Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC pzKVHR5mLSMSqrBngX7GNvs S0066-782X2026000500603 00603 10.36660/abc.20250772 Artigo Original Escore de Cálcio das Artérias Coronárias, Fatores de Risco e Desfechos Clínicos na Doença Arterial Coronariana Não Obstrutiva: Um Estudo de Seguimento de Longo Prazo 0000-0003-2451-5570 Luz Protásio Lemos Da Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de financiamento Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise e interpretação dos dados 1 0000-0001-5470-0326 Favarato Desiderio Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 Abizaid Alexandre A.C. Obtenção de dados 1 Cesar Luiz Antônio Machado Obtenção de dados 1 Serrano Carlos Vicente Jr. Obtenção de dados 1 Chagas Antônio Carlos Palandri Análise e interpretação dos dados 1 Rochitte Carlos E. Obtenção de dados 1 0000-0003-0964-6222 Gutierrez Marco A. Obtenção de dados 1 Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Protásio Lemos Da Luz • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 5° andar, Bloco II, sala 14. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: protasio.luz@incor.usp.br, protasiodaluz@hotmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 17 07 2026 05 2026 123 5 e20250772 04 12 2025 10 04 2026 15 04 2026 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

O valor prognóstico da mensuração do escore de cálcio das artérias coronárias (CAC) na doença arterial coronária (DAC) não obstrutiva (definida como estenose < 50%) não está suficientemente descrito.

 Objetivos:

Investigar a associação entre a mensuração do CAC, fatores de risco cardiovascular e desfechos clínicos em pacientes com DAC não obstrutiva.

 Métodos:

Ao todo, 2.509 pacientes foram submetidos à angiotomografia coronariana (angioTC) e acompanhados por 8,9 ± 2,6 anos. Conforme o CAD-RADS™ 2.0, a carga de placa foi classificada em ausente, leve, moderada e alta/muito alta. O desfecho primário foi um composto de mortalidade por todas as causas, síndrome coronariana aguda/infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico. A significância estatística foi estabelecida em 5%.

 Resultados:

O escore de CAC foi 0 em 45,4% dos pacientes, 1-99 em 36,6% e ≥ 100 em 18,0%. Correspondentemente, 38,3% dos pacientes não apresentavam lesões coronarianas, 38,5% apresentavam lesões leves, 14,1% lesões moderadas e 9,2% lesões altas/muito altas. Entre os pacientes com CAC = 0, a ausência de lesões coronarianas predominou (81,2%), enquanto foi rara entre aqueles com CAC ≥ 100. O desfecho primário ocorreu em 4,9% dos pacientes, predominantemente impulsionado pela mortalidade por todas as causas. Entre os 396 pacientes com angioTC coronariana seriada (intervalo médio: 6,5 ± 2,6 anos), a progressão do CAC (> 2,5 de aumento com base no método da raiz quadrada) foi observada em 41,9%. A carga de placa aumentou em paralelo. O escore de CAC apresentou associação positiva com a carga de placa e com fatores de risco cardiovascular.

 Conclusões:

Na DAC não obstrutiva, o CAC está presente em mais da metade dos pacientes e está associado tanto à carga de placa quanto aos fatores de risco cardiovascular. A incidência do desfecho primário aumenta proporcionalmente à carga de fatores de risco e aos níveis de CAC. O CAC e a carga de placa progridem concomitantemente ao longo do tempo, sustentando o papel do CAC como marcador substituto da progressão da aterosclerose subclínica.

 Palavras-chave: Cálcio Vasos Coronários Doença da Artéria Coronariana Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

O cálcio das artérias coronárias (CAC) é um marcador bem estabelecido de aterosclerose e um robusto indicador prognóstico na doença arterial coronariana (DAC). Além disso, melhora a estratificação de risco quando incorporado aos modelos tradicionais de risco cardiovascular.1–4 A calcificação é um processo biológico ativo, amplamente impulsionado pela formação óssea ectópica, e reflete a interação entre estresse oxidativo, inflamação e remodelamento vascular.5,6 No entanto, a ausência de CAC não exclui aterosclerose, uma vez que muitas placas de alto risco permanecem não calcificadas.7,8 O CAC está associado a fatores de risco tradicionais, à carga global de placa e a eventos cardiovasculares, particularmente em valores superiores a 300 unidades de Agatston.9–12

Apesar de seu papel estabelecido, o CAC tem sido insuficientemente investigado em pacientes com DAC não obstrutiva, especialmente no contexto de seguimento de longo prazo. A prevalência de DAC não obstrutiva varia amplamente e é consistentemente maior em mulheres do que em homens.13–15 Em pacientes com DAC estável, sua prevalência foi de até 67%.13 Em relação aos desfechos clínicos, Wang et al.13 relataram taxas anuais de eventos de 0,3% em indivíduos sem DAC, 0,7% naqueles com DAC não obstrutiva e 2,7% em pacientes com DAC obstrutiva. De modo geral, o risco associado à DAC não obstrutiva é aproximadamente 72% menor do que aquele observado na DAC obstrutiva.13

Historicamente, pacientes com DAC não obstrutiva têm sido considerados de baixo risco. No entanto, evidências mais recentes contestam essa suposição, demonstrando que a DAC não obstrutiva está associada à mortalidade por todas as causas, infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular encefálico (AVE).8,16

Dados sobre DAC não obstrutiva e CAC na população brasileira permanecem limitados ou inexistentes. Essa população é caracterizada por um background genético singular, resultante da miscigenação entre indivíduos de ancestralidade africana, europeia e indígena americana.17,18 Estudos prévios, particularmente aqueles conduzidos por Mayana Zatz, destacaram a importância dessa diversidade genética, que pode influenciar a expressão fenotípica. Portanto, achados derivados de outras populações podem não ser totalmente generalizáveis para indivíduos brasileiros.

Dessa forma, o presente estudo avaliou a presença e o significado clínico da mensuração do CAC, bem como sua progressão ao longo do tempo, em uma coorte de pacientes brasileiros com DAC não obstrutiva durante seguimento de longo prazo (Figura Central).

 Métodos População

A população do estudo consistiu em 2.509 pacientes consecutivos com idade entre 18-80 anos, incluindo homens e mulheres, submetidos à angiotomografia coronariana (angioTC) no Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil, para avaliação de dor torácica ou suspeita de DAC, entre janeiro de 2012 e dezembro de 2017. Todos os pacientes faziam parte do registro institucional do InCor.

Um total de 803 pacientes (32,0%) foi acompanhado por meio de consultas clínicas presenciais no InCor. Os 1.706 pacientes restantes (68,0%) foram contatados por telefone ou e-mail e, após consentimento informado, responderam a um questionário padronizado (Apêndice A) sobre desfechos clínicos. Em casos de óbito, as informações foram obtidas com um familiar ou com o médico assistente do paciente. Como as causas específicas de morte frequentemente eram de difícil determinação, considerou-se apenas mortalidade por todas as causas.

Os critérios de exclusão incluíram síndrome coronariana aguda (SCA) prévia no basal, revascularização miocárdica prévia, doença valvar, cardiomiopatias, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, neoplasia, insuficiência hepática ou qualquer condição associada a expectativa de vida < 5 anos.

O desfecho primário foi um composto de mortalidade por todas as causas incidente, SCA/IAM e AVE. Os desfechos secundários corresponderam aos componentes individuais do desfecho primário.

O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em seres humanos do InCor e registrado no ClinicalTrials.gov sob o código NCT05392491.

 Análise coronariana

A angioTC foi realizada utilizando um tomógrafo com 320 detectores (cobertura de 16 cm; Canon Aquilion) em 90% dos pacientes e um tomógrafo com 64 detectores nos 10% restantes, seguindo protocolos padrão de aquisição. A mensuração do CAC foi realizada previamente à angioTC por meio de aquisição axial sincronizada à eletrocardiografia, com espessura de corte de 3 mm, sem sobreposição ou intervalos.

A calcificação foi definida como uma lesão hiperatenuante > 130 unidades Hounsfield com área ≥ 1 mm2 ou envolvendo pelo menos três pixels contíguos. O CAC foi quantificado pelo método de Agatston.19

As imagens de angioTC foram interpretadas por operadores experientes utilizando técnicas padronizadas. Cada caso foi revisado independentemente por dois analistas treinados, que avaliaram os laudos gerados por dois angiografistas experientes. Em caso de discordância, as imagens foram reavaliadas por dois cardiologistas seniores para obtenção de consenso. A variabilidade interobservador foi de 2,2%. Não foram relatadas complicações relacionadas à angioTC.

A critério do médico assistente, 396 pacientes (15,7%) foram submetidos a uma segunda angioTC após um intervalo médio de 6,5 ± 2,6 anos. As indicações para repetição do exame incluíram seguimento de rotina, teste funcional de isquemia alterado, sintomas cardíacos ou avaliação pré-operatória para cirurgia não cardíaca (71,6%); em 28,8% dos casos, a indicação não estava disponível.

A progressão do CAC foi avaliada pelo método da raiz quadrada (SQRT, do inglês square root) e definida como um aumento > 2,5 no escore de CAC transformado por SQRT entre a segunda e a primeira angioTC. Esse método foi demonstrado por Budoff et al.20 como uma medida sensível de progressão do CAC. A carga de placa, os fatores de risco e os desfechos clínicos foram posteriormente comparados entre progressões e não progressões.

 Classificação dos territórios coronarianos

Para análise, a circulação coronariana foi dividida nos seguintes territórios: i) tronco da coronária esquerda e artéria descendente anterior, incluindo ramos diagonais e septais; ii) artéria circunflexa e ramos marginais (Mg1 e Mg2); e iii) artéria coronária direita e seus ramos.

 Classificação da doença arterial coronariana e carga de placa

Os pacientes foram categorizados nos seguintes grupos: i) ausência de DAC aparente e ii) presença de DAC, classificada de acordo com um sistema CAD-RADS™ 2.0 modificado.21

A gravidade das lesões foi definida da seguinte forma: i) ausente (0% de estenose); ii) leve (≤ 30% de estenose); e iii) moderada (> 30%-49% de estenose).

A carga de placa foi classificada como: i) ausente: sem lesões; ii) leve: até duas lesões leves (≤ 30%); iii) moderada: três lesões leves (≤ 30%) ou até duas lesões moderadas (> 30%-49%); iv) alta: acometimento do tronco da coronária esquerda ou pelo menos três lesões moderadas (> 30%); v) muito alta: progressão além da categoria "alta" ou presença de pelo menos uma lesão ≥ 50% na segunda angioTC.

As lesões coronarianas foram avaliadas visualmente com base no diâmetro luminal do segmento doente em relação ao segmento de referência proximal mais normal.

 Dados demográficos

Os seguintes dados basais foram coletados na inclusão no estudo (Tabela 1 e Apêndice B): idade, sexo, peso, pressão arterial e altura. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado a partir do peso e da altura.

Características demográficas e clínicas basais da população do estudo (n = 2.509)
Característica n (%) Dados ausentes
Sexo
Feminino 1.167 (46,5%) —
Masculino 1.342 (53,5%) —
Raça 337
Branco 1.924 (88,6%) —
Negro 81 (3,7%) —
Pardo 90 (4,1%) —
Asiático 77 (3,5%) —
Idade, mediana (IIQ), anos 58 (50,43-64,60) 1
Histórico familiar positivo de DAC 1.201 (56,1%) 367
DM 896 (35,7%) —
Dislipidemia 1.817 (72,4%) —
HAS 1.788 (71,3%) —
Estilo de vida sedentário 1.105 (47,3%) 171
Obesidade 638 (27,0%) 146
Tabagismo 101
Ex-tabagista 772 (32,1%) —
Tabagista atual 199 (8,6%) —
Classificação da carga de placa —
Ausente 961 (38,3%) —
Leve 963 (38,4%) —
Moderada 353 (14,1%) —
Alta/muito alta 232 (9,2%) —
Medicações —
Anti-hipertensivos 1.722 (68,6%) —
Antidiabéticos 837 (33,4%) —
Terapia hipolipemiante 1.706 (68,1%) —
Fonte: Elaboração dos autores (2025). DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes melito; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IIQ: intervalo interquartil.

Hipertensão arterial sistêmica (HAS) foi definida como pressão arterial sistólica > 130/85 mmHg ou uso de medicação anti-hipertensiva. Obesidade foi definida como IMC ≥ 30 kg/m2 e sobrepeso como IMC entre 26 e 29 kg/m2. A atividade física foi categorizada como sedentária ou ativa (≥ três sessões por semana). Histórico familiar positivo foi definido como pelo menos um dos pais com eventos cardiovasculares ou intervenções antes dos 60 anos de idade.

O tabagismo foi classificado como nunca, ex-tabagista ou atual (≥ 10 cigarros/dia). Diabetes melito (OK?) (DM) foi definido como glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl, glicemia casual > 140 mg/dl, teste oral de tolerância à glicose após 2 horas > 200 mg/dl, HbA1c > 6,5% ou uso de medicamentos hipoglicemiantes. Dislipidemia foi definida como colesterol de lipoproteína de baixa densidade > 130 mg/dl, triglicerídeos > 150 mg/dl ou uso de terapia hipolipemiante.

 Análises estatísticas

As variáveis categóricas são apresentadas como frequências absolutas e relativas, enquanto as variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão para dados com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil para dados com distribuição não normal, conforme avaliado pelo teste de Kolmogorov-Smirnov.

As características basais e os eventos clínicos foram inicialmente comparados sem ajuste. A incidência do desfecho primário foi avaliada por meio de curvas de sobrevida de Kaplan-Meier e comparada pelo teste log-rank. O tempo desde o exame inicial até a ocorrência do evento primário foi utilizado na análise de sobrevida.

As associações entre variáveis categóricas foram avaliadas pelo teste do qui-quadrado, e as diferenças na carga de placa foram analisadas pelo teste de Mann-Whitney. As mudanças no CAC entre a primeira e a segunda mensuração, expressas como valores transformados por SQRT, foram analisadas pelo teste de Wilcoxon pareado, uma vez que os valores de SQRT não apresentaram distribuição normal.

As comparações entre a angioTC basal e de seguimento em não progressões e progressões foram realizadas pelo teste de postos sinalizados de Wilcoxon. A regressão logística binária foi utilizada para identificar fatores associados à progressão do CAC, com resultados expressos como odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%). O modelo final foi selecionado por abordagem stepwise, incluindo variáveis com p < 0,20 na análise univariada (dados não apresentados) ou variáveis já estabelecidas como fatores de risco cardiovascular tradicionais.

A colinearidade foi avaliada por meio do fator de inflação da variância, sendo valores > 4 considerados indicativos de colinearidade. A associação entre o escore de CAC e a carga de placa no contexto da progressão do CAC foi avaliada pelo teste de correlação de Spearman.

 Resultados Características basais

Entre os 2.509 pacientes, 53,5% eram homens e 46,5% eram mulheres, com idade média de 57,2 ± 10,9 anos. A maioria dos pacientes era branca e apresentava múltiplos fatores de risco cardiovascular, incluindo HAS, dislipidemia, sobrepeso/obesidade e histórico familiar positivo (Tabela 1).

No basal, o CAC foi 0 em 1.140 pacientes (45,4%), 1-99 em 917 (36,6%) e ≥ 100 em 452 (18,0%); neste último grupo, o valor médio de CAC foi 368,4 ± 347,3. Concomitantemente, 961 pacientes (38,3%) não apresentavam lesões coronarianas, 963 (38,5%) apresentavam lesões leves, 355 (14,1%) lesões moderadas e 232 (9,2%) lesões altas/muito altas (Figura 1).

Comparação entre as categorias de CAC e a carga de placa (ausente, leve, moderada, alta/muito alta) na população total (n = 2.509). Observa-se um gradiente claro na carga de placa com o aumento das categorias de CAC, de 0 a ≥ 100. Entre os pacientes com CAC = 0, predomina a ausência de lesões coronarianas, enquanto lesões leves, moderadas e altas/muito altas predominam entre aqueles com CAC ≥ 100 unidades de Agatston (teste do qui-quadrado de Pearson). Ver texto para detalhes. CAC: cálcio das artérias coronárias.

A carga de placa no basal foi predominantemente classificada como ausente ou leve, enquanto apenas 9,2% dos pacientes apresentaram carga de placa alta/muito alta (Tabela 1).

 Cálcio das artérias coronárias e carga de placa

Houve uma relação direta clara entre CAC e carga de placa no basal (Figura 1). Entre os pacientes com CAC = 0, a ausência de lesões coronarianas predominou (80%), enquanto nenhum paciente com CAC ≥ 100 apresentou lesões nulas. Em contrapartida, as proporções de lesões leves, moderadas e altas/muito altas aumentaram progressivamente com valores mais elevados de CAC, atingindo 100% entre os pacientes com CAC ≥ 100.

 Subgrupos de cálcio das artérias coronárias e fatores de risco

O número de fatores de risco cardiovascular aumentou ao longo das categorias de CAC. Sexo masculino, idade > 65 anos, DM, dislipidemia e HAS foram significativamente mais frequentes entre os pacientes com CAC ≥ 100 em comparação àqueles com CAC = 0 (p < 0,001, teste do qui-quadrado).

Embora o número de fatores de risco tenha aumentado com o aumento do CAC, mesmo entre pacientes com CAC = 0, 69,3% apresentavam três ou > três fatores de risco (Tabela 2).

CAC, fatores de risco cardiovascular e taxas de eventos no basal
Variável CAC = 0(n = 1.140) 0 < CAC < 100(n = 917) CAC ≥ 100(n = 452) Total(n) Valor de p1
Fatores de risco
DM 341 (29,9%) 365 (39,8%) 190 (42,0%) 2.509 < 0,001
Dislipidemia 725 (63,6%) 721 (78,6%) 371 (82,1%) 2.509 < 0,001
HAS 732 (64,2%) 689 (75,1%) 367 (81,2%) 2.509 < 0,001
Histórico familiar de DAC 542 (54,5%) 452 (58,6%) 207 (54,9%) 2.142 0,201
Tabagismo atual 93 (8,4%) 68 (7,8%) 38 (8,7%) 2.408 0,809
Estilo de vida sedentário 496 (47,3%) 411 (47,7%) 198 (46,4%) 2.338 0,906
Idade > 65 anos 140 (12,3%) 259 (28,2%) 199 (44,0%) 2.508 < 0,001
Sexo masculino 539 (47,3%) 494 (53,9%) 309 (68,4%) 2.509 < 0,001
Carga de fatores dez risco < 0,0001
0 17 (1,5%) 1 (0,1%) 0 (0,0%) — —
1 101 (8,9%) 30 (3,3%) 8 (1,8%) — —
2 232 (20,3%) 118 (12,9%) 32 (7,0%) — —
3 327 (28,7%) 223 (24,3%) 97 (21,5%) — —
> 3 463 (40,6%) 545 (59,4%) 311 (69,7%) — —
Taxas de eventos por categoria de CAC
Desfecho primário 42 (3,7%) 44 (4,8%) 37 (8,2%) — < 0,0001
SCA/IAM 15 (1,3%) 14 (1,5%) 10 (2,2%) — 0,365
AVE 17 (1,5%) 19 (2,1%) 13 (2,9%) — 0,141
Mortalidade por todas as causas 14 (1,2%) 12 (1,3%) 19 (4,2%) — < 0,0001

Os participantes foram estratificados de acordo com as categorias de CAC (0, 0 < CAC < 100 e CAC ≥ 100). Os valores são expressos como números absolutos e porcentagens. As comparações entre grupos foram realizadas pelo teste do qui-quadrado1. A sobrevida livre de eventos foi analisada por curvas de Kaplan-Meier com o teste log-rank. AVE: acidente vascular encefálico; CAC: cálcio das artérias coronárias; DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes melito; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; SCA: síndrome coronariana aguda.

 Fatores associados à progressão do cálcio das artérias coronárias

Entre 396 pacientes (15,8% da coorte total) que foram submetidos a uma segunda angioTC após um intervalo médio de 6,5 ± 2,6 anos, 165 (41,7%) foram classificados como progressões de acordo com o método SQRT, enquanto 231 (58,3%) foram classificados como não progressões.

A mediana (intervalo interquartil) do escore de CAC aumentou de 0 (0-31) no basal para 12,6 (5,0-126,75) no seguimento (p < 0,0001, teste de Wilcoxon pareado).

Em relação às transições entre categorias de CAC, 71,9% dos pacientes com CAC = 0 permaneceram inalterados, 26,7% progrediram para CAC 1-99 e 1,4% progrediram para CAC ≥ 100. Entre os pacientes com CAC de 1-99, 31,0% progrediram para CAC ≥ 100.

As características basais de progressões e não progressões são apresentadas na Tabela 3. Na análise univariada, sexo masculino, idade (tanto como variável dicotômica > 65 anos quanto como variável contínua), HAS, DM, dislipidemia e uso de terapias anti-hipertensiva, antidiabética e com estatinas estiveram associados à progressão do CAC (Tabela 3). Na análise multivariada, apenas sexo masculino e idade permaneceram independentemente associados à progressão (Apêndice B).

Características demográficas e clínicas de não progressões e progressões
Característica Não progressões(n = 231) Progressões(n = 165) OR (IC95%) Valor de p Dados ausentes
Número (%) 231 (58,3%) 165 (41,7%) — — —
Tempo até a segunda angioTC, anos (média ± DP) 6,49 ± 2,55 6,87 ± 2,66 — 0,264 0
Sexo (masculino/feminino), n (%) 104/127 (45,0/55,0) 102/63 (61,8/38,2) 1,98 (1,32-2,97) 0,0009 0
Idade ≥ 65 anos, n (%) 32 (13,9%) 38 (23,0%) 1,86 (1,11-3,13) 0,018 0
Idade, anos (média ± DP) 52,38 ± 3,68 57,79 ± 9,38 — < 0,0001 0
Histórico familiar de DAC, n (%) 116 (57,1%) 80 (59,7%) 1,11 (0,71-1,73) 0,640 59
HAS, n (%) 80 (34,6%) 125 (75,8%) 5,89 (3,77-9,23) < 0,0001 0
DM, n (%) 59 (25,5%) 77 (46,7%) 2,55 (1,67-3,90) < 0,0001 0
Dislipidemia, n (%) 175 (75,8%) 144 (87,3%) 2,19 (1,27-3,80) 0,004 0
Status tabagista, n (%) 37
Atual 14 (6,5%) 16 (11,1%) 1,76 (0,83-3,72) 0,136 —
Ex-tabagista 52 (24,2%) 43 (29,9%) 1,29 (0,80-2,08) 0,287 —
Nunca 150 (70,3%) 85 (59,0%) 0,68 (0,43-1,06) 0,085 37
Atividade física, n (%) 91 (50,0%) 79 (56,0%) 1,27 (0,82-1,98) 0,280 73
Medicações, n (%)
Anti-hipertensivos 148 (64,1%) 121 (73,3%) 1,54 (0,99-2,39) 0,052 0
Antidiabéticos 48 (20,7%) 70 (42,4%) 2,81 (1,80-4,38) < 0,0001 0
Terapia com estatinas 148 (64,1%) 139 (84,2%) 2,46 (1,48-4,08) 0,0004 0

Características demográficas e clínicas comparando não progressões (n = 231) e progressões (n = 165). Algumas variáveis apresentaram dados ausentes, incluindo histórico familiar, status tabagista e atividade física. O tempo até a segunda angioTC apresentou distribuição normal (teste de Kolmogorov-Smirnov). Fonte: Elaboração dos autores (2025). DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes melito; DP: desvio padrão; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IC95%: intervalo de confiança de 95%; OR: odds ratio.

O CAC aumentou significativamente da primeira para a segunda angioTC entre as progressões (de 120,4 ± 206,3 para 283,4 ± 396,7 unidades de Agatston; p < 0,001). Um aumento menor, ainda que estatisticamente significativo, também foi observado entre as não progressões (de 27,0 ± 120,0 para 32,3 ± 131,6 unidades de Agatston; p < 0,0001) (Figura 2A-B).

A) CAC basal e no seguimento em progressões; B) CAC basal e no seguimento em não progressões; C) carga de placa basal e no seguimento em progressões (n = 165); D) carga de placa basal e no seguimento em não progressões (n = 231). A progressão do CAC foi definida como um aumento ≥ 2,5 no CAC transformado por SQRT entre a primeira e a segunda angioTC. Ambos os grupos apresentaram mudanças significativas na carga de placa no seguimento em comparação ao basal, embora a magnitude da mudança tenha sido menor nas não progressões (teste de McNemar). AngioTC: angiotomografia coronariana; CAC: cálcio das artérias coronárias; SQRT: raiz quadrada.

Utilizando a transformação SQRT, as progressões apresentaram aumento de 5,1 (0,0-12,47) para 11,45 (6,02-18,99) (p < 0,0001), excedendo o ponto de corte predefinido de 2,5. Em contraste, as não progressões apresentaram aumento menor, de 0,0 (0,0-0,0) para 0,0 (0,0-2,16) (p < 0,001), permanecendo abaixo do ponto de corte (Figura 2A-B).

Os valores finais de CAC e de carga de placa foram significativamente maiores nas progressões em comparação às não progressões (p < 0,001 para ambos; testes do qui-quadrado e Mann-Whitney) (Figura 3). De modo geral, tanto o CAC quanto a carga de placa aumentaram ao longo do tempo, com maiores incrementos observados entre as progressões.

Observou-se correlação positiva entre as mudanças no CAC e na carga de placa tanto nas progressões quanto nas não progressões (r = 0,571 e r = 0,558, respectivamente; p < 0,001 para ambos, teste de Spearman).

Comparação do CAC no seguimento e da carga de placa entre progressões e não progressões. As progressões apresentaram valores significativamente mais elevados de CAC e maior carga de placa em comparação às não progressões (teste de Mann-Whitney; p < 0,001 para ambos). Ver texto para detalhes. CAC: cálcio das artérias coronárias; SQRT: raiz quadrada. Cálcio das artérias coronárias e desfecho primário

No total, 123 pacientes (4,9%) apresentaram o desfecho primário ao longo de um seguimento médio de 8,9 ± 2,6 anos. A distribuição dos eventos (mortalidade por todas as causas, SCA/IAM e AVE) é apresentada na Tabela 2.

Na análise multivariada incluindo categorias de CAC e todos os fatores de risco, histórico familiar, idade > 65 anos e estilo de vida sedentário estiveram independentemente associados ao desfecho primário (Tabela 4). Quando as categorias de CAC e o número de fatores de risco foram analisados separadamente, ambos estiveram significativamente associados aos eventos (CAC: OR, 1,36, IC95%, 1,2-1,6; p = 0,012; fatores de risco: OR, 1,56, IC95%, 1,3-1,8; p = 0,0007) (Tabela 4).

Análise de regressão logística multivariada para o desfecho primário
Variável OR IC95% Valor de p
Model 1
Categorias de CAC 1,11 0,80-1,53 0,512
Sexo masculino 1,66 1,21-2,27 0,027
Histórico familiar de DAC 2,20 1,73-3,00 0,001
DM 1,17 0,73-2,00 0,481
HAS 1,70 1,13-2,57 0,070
Dislipidemia 0,73 0,24-1,20 0,212
Tabagismo atual 1,70 1,00-2,90 0,140
Estilo de vida sedentário 2,33 1,89-3,00 < 0,0001
Idade ≥ 65 anos 4,72 4,24-5,26 < 0,0001

OR representa o aumento do risco por incremento de categoria. As categorias de CAC foram definidas como 0, 1-99 e ≥ 100. A carga de fatores de risco foi categorizada como 0, 1, 2, 3 e > 3 fatores. Fonte: Elaboração dos autores (2025). CAC: cálcio das artérias coronárias; DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes melito; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IC95%: intervalo de confiança de 95%; OR: odds ratio.

Entre os 165 pacientes com progressão, ocorreram quatro eventos (2,4%), em comparação a seis eventos (2,6%) entre os 231 sem progressão, sem diferença significativa entre os grupos.

As taxas de eventos foram semelhantes entre homens (7,2%) e mulheres (6,1%) (p = 0,26). No entanto, pacientes com idade > 65 anos (n = 598) apresentaram maior incidência de eventos em comparação aos indivíduos mais jovens (12,4% vs 4,9%; p < 0,001).

 Discussão

No presente estudo, o CAC foi um achado frequente entre pacientes com DAC não obstrutiva, com aproximadamente metade da coorte apresentando CAC > 0 e 18,0% exibindo CAC ≥ 100. O escore de CAC esteve diretamente associado à carga de placa, aos fatores de risco cardiovascular tradicionais e à progressão da doença. Notavelmente, este estudo foi conduzido em uma população brasileira caracterizada por um background genético singular, resultante da miscigenação entre indivíduos de ancestralidade africana, europeia e indígena.17,18 Essa característica confere originalidade aos achados, uma vez que estudos de longo prazo comparáveis em populações semelhantes permanecem escassos. Estudos prévios de grande escala com seguimento prolongado demonstraram que valores elevados de CAC estão associados a eventos cardiovasculares maiores, incluindo mortalidade por todas as causas.7,8

Por outro lado, investigações anteriores destacaram o valor prognóstico do CAC = 0, tanto como preditor negativo de eventos cardiovasculares22,23 quanto como modificador de decisões terapêuticas, incluindo o uso de estatinas e semaglutida.24,25 No entanto, nossos achados diferem parcialmente, pois a incidência do desfecho primário entre pacientes com CAC = 0 não foi desprezível (3,7%). Essa observação provavelmente é explicada pela alta prevalência de fatores de risco nesse subgrupo, particularmente quando ≥ três fatores de risco estavam presentes, bem como pelo período de seguimento relativamente longo (8,9 anos). Esses achados reforçam que o escore de CAC não deve ser interpretado de forma isolada, mas sim em conjunto com o perfil global de fatores de risco. É importante destacar que a ausência de CAC não exclui a presença de placas ateroscleróticas, incluindo lesões potencialmente de alto risco.

A relação consistente e robusta observada entre CAC e carga de placa neste estudo confirma achados prévios.1–3 Enquanto CAC = 0 esteve predominantemente associado à ausência ou à carga leve de placa, CAC ≥ 100 esteve fortemente associado à carga moderada a alta de placa. Rumberger et al.11 demonstraram uma relação direta e estatisticamente significativa entre o escore de CAC e a carga de placa utilizando a transformação SQRT para lidar com a distribuição assimétrica dos dados. Além disso, o CAC esteve associado a maior idade, DM, HAS e dislipidemia, em concordância com estudos prévios.10,12

A progressão do CAC foi observada em 41,7% dos pacientes submetidos a uma segunda angioTC e esteve associada a idade avançada, dislipidemia, DM e HAS, mas não a outros fatores de risco. A progressão foi definida utilizando o método SQRT, considerado um indicador sensível da progressão da aterosclerose.19

De forma semelhante, Fuster et al.,26 em uma coorte de 732 indivíduos assintomáticos acompanhados por 12,4 anos, demonstraram que tanto a carga de placa carotídea quanto o CAC estiveram associados à mortalidade por todas as causas e à progressão da aterosclerose. Esses achados são consistentes com os de Eghtedari et al.,27 que estudaram 3.260 pacientes com intervalo médio de 4,7 ± 3,2 anos entre exames e seguimento de 9 anos, demonstrando que um aumento anual de 20 unidades de Agatston foi preditor de mortalidade por todas as causas.

A possível influência de terapias farmacológicas, incluindo agentes anti-hipertensivos, antidiabéticos e hipolipemiantes, não pode ser excluída. Na análise univariada, tais associações foram observadas. Especificamente, van Rosendael et al.28 relataram que a terapia com estatinas pode atenuar a progressão da placa. No entanto, na análise multivariada, apenas sexo masculino e idade permaneceram independentemente associados à progressão do CAC. Diante dessas incertezas, provavelmente relacionadas ao tamanho amostral limitado de pacientes com imagem seriada, não é possível estabelecer conclusões definitivas.

Notavelmente, as mudanças no escore de CAC apresentaram correlação positiva com as mudanças na carga de placa tanto em progressões quanto em não progressões, com associação mais forte entre as progressões (Tabela 3). Embora a progressão do CAC possa atuar como marcador substituto da evolução da placa, isso não se refletiu nos desfechos clínicos, uma vez que taxas semelhantes do desfecho primário foram observadas em ambos os grupos. Esses achados sugerem que o aumento do CAC reflete progressão subclínica da aterosclerose. Além disso, a associação entre progressão do CAC e fatores de risco reforça a importância do controle rigoroso desses fatores para prevenir a progressão da doença.

De modo geral, nossos achados estão em concordância com estudos prévios que demonstram que a DAC não obstrutiva está associada a desfechos cardiovasculares adversos, incluindo morte e IAM.14,15 O CAC esteve significativamente associado a eventos clínicos, com maiores taxas de eventos observadas entre pacientes com CAC ≥ 100 em comparação àqueles com CAC = 0. Especificamente, 3,7% dos pacientes com CAC = 0 apresentaram eventos, em comparação com 8,2% entre aqueles com CAC > 0. Esses achados são consistentes com o estudo MESA3 e estão alinhados com observações em pacientes com DAC obstrutiva.

A progressão paralela do escore de CAC e da carga de placa sugere que a repetição rotineira da angioTC logo após o exame inicial pode não ser necessária, exceto em cenários clínicos selecionados.

Pontos fortes e limitações do estudo

Este estudo inclui uma grande coorte (n = 2.509) com seguimento de longo prazo (média de 8,9 anos), abrangendo homens e mulheres em ampla faixa etária e sem eventos cardiovasculares prévios. A associação observada entre o escore de CAC e desfechos clínicos reforça seu papel como marcador de aterosclerose e destaca sua utilidade potencial na orientação de estratégias preventivas, particularmente em indivíduos que, de outra forma, poderiam ser considerados de baixo risco com base apenas na avaliação clínica. Além disso, este estudo fornece dados inéditos sobre o CAC como marcador de progressão da aterosclerose em pacientes com DAC não obstrutiva em uma população brasileira.

Entretanto, algumas limitações devem ser reconhecidas. A coleta de dados baseou-se parcialmente em informações autorreferidas, o que pode introduzir viés de relato. O estudo foi conduzido em um único centro, limitando a generalização para outras populações. Ademais, o número de pacientes submetidos à angioTC repetida foi relativamente pequeno, impedindo conclusões definitivas sobre a relação entre progressão da doença e eventos clínicos. Permanece incerto se os eventos clínicos foram impulsionados pela progressão da placa ou por instabilidade da placa relacionada à disfunção endotelial microvascular e/ou trombose.

Por fim, este foi um estudo pragmático, não randomizado, no qual a indicação para angioTC foi baseada na decisão do médico assistente. Apenas pacientes com DAC não obstrutiva foram incluídos e acompanhados ao longo de um período prolongado. Nesse contexto, os achados do presente estudo podem contribuir para estratégias de manejo mais individualizadas em pacientes com DAC subclínica.

 Conclusões

O CAC é um marcador de aterosclerose coronariana e de suas complicações clínicas, além de um robusto indicador prognóstico. Está intimamente associado à carga de placa e aos fatores de risco cardiovascular tradicionais.

Além disso, o escore de CAC e a carga de placa apresentam comportamento paralelo tanto na progressão quanto na estabilização da DAC. É importante destacar que o escore de CAC não deve ser interpretado de forma isolada, mas sim em conjunto com o perfil global de fatores de risco.

Esses achados fornecem evidências adicionais sobre o papel da mensuração do CAC na DAC não obstrutiva e podem ter implicações para a tomada de decisão clínica.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP sob o número de protocolo 7.318.438. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

 Disponibilidade de Dados

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente

 *Material suplementar

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JAMA Cardiol. 2021;6(11):1257-66. doi: 10.1001/jamacardio.2021.3055. 10.36660/abc.20250772i Original Article Coronary Artery Calcium Score, Risk Factors, and Clinical Outcomes in Nonobstructive Coronary Artery Disease: A Long-Term Follow-Up Study 0000-0003-2451-5570 Luz Protásio Lemos Da Conception and design of the research Obtaining financing Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content Analysis and interpretation of the data 1 0000-0001-5470-0326 Favarato Desiderio Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 Abizaid Alexandre A.C. Acquisition of data 1 Cesar Luiz Antônio Machado Acquisition of data 1 Serrano Carlos Vicente Jr. Acquisition of data 1 Chagas Antônio Carlos Palandri Analysis and interpretation of the data 1 Rochitte Carlos E. Acquisition of data 1 0000-0003-0964-6222 Gutierrez Marco A. Acquisition of data 1 São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Protásio Lemos Da Luz • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 5° andar, Bloco II, sala 14. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: protasio.luz@incor.usp.br, protasiodaluz@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background:

The prognostic value of coronary artery calcium (CAC) score in nonobstructive coronary artery disease (NObCAD; stenosis < 50%) remains insufficiently characterized.

 Objectives:

To investigate the association between CAC score, cardiovascular risk factors, and clinical outcomes in patients with NObCAD.

 Methods:

A total of 2,509 patients underwent coronary computed tomography angiography (CTA) and were followed for 8.9 ± 2.6 years. Plaque burden was classified according to CAD-RADS™ 2.0 into none, mild, moderate, and high/highest. The primary endpoint (PEP) was a composite of all-cause mortality, acute coronary syndrome/acute myocardial infarction, and stroke. Statistical significance was set at 5%.

 Results:

CAC score was 0 in 45.4% of patients, 1-99 in 36.6%, and ≥ 100 in 18.0%. Correspondingly, 38.3% of patients had no coronary lesions, 38.5% had mild lesions, 14.1% had moderate lesions, and 9.2% had high/highest lesions. Among patients with CAC = 0, the absence of coronary lesions predominated (81.2%), whereas it was rare among those with CAC ≥ 100. The PEP occurred in 4.9% of patients, predominantly driven by all-cause mortality. Among the 396 patients with serial coronary CTA (mean interval: 6.5 ± 2.6 years), CAC progression (> 2.5 increase based on the square root method) was observed in 41.9%. Plaque burden increased in parallel. CAC score showed a positive association with plaque burden and cardiovascular risk factors.

 Conclusions:

In NObCAD, CAC is present in more than half of patients and is associated with both plaque burden and cardiovascular risk factors. The incidence of PEP increases in proportion to risk factor burden and CAC levels. CAC and plaque burden progress concurrently over time, supporting the role of CAC as a surrogate marker of subclinical atherosclerosis progression.

 Keywords: Calcium Coronary Vessels Coronary Artery Disease Sources of Funding There were no external funding sources for this study. Introduction

Coronary artery calcium (CAC) is a well-established marker of atherosclerosis and a robust prognostic indicator in coronary artery disease (CAD). In addition, it improves risk stratification when incorporated into traditional cardiovascular risk models.1–4 Calcification is an active biological process, largely driven by ectopic bone formation, and reflects the interplay among oxidative stress, inflammation, and vascular remodeling.5,6 However, the absence of CAC does not exclude atherosclerosis, as many high-risk plaques remain non-calcified.7,8 CAC is associated with traditional risk factors, overall plaque burden, and cardiovascular events, particularly at values exceeding 300 Agatston units.9–12

Despite its established role, CAC has been insufficiently investigated in patients with nonobstructive CAD (NObCAD), particularly in the context of long-term follow-up. The prevalence of NObCAD varies widely and is consistently higher in women than in men.13–15 In patients with stable CAD, its prevalence has been reported to reach 67%.13 Regarding clinical outcomes, Wang et al.13 reported annualized event rates of 0.3% in individuals without CAD, 0.7% in those with NObCAD, and 2.7% in patients with obstructive CAD (ObCAD). Overall, the risk associated with NObCAD is approximately 72% lower than that observed in ObCAD.13

Historically, patients with NObCAD have been considered at low risk. However, more recent evidence challenges this assumption, which demonstrates NObCAD is associated with all-cause mortality, acute myocardial infarction (AMI), and stroke.8,16

Data on NObCAD and CAC in the Brazilian population remain limited or absent. This population is characterized by a unique genetic background resulting from admixture among individuals of African, European, and Indigenous American ancestry.17,18 Prior studies, particularly those led by Mayana Zatz, have highlighted the importance of this genetic diversity, which may influence phenotypic expression. Therefore, findings derived from other populations may not be fully generalizable to Brazilian individuals.

Accordingly, the current study assessed the presence and clinical significance of CAC score, as well as its progression over time, in a cohort of Brazilian patients with NObCAD during long-term follow-up (Central Illustration).

 Methods Population

The study population consisted of 2,509 consecutive patients aged 18-80 years, including both men and women, who underwent coronary computed tomography angiography (CTA) at Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brazil, for the evaluation of chest pain or suspected CAD, between January 2012 and December 2017. All patients were part of the InCor institutional registry.

A total of 803 patients (32.0%) were followed through in-person clinical visits at InCor. The remaining 1,706 patients (68.0%) were contacted by telephone or email and, after providing informed consent, completed a standardized questionnaire (Appendix A) regarding clinical outcomes. In cases of death, information was obtained from a relative or the patient's primary physician. As the specific causes of death were often difficult to determine, only all-cause mortality was considered.

Exclusion criteria included prior acute coronary syndrome (ACS) at baseline, prior myocardial revascularization, valvular heart disease, cardiomyopathies, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, malignancy, liver failure, or any condition associated with a life expectancy < 5 years.

The primary endpoint (PEP) was a composite of incident all-cause mortality, ACS/AMI, and stroke. Secondary endpoints corresponded to the individual components of the PEP.

The study protocol was approved by the human research ethics committee of InCor and registered at ClinicalTrials.gov under registry code NCT05392491.

 Coronary analysis

Coronary CTA was performed using a 320-detector row scanner (16 cm coverage; Canon Aquilion) in 90% of patients and a 64-detector row scanner in the remaining 10%, following standard acquisition protocols. CAC score was performed prior to CTA using electrocardiography-triggered axial acquisition with a slice thickness of 3 mm, without overlap or gaps.

Calcification was defined as a hyperattenuating lesion > 130 Hounsfield units with an area ≥ 1 mm2 or involving at least three contiguous pixels. CAC score was quantified using the Agatston method.19

Coronary CTA images were interpreted by experienced operators using standardized techniques. Each case was independently reviewed by two trained analysts, who evaluated reports generated by two experienced angiographers. In cases of discrepancy, the images were reassessed by two senior cardiologists to achieve consensus. Interobserver variability was 2.2%. No CTA-related complications were reported.

At the discretion of the primary physician, 396 patients (15.7%) underwent a second CTA after a mean interval of 6.5 ± 2.6 years. Indications for repeat imaging included routine follow-up, abnormal functional ischemia testing, cardiac symptoms, or preoperative evaluation for noncardiac surgery (71.6%); in 28.8% of cases, the indication was not available.

CAC progression was assessed using the square root (SQRT) method and defined as an increase > 2.5 in the SQRT-transformed CAC score between the second and first CTA. This method has been shown by Budoff et al.20 to be a sensitive measure of CAC progression. Plaque burden, risk factors, and clinical outcomes were subsequently compared between progressors and nonprogressors.

 Coronary territory classification

For analysis, the coronary circulation was divided into the following territories: i) left main coronary artery and left anterior descending artery, including diagonal and septal branches; ii) circumflex artery and marginal branches (Mg1 and Mg2); and iii) right coronary artery and its branches.

 Coronary artery disease classification and plaque burden

Patients were categorized into the following groups: i) no apparent CAD and ii) presence of CAD, classified according to a modified CAD-RADS™ 2.0 system.21

Lesion severity was defined in the following manner: i) none (0% stenosis); ii) mild (≤ 30% stenosis); and iii) moderate (> 30%-49% stenosis).

Plaque burden was classified as follows: i) none: no lesions; ii) mild: up to two mild lesions (≤ 30%); iii) moderate: three mild lesions (≤ 30%) or up to two moderate lesions (> 30%-49%); iv) high: left main involvement or at least three moderate lesions (> 30%); v) highest: progression beyond the "high" category or the presence of at least one lesion ≥ 50% on the second CTA.

Coronary lesions were visually assessed based on the luminal diameter of the diseased segment relative to the most normal-appearing proximal reference segment.

 Demographics

The following baseline data were collected at study entry (Table 1 and Appendix B): age, sex, weight, blood pressure, and height. Body mass index (BMI) was calculated from weight and height.

Baseline demographic and clinical characteristics of the study population (n = 2,509)
Characteristic n (%) Missing
Sex
Female 1,167 (46.5%) —
Male 1,342 (53.5%) —
Race 337
White 1,924 (88.6%) —
Black 81 (3.7%) —
Brown 90 (4.1%) —
Asian 77 (3.5%) —
Age, median (IQR), years 58 (50.43-64.60) 1
Positive family history of CAD 1,201 (56.1%) 367
DM 896 (35.7%) —
Dyslipidemia 1,817 (72.4%) —
Hypertension 1,788 (71.3%) —
Sedentary lifestyle 1,105 (47.3%) 171
Obesity 638 (27.0%) 146
Tobacco use 101
Former smoker 772 (32.1%) —
Current smoker 199 (8.6%) —
Plaque burden classification —
None 961 (38.3%) —
Mild 963 (38.4%) —
Moderate 353 (14.1%) —
High/highest 232 (9.2%) —
Medications —
Antihypertensive agents 1,722 (68.6%) —
Antidiabetic agents 837 (33.4%) —
Lipid-lowering therapy 1,706 (68.1%) —
Source: Prepared by the authors (2025). CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; IQR: interquartile range.

Hypertension was defined as systolic blood pressure > 130/85 mmHg or the use of antihypertensive medication. Obesity was defined as BMI ≥ 30 kg/m2 and overweight as BMI between 26 and 29 kg/m2. Physical activity was categorized as sedentary or active (≥ three sessions per week). A positive family history was defined as at least one parent with cardiovascular events or interventions before the age of 60 years.

Smoking status was classified as never, former, or current (≥ 10 cigarettes/day). Diabetes mellitus (DM) was defined as fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dL, random glucose > 140 mg/dL, 2-hour glucose tolerance test > 200 mg/dL, HbA1c > 6.5%, or use of glucose-lowering medications. Dyslipidemia was defined as low-density lipoprotein cholesterol > 130 mg/dL, triglycerides > 150 mg/dL, or use of lipid-lowering therapy.

 Statistical analyses

Categorical variables are presented as absolute and relative frequencies, whereas continuous variables are expressed as mean ± standard deviation for normally distributed data or median and interquartile range for nonnormally distributed data, as assessed by the Kolmogorov-Smirnov test.

Baseline characteristics and clinical events were initially compared without adjustment. The incidence of the PEP was evaluated using Kaplan-Meier survival curves and compared with the log-rank test. Time from the initial examination to the occurrence of the primary event was used for survival analysis.

Associations between categorical variables were assessed using the chi-square test, and differences in plaque burden were evaluated using the Mann-Whitney test. Changes in CAC score between the first and second measurements, expressed as SQRT-transformed values, were analyzed using the paired Wilcoxon test, as the SQRT values did not follow a normal distribution.

Comparisons between baseline and follow-up CTA in nonprogressors and progressors were performed using the Wilcoxon signed-rank test. Binary logistic regression was used to identify factors associated with CAC progression, with results expressed as odds ratio (OR) and 95%CI. The final model was selected using a stepwise approach, including variables with p < 0.20 in univariable analysis (data not shown) or variables already established as traditional cardiovascular risk factors.

Collinearity was assessed using the variance inflation factor, with values > 4 considered indicative of collinearity. The association between CAC score and plaque burden in the context of CAC progression was evaluated using Spearman's correlation test.

 Results Baseline characteristics

Among the 2,509 patients, 53.5% were men and 46.5% were women, with a mean age of 57.2 ± 10.9 years. Most patients were White and had multiple cardiovascular risk factors, including hypertension, dyslipidemia, overweight/obesity, and a positive family history (Table 1).

At baseline, CAC score was 0 in 1,140 patients (45.4%), 1-99 in 917 (36.6%), and ≥ 100 in 452 (18.0%); in the latter group, the mean CAC value was 368.4 ± 347.3. Concomitantly, 961 patients (38.3%) had no coronary lesions, 963 (38.5%) had mild lesions, 355 (14.1%) had moderate lesions, and 232 (9.2%) had high/highest lesions (Figure 1).

Comparison between CAC categories and plaque burden (none, mild, moderate, high/highest) in the overall population (n = 2,509). There is a clear gradient in plaque burden across increasing CAC categories, from 0 to ≥ 100. Among patients with CAC = 0, the absence of coronary lesions predominates, whereas mild, moderate, and high/highest lesions predominate among those with CAC ≥ 100 Agatston units (Pearson's chi-square test). See text for details. CAC: coronary artery calcium.

Plaque burden at baseline was predominantly classified as none or mild, whereas only 9.2% of patients presented high/highest plaque burden (Table 1).

 Coronary artery calcium and plaque burden

There was a clear direct relationship between CAC score and plaque burden at baseline (Figure 1). Among patients with CAC = 0, the absence of coronary lesions predominated (80%), whereas no patients with CAC ≥ 100 had null lesions. Conversely, the proportions of mild, moderate, and high/highest lesions increased progressively with higher CAC values, reaching 100% among patients with CAC ≥ 100.

 Coronary artery calcium subgroups and risk factors

The number of cardiovascular risk factors increased across CAC score categories. Male sex, age > 65 years, DM, dyslipidemia, and hypertension were significantly more frequent among patients with CAC ≥ 100 compared with those with CAC = 0 (p < 0.001, chi-square test).

Although the number of risk factors increased as CAC score increased, even among patients with CAC = 0, 69.3% had three or > three risk factors (Table 2).

CAC, cardiovascular risk factors, and event rates at baseline
Variable CAC = 0(n = 1.140) 0 < CAC < 100(n = 917) CAC ≥ 100(n = 452) Total(n) p-value1
Risk factors
DM 341 (29.9%) 365 (39.8%) 190 (42.0%) 2.509 < 0.001
Dyslipidemia 725 (63.6%) 721 (78.6%) 371 (82.1%) 2.509 < 0.001
Hypertension 732 (64.2%) 689 (75.1%) 367 (81.2%) 2.509 < 0.001
Family history of CAD 542 (54.5%) 452 (58.6%) 207 (54.9%) 2.142 0.201
Current smoking 93 (8.4%) 68 (7.8%) 38 (8.7%) 2.408 0.809
Sedentary lifestyle 496 (47.3%) 411 (47.7%) 198 (46.4%) 2.338 0.906
Age > 65 years 140 (12.3%) 259 (28.2%) 199 (44.0%) 2.508 < 0.001
Male sex 539 (47.3%) 494 (53.9%) 309 (68.4%) 2.509 < 0.001
Risk factor burden < 0.0001
0 17 (1.5%) 1 (0.1%) 0 (0.0%) — —
1 101 (8.9%) 30 (3.3%) 8 (1.8%) — —
2 232 (20.3%) 118 (12.9%) 32 (7.0%) — —
3 327 (28.7%) 223 (24.3%) 97 (21.5%) — —
> 3 463 (40.6%) 545 (59.4%) 311 (69.7%) — —
Event rates by CAC category
PEP 42 (3.7%) 44 (4.8%) 37 (8.2%) — < 0.0001
ACS/AMI 15 (1.3%) 14 (1.5%) 10 (2.2%) — 0.365
Stroke 17 (1.5%) 19 (2.1%) 13 (2.9%) — 0.141
All-cause mortality 14 (1.2%) 12 (1.3%) 19 (4.2%) — < 0.0001

Participants were stratified according to CAC categories (0, 0 < CAC < 100, and CAC ≥ 100). Values are expressed as absolute numbers and percentages. Group comparisons were performed using the chi-square test1. Event-free survival was analyzed using Kaplan-Meier curves with the log-rank test. AMI: acute myocardial infarction; ACS: acute coronary syndrome; CAC: coronary artery calcium; CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; PEP: primary endpoint.

 Correlates of coronary artery calcium progression

Among 396 patients (15.8% of the total cohort) who underwent a second CTA after a mean interval of 6.5 ± 2.6 years, 165 (41.7%) were classified as progressors according to the SQRT method, whereas 231 (58.3%) were nonprogressors.

The median (interquartile range) CAC score increased from 0 (0-31) at baseline to 12.6 (5.0-126.75) at follow-up (p < 0.0001, Wilcoxon signed-rank test).

Regarding transitions between CAC score categories, 71.9% of patients with CAC = 0 remained unchanged, 26.7% progressed to CAC score 1-99, and 1.4% progressed to CAC ≥ 100. Among patients with CAC score 1-99, 31.0% progressed to CAC ≥ 100.

Baseline characteristics of progressors and nonprogressors are shown in Table 3. In univariable analysis, male sex, age (both as a dichotomous variable > 65 years and as a continuous variable), hypertension, DM, dyslipidemia, and the use of antihypertensive, antidiabetic, and statin therapies were associated with CAC progression (Table 3). In multivariable analysis, only male sex and age remained independently associated with progression (Appendix B).

Demographic and clinical characteristics of nonprogressors and progressors
Characteristic Nonprogressors(n = 231) Progressors(n = 165) OR(95%CI) p-value Missing
Number (%) 231 (58.3%) 165 (41.7%) — — —
Time to second CTA, years (mean ± SD) 6.49 ± 2.55 6.87 ± 2.66 — 0.264 0
Sex (male/female), n (%) 104/127 (45.0/55.0) 102/63 (61.8/38.2) 1.98 (1.32-2.97) 0.0009 0
Age ≥ 65 years, n (%) 32 (13.9%) 38 (23.0%) 1.86 (1.11-3.13) 0.018 0
Age, years (mean ± SD) 52.38 ± 3.68 57.79 ± 9.38 — < 0.0001 0
Family history of CAD, n (%) 116 (57.1%) 80 (59.7%) 1.11 (0.71-1.73) 0.640 59
Hypertension, n (%) 80 (34.6%) 125 (75.8%) 5.89 (3.77-9.23) < 0.0001 0
DM, n (%) 59 (25.5%) 77 (46.7%) 2.55 (1.67-3.90) < 0.0001 0
Dyslipidemia, n (%) 175 (75.8%) 144 (87.3%) 2.19 (1.27-3.80) 0.004 0
Smoking status, n (%) 37
Current 14 (6.5%) 16 (11.1%) 1.76 (0.83-3.72) 0.136 —
Former 52 (24.2%) 43 (29.9%) 1.29 (0.80-2.08) 0.287 —
Never 150 (70.3%) 85 (59.0%) 0.68 (0.43-1.06) 0.085 37
Physical activity, n (%) 91 (50.0%) 79 (56.0%) 1.27 (0.82-1.98) 0.280 73
Medications, n (%)
Antihypertensive agents 148 (64.1%) 121 (73.3%) 1.54 (0.99-2.39) 0.052 0
Antidiabetic agents 48 (20.7%) 70 (42.4%) 2.81 (1.80-4.38) < 0.0001 0
Statin therapy 148 (64.1%) 139 (84.2%) 2.46 (1.48-4.08) 0.0004 0

Características demográficas e clínicas comparando não progressões (n = 231) e progressões (n = 165). Algumas variáveis apDemographic and clinical characteristics comparing nonprogressors (n = 231) and progressors (n = 165). Some variables had missing data, including family history, smoking status, and physical activity. Time to second CTA was normally distributed (Kolmogorov-Smirnov test). Source: Prepared by the authors (2025). CAD: coronary artery disease; CTA: computed tomography angiography; DM: diabetes mellitus; OR: odds ratio; SD: standard deviation.

CAC score increased significantly from the first to the second CTA among progressors (from 120.4 ± 206.3 to 283.4 ± 396.7 Agatston units; p < 0.001). A smaller but statistically significant increase was also observed among nonprogressors (from 27.0 ± 120.0 to 32.3 ± 131.6 Agatston units; p < 0.0001) (Figure 2A-B).

A) Baseline and follow-up CAC in progressors; B) baseline and follow-up CAC in nonprogressors; C) baseline and follow-up plaque burden in progressors (n = 165); D) baseline and follow-up plaque burden in nonprogressors (n = 231). CAC progression was defined as an increase ≥ 2.5 in the SQRT-transformed CAC between the first and second CTA. Both groups exhibited significant changes in plaque burden at follow-up compared with baseline, although the magnitude of change was smaller in nonprogressors (McNemar test). CAC: coronary artery calcium; CTA: computed tomography angiography; SQRT: square root.

Using SQRT transformation, progressors exhibited an increase from 5.1 (0.0-12.47) to 11.45 (6.02-18.99) (p < 0.0001), exceeding the predefined cutoff of 2.5. In contrast, nonprogressors showed a smaller increase, from 0.0 (0.0-0.0) to 0.0 (0.0-2.16) (p < 0.001), remaining below the cutoff (Figure 2A-B).

Final CAC score and plaque burden values were significantly higher in progressors than in nonprogressors (p < 0.001 for both; chi-square and Mann-Whitney tests) (Figure 3). Overall, both CAC score and plaque burden increased over time, with greater increases observed among progressors.

Comparison of follow-up CAC and plaque burden between progressors and nonprogressors. Progressors exhibited significantly higher CAC values and greater plaque burden compared with nonprogressors (Mann-Whitney test; p < 0.001 for both). See text for details. CAC: coronary artery calcium; SQRT: square root.

A positive correlation was observed between changes in CAC score and plaque burden in both progressors and nonprogressors (r = 0.571 and r = 0.558, respectively; p < 0.001 for both, Spearman test).

 Coronary artery calcium and primary endpoint

Overall, 123 patients (4.9%) experienced the PEP over a mean follow-up of 8.9 ± 2.6 years. The distribution of events (all-cause mortality, ACS/AMI, and stroke) is presented in Table 2.

In multivariable analysis including CAC categories and all risk factors, family history, age > 65 years, and sedentary lifestyle were independently associated with PEP (Table 4). When CAC score categories and number of risk factors were analyzed separately, both were significantly associated with events (CAC: OR, 1.36, 95%CI, 1.2-1.6; p = 0.012; risk factors: OR, 1.56, 95%CI, 1.3-1.8; p = 0.0007) (Table 4).

Multivariable logistic regression analysis for the PEP
Variable OR 95%CI p-value
Model 1
CAC categories 1.11 0.80-1.53 0.512
Male sex 1.66 1.21-2.27 0.027
Family history of CAD 2.20 1.73-3.00 0.001
DM 1.17 0.73-2.00 0.481
Hypertension 1.70 1.13-2.57 0.070
Dyslipidemia 0.73 0.24-1.20 0.212
Current smoking 1.70 1.00-2.90 0.140
Sedentary lifestyle 2.33 1.89-3.00 < 0.0001
Age ≥ 65 years 4.72 4.24-5.26 < 0.0001

OR represent the increase in risk per category increment. CAC categories were defined as 0, 1-99, and ≥ 100. Risk factor burden was categorized as 0, 1, 2, 3, and > 3 factors. Source: Prepared by the authors (2025). CAC: coronary artery calcium; CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; OR: odds ratio; PEP: primary endpoint.

Among the 165 progressors, four events (2.4%) occurred, compared with six events (2.6%) among the 231 nonprogressors, with no significant difference between groups.

Event rates were similar between men (7.2%) and women (6.1%) (p = 0.26). However, patients aged > 65 years (n = 598) had a higher incidence of events compared with younger individuals (12.4% vs 4.9%; p < 0.001).

 Discussion

In the present study, CAC was a frequent finding among patients with NObCAD, with approximately half of the cohort presenting CAC > 0 and 18.0% exhibiting CAC ≥ 100. CAC score was directly associated with plaque burden, traditional cardiovascular risk factors, and disease progression. Notably, this study was conducted in a Brazilian population characterized by a unique genetic background resulting from admixture among individuals of African, European, and Indigenous ancestry.17,18 This feature adds originality to our findings, as comparable long-term studies in similar populations remain scarce. Prior large-scale studies with extended follow-up have demonstrated that increased CAC values are associated with major cardiovascular events, including all-cause mortality.7,8

Conversely, prior investigations have emphasized the prognostic value of CAC = 0, both as a negative predictor of cardiovascular events22,23 and as a modifier of therapeutic decisions, including the use of statins and semaglutide.24,25 However, our findings differ slightly, as the incidence of PEP among patients with CAC = 0 was not negligible (3.7%). This observation is likely explained by the high prevalence of risk factors in this subgroup, particularly when ≥ three risk factors were present, as well as the relatively long follow-up period (8.9 years). These findings reinforce that CAC score should not be interpreted in isolation but rather in conjunction with the overall risk factor profile. Importantly, the absence of CAC does not exclude the presence of atherosclerotic plaques, including potentially high-risk lesions.

The consistent, robust relationship observed between CAC and plaque burden in this study confirms previous reports.1–3 While CAC = 0 was predominantly associated with absent or mild plaque burden, CAC ≥ 100 was strongly associated with moderate to high plaque burden. Rumberger et al.11 demonstrated a direct and statistically significant relationship between CAC score and plaque burden using SQRT transformation to account for skewed data distribution. In addition, CAC was associated with older age, DM, hypertension, and dyslipidemia, in agreement with prior studies.10,12

Progression of CAC was observed in 41.7% of patients who underwent a second CTA and was associated with advanced age, dyslipidemia, DM, and hypertension, but not with other risk factors. Progression was defined using the SQRT method, which is considered a sensitive indicator of atherosclerosis progression.19

Similarly, Fuster et al.,26 in a cohort of 732 asymptomatic individuals followed for 12.4 years, demonstrated that both carotid plaque burden and CAC were associated with all-cause mortality and progression of atherosclerosis. These findings are consistent with those of Eghtedari et al.,27 who studied 3,260 patients with a mean interval of 4.7 ± 3.2 years between scans and a follow-up of 9 years, showing that an annual increase of 20 Agatston units predicted all-cause mortality.

The potential influence of pharmacological therapies, including antihypertensive, antidiabetic, and lipid-lowering agents, cannot be excluded. In univariable analysis, such associations were observed. Specifically, Rosendael et al.28 reported that statin therapy may attenuate plaque progression. However, in multivariable analysis, only male sex and age remained independently associated with CAC progression. Because of such uncertainties, likely related to the limited sample size of patients with serial imaging, definitive conclusions cannot be drawn.

Notably, changes in CAC score were positively correlated with changes in plaque burden in both progressors and nonprogressors, with a stronger association among progressors (Table 3). Although CAC progression may serve as a surrogate marker of plaque evolution, this was not reflected in clinical outcomes, as similar PEP rates were observed in both groups. These findings suggest that increases in CAC reflect subclinical atherosclerosis progression. Moreover, the association between CAC progression and risk factors underscores the importance of optimal risk factor control to prevent disease progression.

Overall, our findings are consistent with previous studies demonstrating NObCAD is associated with adverse cardiovascular outcomes, including death and AMI.14,15 CAC was significantly associated with clinical events, with higher event rates observed among patients with CAC ≥ 100 compared with those with CAC = 0. Specifically, 3.7% of patients with CAC = 0 experienced events, compared with 8.2% among those with CAC > 0. These findings are consistent with the MESA study3 and align with observations in patients with ObCAD.

The parallel progression of CAC score and plaque burden suggests routine repetition of CTA shortly after the initial examination may not be necessary, except in selected clinical scenarios.

Strengths and limitations of study

This study includes a large cohort (n = 2,509) with long-term follow-up (mean 8.9 years), encompassing both men and women across a wide age range and without prior cardiovascular events. The observed association between CAC score and clinical outcomes reinforces its role as a marker of atherosclerosis and highlights its potential utility in guiding preventive strategies, particularly in individuals who may otherwise be considered at low risk based on clinical assessment alone. In addition, this study provides novel data on CAC as a marker of atherosclerosis progression in patients with NObCAD within a Brazilian population.

However, several limitations should be acknowledged. Data collection relied partly on self-reported information, which may introduce reporting bias. The study was conducted at a single center, limiting generalizability to other populations. Furthermore, the number of patients undergoing repeat CTA was relatively small, precluding definitive conclusions regarding the relationship between disease progression and clinical events. It remains unclear whether clinical events were driven by plaque progression or by plaque instability related to microvascular endothelial dysfunction and/or thrombosis.

Finally, this was a pragmatic, nonrandomized study in which the indication for CTA was based on physician discretion. Only patients with NObCAD were included and followed over a long-term period. Within this context, the present findings may contribute to more individualized management strategies for patients with subclinical CAD.,

 Conclusions

CAC is a marker of coronary atherosclerosis and its clinical complications, as well as a robust prognostic indicator. It is closely associated with plaque burden and traditional cardiovascular risk factors.

In addition, CAC score and plaque burden exhibit parallel behavior in both the progression and stabilization of CAD. Importantly, CAC score should not be interpreted in isolation but rather in conjunction with the overall risk factor profile.

These findings provide further evidence on the role of CAC score in NObCAD and may have implications for clinical decision-making.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP under the protocol number 7.318.438. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

 Availability of Research Data

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author

 *Supplemental Materials

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For Appendix B, please click here.