quantidade quanto a qualidade da HDL, mesmo quando as mudanças absolutas no HDL-C são modestas, conforme mostrado na Tabela 1. É importante ressaltar que essas adaptações específicas da HDL ocorrem juntamente com melhorias cardiometabólicas mais amplas, incluindo maior sensibilidade à insulina, redução dos triglicerídeos, diminuição da pressão arterial e redução da inflamação sistêmica.

Em contraste, os inibidores de CETP produzem elevações acentuadas no HDL-C, muito maiores do que as alcançadas com intervenções no estilo de vida.^2,5,15,16 Torcetrapib, dalcetrapib, evacetrapib e anacetrapib aumentam o HDL-C principalmente pela inibição da transferência de ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas contendo apolipoproteína B, resultando em partículas de HDL maiores e enriquecidas em colesterol. Estudos mecanísticos em seres humanos demonstraram que a inibição de CETP geralmente melhora as métricas funcionais da HDL, incluindo a CEC total e a CEC mediada por ABCA1, e aumenta as concentrações de HDL pré-β1, um importante receptor inicial de colesterol celular.^17,18 Esses achados mitigaram as preocupações iniciais de que a HDL induzida pela inibição de CETP pudesse ser disfuncional. No entanto, apesar da CEC preservada ou aumentada, a maioria dos inibidores da CETP não conseguiu reduzir eventos cardiovasculares em grandes ensaios clínicos. O torcetrapib aumentou os eventos cardiovasculares e a mortalidade por todas as causas devido a efeitos colaterais, incluindo a ativação da aldosterona e a elevação da pressão arterial.² O dalcetrapib e o evacetrapib foram clinicamente neutros, apesar dos aumentos substanciais no HDL-C e das capacidades funcionais favoráveis.^5,16 Conforme resumido na Tabela 2, apenas o anacetrapib demonstrou uma redução modesta nos principais eventos coronários, um efeito atribuído principalmente à redução não HDL, e não à magnitude da elevação do HDL-C em si. Atualmente, o obicetrapib, um novo inibidor de CETP, está sendo testado em pacientes com LDL-C que permanece elevado, apesar da terapia hipolipemiante, com o objetivo de prevenir eventos cardiovasculares não pelo aumento do HDL-C, mas pela redução das lipoproteínas pró-aterogênicas que contêm apolipoproteína B (Estudo PREVAIL, ClinicalTrials.gov NCT05202509).

Em conjunto, esses dados reforçam o conceito de que alterações na concentração de HDL-C, por si só são um biomarcador substituto inadequado para proteção cardiovascular. O exercício induz aumentos menores no HDL-C, mas promove uma melhora integrada da funcionalidade da HDL e na saúde cardiometabólica sistêmica, enquanto a inibição de CETP produz grandes aumentos no HDL-C com benefício clínico inconsistente. Notavelmente, as melhorias na função da HDL observadas com o exercício ocorrem em um ambiente fisiológico caracterizado por inflamação reduzida e melhora da função endotelial, enquanto a inibição de CETP tem como alvo uma única via metabólica. Essa distinção pode explicar por que os aumentos no HDL-C associados ao exercício estão consistentemente ligados a benefícios cardiovasculares, enquanto as elevações no HDL-C induzidas farmacologicamente não estão.

A partir de uma perspectiva clínica e translacional, esses achados sugerem que aumentar o HDL-C por si só não deve ser um objetivo terapêutico primário, a menos que seja acompanhado por melhorias demonstráveis na funcionalidade da HDL e no risco cardiovascular geral. O exercício continua sendo uma intervenção singularmente eficaz, pois melhora a função da HDL de maneira biologicamente integrada, mesmo quando as alterações no HDL-C são modestas. Por outro lado, a experiência com os inibidores de CETP destaca as limitações de se visar os níveis de HDL-C sem compreender completamente seus papéis funcionais e sistêmicos. Em resumo, o exercício produz efeitos menores, porém mais coerentes fisiologicamente e clinicamente significativos, enquanto os inibidores de CETP evidenciam uma dissociação entre a elevação do HDL-C, a funcionalidade da HDL e os desfechos cardiovasculares. Embora o veredito final sobre os inibidores de CETP ainda esteja pendente, o exercício deve ser prescrito como um pilar da prevenção de DCV, devido aos seus efeitos benéficos sobre a pressão arterial e o metabolismo da glicose, reduzindo assim o risco cardiovascular.