Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MnjKDCBytdqnztD3WrGNcSk S0066-782X2026000501804 01804 10.36660/abc.20250832 Carta Científica Pistas Contraditórias na Hipertrofia Ventricular Esquerda Grave: Uma Apresentação Incomum de Amiloidose ATTR 0009-0000-2817-190X Fernandes Ana Sofia Nogueira 1 Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Faria João 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Vieira Catarina Ferreira 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Braga Local Health Unit Braga Portugal Braga Local Health Unit, Braga– Portugal Ana Sofia Fernandes • Braga Local Health Unit - R. das Sete Fontes, 4710-243 Braga, Portugal E-mail: anasnfernandes@gmail.com

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 20 07 2026 06 2026 123 5 e20250832 14 12 2025 17 03 2026 13 04 2026 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Amiloidose Cardiomiopatias Síncope Hipertrofia Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

Nas últimas décadas, grandes avanços remodelaram a compreensão clínica e epidemiológica da amiloidose cardíaca por transtirretina (ATTR). O progresso na imagem cardiovascular possibilitou a identificação mais precoce e precisa da doença.1 Em particular, a cintilografia óssea com traçadores marcados com 99mTc simplificou consideravelmente o diagnóstico não invasivo da cardiomiopatia por ATTR, reduzindo substancialmente a necessidade de biópsia endomiocárdica na maioria dos casos.1,2 Contudo, desafios diagnósticos podem surgir quando os achados clínicos, genéticos e de imagem são discordantes. Relatamos um caso de cardiomiopatia hereditária por ATTR (ATTRv) comprovada por biópsia com cintilografia óssea negativa, ilustrando uma importante armadilha diagnóstica no algoritmo diagnóstico atual.

Apresentação do caso

Um homem de 72 anos com histórico de hipertensão foi internado após um episódio de síncope sem pródromos, dor torácica ou palpitações. Na admissão, se encontrava hemodinamicamente estável, com bradicardia sinusal (54 bpm). O exame físico e a auscultação cardíaca não apresentaram alterações, e o histórico familiar era irrelevante.

O eletrocardiograma inicial mostrou um atraso de condução intraventricular inespecífico e inversão da onda T nas derivações V2-V5. A troponina I atingiu um pico de 21 ng/ml. Pouco depois da admissão, ele desenvolveu taquicardia ventricular sustentada, causando parada cardíaca, revertida com sucesso por desfibrilação. O ecocardiograma transtorácico revelou hipertrofia ventricular esquerda grave (septo de 19 mm), função sistólica preservada e hipocinesia distal inferior. A angiografia coronária excluiu doença arterial coronariana epicárdica. Dias depois, desenvolveu bloqueio atrioventricular total, necessitando de marca-passo temporário, seguido de recorrência de taquicardia ventricular sustentada tratada com amiodarona. Posteriormente, foi implantado um cardioversor-desfibrilador implantável.

A ressonância magnética cardíaca mostrou hipertrofia septal grave com realce tardio de gadolínio na junção interventricular inferior e uma cicatriz inferolateral, sugerindo inicialmente cardiomiopatia hipertrófica (Figura 1). Considerou-se a possibilidade de doença de Fabry, mas a atividade da α-galactosidase A e o sequenciamento do gene GLA foram normais.

Ressonância magnética cardíaca mostrando hipertrofia ventricular esquerda.

Durante o acompanhamento, o paciente desenvolveu disfunção sistólica progressiva do ventrículo esquerdo, alta carga de estimulação ventricular e piora dos sintomas de insuficiência cardíaca (classe III da NYHA), o que levou à necessidade de terapia de ressincronização cardíaca.

A investigação etiológica descartou amiloidose monoclonal de cadeia leve (AL) (cadeias leves séricas e eletroforese normais). A cintilografia óssea com 99mTc-DPD mostrou um escore de Perugini de 0 (Figura 2). O teste genético, no entanto, identificou uma variante heterozigótica da transtirretina (TTR) c.148G>A (p.Val50Met), associada à amiloidose hereditária por transtirretina (ATTR). Diante da discordância entre o resultado genético, o fenótipo clínico e a cintilografia negativa, foi realizada uma biópsia endomiocárdica, que demonstrou fibrose intersticial, hialinização vascular e birrefringência ao vermelho Congo, confirmando a cardiomiopatia por ATTR.

Cintilografia óssea com DPD mostrando um escore de Perugini de 0.

Ele foi encaminhado a um centro especializado e se iniciou o tratamento com tafamidis. Devido ao seu fenótipo cardíaco exclusivo e à ATTR hereditária de início tardio, foi mantido um acompanhamento clínico rigoroso. Recomendou-se o rastreio familiar para permitir a identificação precoce de parentes em risco.

 Discussão

Este caso ilustra um cenário raro, porém clinicamente relevante, de cardiomiopatia ATTRv comprovada por biópsia com cintilografia óssea negativa. Do ponto de vista prático, este caso destaca uma nuance importante dentro do algoritmo diagnóstico contemporâneo para amiloidose cardíaca. Embora a cintilografia óssea com traçadores marcados com 99mTc tenha revolucionado o diagnóstico não invasivo da cardiomiopatia ATTR e reduzido significativamente a necessidade de confirmação histológica na maioria dos casos, sua interpretação requer cuidadosa integração com dados clínicos e genéticos.1-3 Quando a cintilografia cardíaca é negativa e as cadeias leves monoclonais estão ausentes, a amiloidose cardíaca é geralmente considerada improvável.1,2,4 No entanto, se a suspeita clínica persistir — particularmente na presença de achados de imagem sugestivos ou uma variante patogênica do gene TTR — a biópsia endomiocárdica permanece uma ferramenta diagnóstica valiosa e deve ser considerada.2,3

Em grandes estudos de validação, a captação miocárdica do traçador com um escore de Perugini ≥2 demonstrou excelente desempenho diagnóstico para cardiomiopatia por ATTR. Em uma coorte multicêntrica utilizando biópsia endomiocárdica como padrão de referência, um escore de Perugini ≥2 apresentou sensibilidade de aproximadamente 90% e especificidade de 95% para cardiomiopatia por ATTR. É importante ressaltar que cerca de 10% dos pacientes com ATTR comprovada por biópsia apresentaram escores de Perugini <2, e o valor preditivo negativo de um escore de Perugini <2 foi de apenas 79%.5 Esses achados indicam que a captação negativa ou de baixo grau do traçador não exclui completamente a cardiomiopatia por ATTR, particularmente quando a suspeita clínica permanece alta.

Essas observações destacam que a cintilografia óssea negativa pode ocorrer ocasionalmente mesmo em casos de cardiomiopatia por ATTR comprovada por biópsia, e pode ser explicada por diversos mecanismos fisiopatológicos. A maioria dos estudos de validação da cintilografia óssea inclui predominantemente populações com ATTR do tipo selvagem (ATTRwt), e o desempenho diagnóstico parece menos consistente em ATTRv. A ATTRwt tipicamente apresenta infiltração miocárdica difusa e captação consistente do traçador. Em contraste, a ATTRv abrange um grupo heterogêneo de mutações com padrões variáveis de deposição de amiloide, o que pode levar a uma menor captação miocárdica do traçador e a resultados falso-negativos ocasionais na cintilografia. Padrões cintilográficos variáveis foram descritos em diferentes variantes da TTR, incluindo Val50Met, e uma sensibilidade marcadamente reduzida foi relatada em mutações específicas, como Phe64Leu.6 Além disso, nos estágios iniciais da doença, a carga amiloide miocárdica pode ser insuficiente para gerar uma captação significativa do radiotraçador, particularmente quando a deposição ainda é limitada ou irregular. A deposição miocárdica atípica ou focal também pode contribuir para resultados falso-negativos quando a infiltração amiloide é heterogênea em vez de difusa.7

Além dos fatores biológicos, os aspectos técnicos e metodológicos da cintilografia óssea também podem influenciar a interpretação. A imagem planar isoladamente pode ser insuficiente para caracterizar com precisão a captação miocárdica, particularmente em casos de baixa intensidade ou distribuição heterogênea do traçador. A integração da SPECT/CT melhora a resolução espacial e permite a diferenciação entre a verdadeira captação miocárdica e a atividade no pool sanguíneo. Variações no tempo de aquisição, na dose do radiotraçador e nos protocolos institucionais podem influenciar ainda mais a qualidade e a interpretação da imagem. Além disso, a variabilidade interobservador, especialmente na distinção entre os graus 0 e 1 de Perugini, pode levar à subnotificação de captação mínima ou focal, particularmente em centros com experiência limitada em imagem de amiloidose cardíaca.2,3

A distinção entre ATTRwt e ATTRv também é relevante neste contexto de heterogeneidade diagnóstica. A ATTRwt afeta predominantemente homens idosos e tipicamente se apresenta como um fenótipo cardiomiopático progressivo com envolvimento miocárdico difuso. Em contraste, a ATTRv abrange um amplo espectro de variantes patogênicas com idade de início variável e manifestações extracardíacas. Dependendo da mutação, o quadro clínico pode ser dominado por neuropatia ou doença cardíaca. A mutação Val50Met está classicamente associada a formas neuropáticas de início precoce e é endêmica em Portugal, Suécia e Japão; no entanto, fenótipos de início tardio e predominantemente cardíacos têm sido cada vez mais reconhecidos. Essa variabilidade pode explicar parcialmente perfis de imagem atípicos e ressalta a importância da integração de dados genéticos, clínicos e de imagem no processo diagnóstico. Reconhecer essas distinções tem importantes implicações prognósticas e terapêuticas e é essencial para aconselhamento genético adequado e triagem familiar.1,2

Em conjunto, essas considerações biológicas e técnicas reforçam a importância de interpretar os achados da cintilografia dentro de um contexto clínico e genético abrangente, e não como determinantes isolados do diagnóstico. Em ambientes menos especializados, a dependência excessiva em achados cintilográficos isolados pode levar ao fechamento diagnóstico prematuro e à subnotificação de apresentações atípicas.1,2 Quando há discordância entre a suspeita clínica, as evidências genéticas e os resultados de imagem, uma avaliação mais aprofundada — preferencialmente em centros especializados com experiência em amiloidose cardíaca — torna-se essencial. Mesmo na era da imagem cardíaca multimodal avançada, a biópsia endomiocárdica permanece o padrão ouro e continua a desempenhar um papel crucial no estabelecimento de um diagnóstico definitivo, na prevenção de erros de classificação e na prevenção de atrasos no início da terapia modificadora da doença.8

 Conclusão

Este caso enfatiza que os algoritmos diagnósticos contemporâneos para cardiomiopatia ATTR, embora altamente eficazes, requerem interpretação clínica contextual.1-3 O reconhecimento de potenciais discordâncias diagnósticas é essencial para garantir a classificação precisa e o início oportuno da terapia modificadora da doença, particularmente em formas hereditárias com expressão fenotípica heterogênea.6

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Durante a preparação deste trabalho, o(s) autor(es) usaram ChatGPT para revisão linguística e melhoria da clareza textual. Após o uso desta ferramenta/serviço, o(s) autor(es) revisaram e editaram o conteúdo conforme necessário e assumem total responsabilidade pelo conteúdo do artigo publicado.

 Disponibilidade de Dados

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

 Referências Garcia-Pavia P Rapezzi C Adler Y Arad M Basso C Brucato A Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis: A Position Statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases Eur Heart J 2021 42 16 1554 1568 10.1093/eurheartj/ehab072 1 Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A, et al. Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis: A Position Statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021;42(16):1554-68. doi: 10.1093/eurheartj/ehab072. Kittleson MM Ruberg FL Ambardekar AV Brannagan TH Cheng RK Clarke JO 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient with Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee J Am Coll Cardiol 2023 81 11 1076 1126 10.1016/j.jacc.2022.11.022 2 Kittleson MM, Ruberg FL, Ambardekar AV, Brannagan TH, Cheng RK, Clarke JO, et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient with Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023;81(11):1076-126. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.022. Simões MV Fernandes F Marcondes-Braga FG Scheinberg P Correia EB Rohde LEP Position Statement on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis - 2021 Arq Bras Cardiol 2021 117 3 561 598 10.36660/abc.20210718 3 Simões MV, Fernandes F, Marcondes-Braga FG, Scheinberg P, Correia EB, Rohde LEP, et al. Position Statement on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;117(3):561-98. doi: 10.36660/abc.20210718. Maurer MS Bokhari S Damy T Dorbala S Drachman BM Fontana M Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis Circ Heart Fail 2019 12 9 e006075 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075 4 Maurer MS, Bokhari S, Damy T, Dorbala S, Drachman BM, Fontana M, et al. Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail. 2019;12(9):e006075. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075. Verheyen N Ungericht M Paar L Danninger K Schneiderbauer-Porod S Duca F Diagnostic Accuracy of Bone Scintigraphy for the Histopathological Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis-A Retrospective Austrian Multicenter Study Biomedicines 2022 10 12 3052 3052 10.3390/biomedicines10123052 5 Verheyen N, Ungericht M, Paar L, Danninger K, Schneiderbauer-Porod S, Duca F, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Scintigraphy for the Histopathological Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis-A Retrospective Austrian Multicenter Study. Biomedicines. 2022;10(12):3052. doi: 10.3390/biomedicines10123052. Musumeci MB Cappelli F Russo D Tini G Canepa M Milandri A Low Sensitivity of Bone Scintigraphy in Detecting Phe64Leu Mutation-Related Transthyretin Cardiac Amyloidosis JACC Cardiovasc Imaging 2020 13 6 1314 1321 10.1016/j.jcmg.2019.10.015 6 Musumeci MB, Cappelli F, Russo D, Tini G, Canepa M, Milandri A, et al. Low Sensitivity of Bone Scintigraphy in Detecting Phe64Leu Mutation-Related Transthyretin Cardiac Amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(6):1314-21. doi: 10.1016/j.jcmg.2019.10.015. Ruberg FL Grogan M Hanna M Kelly JW Maurer MS Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review J Am Coll Cardiol 2019 73 22 2872 2891 10.1016/j.jacc.2019.04.003 7 Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-91. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.003. Maurer MS Schwartz JH Gundapaneni B Elliott PM Merlini G Waddington-Cruz M Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy N Engl J Med 2018 379 11 1007 1016 10.1056/NEJMoa1805689 8 Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-16. doi: 10.1056/NEJMoa1805689. 10.36660/abc.20250832i Research Letter Conflicting Clues in Severe LV Hypertrophy: An Unusual Presentation of ATTR Amyloidosis 0009-0000-2817-190X Fernandes Ana Sofia Nogueira 1 Conception and design of the research Writing of the manuscript Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual content Faria João 1 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual content Vieira Catarina Ferreira 1 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual content Braga Portugal Braga Local Health Unit,1 Braga - Portugal Ana Sofia Fernandes • Braga Local Health Unit - R. das Sete Fontes, 4710-243 Braga, Portugal. E-mail: anasnfernandes@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Keywords Amyloidosis Cardiomyopathies Syncope Hypertrophy Sources of Funding There were no external funding sources for this study. Introduction

In recent decades, major advances have reshaped the clinical and epidemiological understanding of transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis (ATTR). Progress in cardiovascular imaging has enabled earlier and more accurate identification of the disease.1 In particular, bone scintigraphy with 99mTc-labeled tracers has markedly simplified the non-invasive diagnosis of ATTR cardiomyopathy, substantially reducing the need for endomyocardial biopsy in most cases.1,2 Nevertheless, diagnostic challenges may arise when clinical, genetic, and imaging findings are discordant. We report a case of biopsy-proven hereditary ATTR (ATTRv) cardiomyopathy with negative bone scintigraphy, illustrating an important diagnostic pitfall within the contemporary diagnostic algorithm.

Case presentation

A 72-year-old man with a history of hypertension was admitted after a syncopal episode without prodromes, chest pain, or palpitations. On admission, he was hemodynamically stable, with sinus bradycardia (54 bpm). Physical examination and auscultation were unremarkable, and family history was irrelevant.

The initial electrocardiogram showed a nonspecific intraventricular conduction delay and T-wave inversion in leads V2–V5. Troponin I peaked at 21 ng/ml. Shortly after admission, he developed sustained ventricular tachycardia, causing cardiac arrest, successfully terminated by defibrillation. Transthoracic echocardiography revealed severe left ventricular hypertrophy (septum 19 mm), preserved systolic function, and distal inferior hypokinesia. Coronary angiography excluded epicardial coronary artery disease. Days later, complete atrioventricular block developed, requiring temporary pacing, followed by recurrent sustained ventricular tachycardia treated with amiodarone. An implantable cardioverter-defibrillator was subsequently implanted.

Cardiac magnetic resonance showed severe septal hypertrophy with late gadolinium enhancement at the inferior interventricular junction and an inferolateral scar, initially suggesting hypertrophic cardiomyopathy (Figure 1). Fabry disease was considered, but α-galactosidase A activity and GLA gene sequencing were normal.

Cardiac MRI showing left ventricular hypertrophy.

During follow-up, the patient developed progressive LV systolic dysfunction, a high ventricular pacing burden, and worsening heart failure symptoms (NYHA class III), prompting upgrade to cardiac resynchronization therapy.

The etiologic investigation ruled out monoclonal light chain (AL) amyloidosis (normal serum light chains and electrophoresis). Bone scintigraphy with 99mTc-DPD showed a Perugini score of 0 (Figure 2). Genetic testing, however, identified a heterozygous transthyretin (TTR) c.148G>A (p.Val50Met) variant, associated with hereditary TTR amyloidosis (ATTR). Given the discordance between the genetic result, clinical phenotype, and negative scintigraphy, an endomyocardial biopsy was performed, demonstrating interstitial fibrosis, vascular hyalinization, and Congo red birefringence, confirming ATTR cardiomyopathy.

Bone scintigraphy with DPD showing a Perugini score of 0.

He was referred to a specialized centre, and tafamidis therapy was initiated. Given his exclusive cardiac phenotype and late-onset hereditary ATTR, close clinical monitoring was maintained. Family screening was recommended to enable early identification of at-risk relatives.

 Discussion

This case illustrates a rare but clinically relevant scenario of biopsy-proven ATTRv cardiomyopathy with negative bone scintigraphy. From a practical standpoint, this case highlights an important nuance within the contemporary diagnostic algorithm for cardiac amyloidosis. Although bone scintigraphy with 99mTc-labeled tracers has revolutionized the non-invasive diagnosis of ATTR cardiomyopathy and significantly reduced the need for histological confirmation in most cases, its interpretation requires careful integration with clinical and genetic data.1-3 When cardiac scintigraphy is negative and monoclonal light chains are absent, cardiac amyloidosis is generally considered unlikely.1,2,4 However, if clinical suspicion persists — particularly in the presence of suggestive imaging findings or a pathogenic TTR variant — endomyocardial biopsy remains a valuable diagnostic tool and should be considered.2,3

In large validation studies, myocardial tracer uptake with a Perugini score ≥2 has demonstrated excellent diagnostic performance for ATTR cardiomyopathy. In a multicenter cohort using endomyocardial biopsy as the reference standard, a Perugini score ≥2 showed a sensitivity of approximately 90% and specificity of 95% for ATTR cardiomyopathy. Importantly, around 10% of patients with biopsy-proven ATTR presented with Perugini scores <2, and the negative predictive value of a Perugini score <2 was only 79%.5 These findings indicate that negative or low-grade tracer uptake does not completely exclude ATTR cardiomyopathy, particularly when clinical suspicion remains high.

These observations highlight that negative bone scintigraphy may occasionally occur even in biopsy-proven ATTR cardiomyopathy and may be explained by several pathophysiological mechanisms. Most validation studies of bone scintigraphy include predominantly wild-type ATTR (ATTRwt) populations, and diagnostic performance appears less consistent in ATTRv. ATTRwt typically presents with diffuse myocardial infiltration and consistent tracer uptake. In contrast, ATTRv encompasses a heterogeneous group of mutations with variable patterns of amyloid deposition, which may lead to lower myocardial tracer uptake and occasional false-negative scintigraphy. Variable scintigraphic patterns have been described across different TTR variants, including Val50Met, and markedly reduced sensitivity has been reported in specific mutations such as Phe64Leu.6 In addition, in early disease stages, myocardial amyloid burden may be insufficient to generate significant radiotracer uptake, particularly when deposition is still limited or uneven. Atypical or focal myocardial deposition may also contribute to false-negative findings when amyloid infiltration is heterogeneous rather than diffuse.7

Beyond biological factors, technical and methodological aspects of bone scintigraphy may also influence interpretation. Planar imaging alone may be insufficient to accurately characterize myocardial uptake, particularly in cases of low-grade or heterogeneous tracer distribution. The integration of SPECT/CT improves spatial resolution and allows differentiation between true myocardial uptake and blood pool activity. Variations in acquisition timing, radiotracer dose, and institutional protocols may further influence image quality and interpretation. In addition, interobserver variability, especially in distinguishing Perugini grades 0 and 1, may lead to under-recognition of minimal or focal uptake, particularly in centers with limited experience in cardiac amyloidosis imaging.2,3

Distinguishing ATTRwt from ATTRv is also relevant within this context of diagnostic heterogeneity. ATTRwt predominantly affects elderly men and typically presents as a progressive cardiomyopathic phenotype with diffuse myocardial involvement. In contrast, ATTRv encompasses a broad spectrum of pathogenic variants with variable age of onset and extracardiac manifestations. Depending on the mutation, the clinical picture may be dominated by neuropathy or cardiac disease. Val50Met is classically associated with early-onset neuropathic forms and is endemic in Portugal, Sweden, and Japan; however, late-onset and predominantly cardiac phenotypes have been increasingly recognized. Such variability may partially explain atypical imaging profiles and underscores the importance of integrating genetic, clinical, and imaging data in the diagnostic process. Recognizing these distinctions has important prognostic and therapeutic implications and is essential for appropriate genetic counseling and family screening.1,2

Taken together, these biological and technical considerations reinforce that scintigraphy findings should be interpreted within a comprehensive clinical and genetic framework rather than as isolated determinants of diagnosis. In less specialized settings, overreliance on isolated scintigraphic findings may lead to premature diagnostic closure and underrecognition of atypical presentations.1,2 When discordance arises between clinical suspicion, genetic evidence, and imaging results, further evaluation—preferably in specialized centers with expertise in cardiac amyloidosis—becomes essential. Even in the era of advanced multimodality cardiac imaging, endomyocardial biopsy remains the gold standard and continues to play a critical role in establishing a definitive diagnosis, preventing misclassification, and avoiding delay in the initiation of disease-modifying therapy.8

 Conclusion

This case emphasizes that contemporary diagnostic algorithms for ATTR cardiomyopathy, although highly effective, require contextual clinical interpretation.1-3 Recognition of potential diagnostic discordance is essential to ensure accurate classification and timely initiation of disease-modifying therapy, particularly in hereditary forms with heterogeneous phenotypic expression.6

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

During the preparation of this work, the author(s) used ChatGPT for linguistic revision and improvement of textual clarity. After using this tool/service, the author(s) reviewed and edited the content as needed and take full responsibility for the content of the published article.

 Availability of Research Data

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.