A amiloidose engloba um grupo de doenças raras caracterizadas pelo acúmulo¹ anômalo de proteínas mal dobradas nos tecidos e órgãos. Essas proteínas adotam uma estrutura altamente estável em formato de folhas pregueadas do tipo beta, formando fibrilas insolúveis que se depositam no espaço extracelular. A classificação da amiloidose varia conforme a proteína precursora e o tipo de polímero formado, resultando em diferentes subtipos da doença, cada um com manifestações clínicas distintas.¹

A amiloidose transtirretina (ATTR) tem dois subtipos primários: ATTR do tipo selvagem (ATTR tipo selvagem, ou ATTRw), anteriormente chamada de "senil" e ATTR variante (ATTR hereditário ou ATTRh), onde os indivíduos possuem variantes patológicas no gene da transtirretina. Até o momento, mais de 120 variantes foram identificadas. Os sintomas clínicos podem se apresentar principalmente como neuropáticos, cardíacos ou uma combinação de ambos.¹

A mutação Val142Ile é a mais comum da amiloidose hereditária por transtirretina (ATTRh) nos Estados Unidos, sendo identificada em aproximadamente 3 a 4% da população afro-americana. Geralmente, manifesta-se na sétima década de vida, associada a sintomas de insuficiência cardíaca. Já no Brasil e em outras partes do mundo, a mutação mais prevalente é a Val50Met, frequentemente relacionada a manifestações neurológicas e sistêmicas da doença. Já a variante p.Asp58Ala da TTR (também referida como Asp38Ala) é rara globalmente, há relatos de predominância em coortes coreanas, mas permanece incomum em outras populações.^2,3 Na tabela 1, resumimos as principais características clínicas das variantes presentes na paciente descrita.

Relatamos as manifestações clínicas e a progressão da amiloidose TTR em uma paciente do sexo feminino com duas variantes patogênicas do gene TTR, Asp58Ala e Val142Ile. Esta paciente faz parte de um projeto maior, aprovado pelo CEP da Universidade do Estado do Amazonas com o número do CAAE:55200322.5.3009.516.

Paciente, do sexo feminino, 60 anos, afrodescendente, proveniente do interior do estado do Amazonas, procurou atendimento médico apresentando sintomas como parestesias de membros superiores e inferiores, vertigem, precordialgia atípica, hipotensão arterial e perda ponderal, com início cerca de um ano antes do atendimento inicial. Informou ter sofrido ao menos cinco episódios de síncope, sem pródromos e com estabelecimento total da consciência logo após o episódio. Apresentou também diarreia intermitente associada a uma significativa perda de peso de 20 kg no último ano. No momento da consulta, sua pressão arterial foi aferida em 51x36 mmHg. A ausculta cardíaca e respiratória se encontrava normal. Foi atendida em consultório de neurologia e cardiologia, tendo sido feito diagnóstico clínico inicial de neuropatia e cardiopatia a esclarecer.

Durante a investigação ambulatorial, o eletrocardiograma: Ritmo sinusal, condução atrioventricular normal, FC=79 bpm, desvio do eixo para a esquerda, demonstrou baixa voltagem de complexos QRS no plano frontal e ausência de progressão de onda R na parede anterior, achado característico de amiloidose cardíaca (Figura 1A). Realizou Holter-24 horas sem alterações significativas. Raio-X com área cardíaca normal e presença de congestão pulmonar

O ecocardiograma demostrou o diâmetro diastólico do VE de 37 mm, fração de ejeção do VE de 54%, volume atrial indexado 60 ml/m², aumento da espessura das paredes do ventrículo esquerdo com parede posterior do ventrículo esquerdo 17 mm, septo 16 mm, massa ventricular indexada de 163 g/ m², espessamento das valvas mitras e aórticas e strain global longitudinal reduzido (-9,2%) com preservação da deformidade nos segmentos apicais (Figura 1B), alterações compatíveis com quando de amiloidose cardíaca. Apresentava disfunção diastólica grau III (tipo restritivo) (Figura 1C). Não realizou ressonância magnética cardíaca e/ou biópsia endomiocárdica devido à falta de acesso pelo sistema público no Amazonas.

Estes exames levaram a suspeita de amiloidose cardíaca. Foi descartada a forma AL após a realização de exames específicos, incluindo imunofixação sérica e urinária, dosagem da relação Kappa/Lambda. A cintilografia cardíaca com pirofosfato evidenciou captação grau III, altamente sugestiva de amiloidose cardíaca do tipo transtirretina (figura 1C).

A análise genética por sequenciamento do gene TTR identificou duas variantes distintas: a variante chr18:31.592.999, responsável pela substituição do asparto no códon 58 por alanina, e a variante chr18:31.598.655, que provoca a troca de valina por isoleucina na posição 142 (Figura 1D).

Foi iniciado tratamento com fludrocortisona 0,1 mg ao dia, gabapentina 300 mg de 8/8 horas, dapagliflozina 10 mg ao dia e Tafamidis meglumina de 20 mg/dia que foi a dose disponibilizada pelo Sistema Único de Saúde. A paciente não teve acesso à dose de 80 mg preconizada para a forma cardíaca durante o acompanhamento. A paciente evoluiu para óbito por morte súbita, cerca de 4 meses após o início do tratamento. Diante do caráter hereditário da condição, foi recomendado o aconselhamento genético para os familiares, visando ao rastreamento precoce e manejo adequado da doença.

A variante Asp58Ala (ou p.Asp38Ala, D38A) é considerada rara entre as variantes encontradas de amiloidose hereditária na maioria dos continentes. No entanto, é mais encontrada em pacientes asiáticos, sendo a mais frequente em estudo multicêntrico realizado na Coreia do Sul.⁴ Está associada a sintomas como hipotensão ortostática, diarreia crônica e polineuropatia periférica, podendo apresentar também acometimento cardíaco.⁵ Até o momento, não há mortalidade estratificada para a variante TTR p.Asp38Ala/p.Asp58Ala As séries coreanas identificam sua predominância, mas sem dados de sobrevida por genótipo.

A variante Val142Ile (também conhecida como p.Val122Ile ou V122I), predominante em indivíduos de ascendência africana, é a principal causa de ATTR hereditária, manifestando-se principalmente como cardiomiopatia na sétima ou oitava década de vida. Está associada a maiores taxas de insuficiência cardíaca e a neuropatia autonômica é rara ou ausente.⁶

A paciente apresentou sintomas compatíveis com disfunção autonômica, tais como diarreia e hipotensão arterial, quadro frequentemente observado em indivíduos com ATTRh de início precoce, enquanto nos casos de manifestação tardia, essa alteração tende a ser menos evidente. Além disso, relatou perda de peso involuntária, um sintoma que pode surgir nos estágios iniciais da doença. O comprometimento cardíaco está presente na maioria dos casos e pode se manifestar por aumento da espessura das paredes ventriculares, distúrbios na condução elétrica ou arritmias diversas. Em pacientes com ATTRh de manifestação tardia, a cardiomiopatia costuma ser um achado precoce, sendo a principal característica da variante Val142Ile.³

De acordo com o ensaio ATTR-AC, em pacientes com amiloidose cardíaca, a dose de 80 mg do Tafamidis associado ao sal meglumina demonstrou maior sobrevida em comparação com a dose de 20 mg (esta utilizada na forma neurológica). Existe também a dose de 61 mg do Tafamidis livre que possui bioequivalência com a dose de 80 mg do Tafamidis com meglumina. No caso relatado a paciente obteve apenas acesso a dose de Tafamidis com meglumina de 20 mg/dia, de acordo com as políticas públicas do Sistema Único de Saúde. Além disso, as terapias de silenciamento da TTR, RNAi (patisiran) e antissenso (inotersen) mostraram, em fase 3 para ATTRv com polineuropatia, redução da progressão neurológica e sinais favoráveis na cardiomiopatia.⁷

No presente relato, pode ser sugerido que a manifestação cardíaca da doença pode ter sofrido predomínio de evolução da variante Val142Ile, com provável interferência da variante Asp58Ala, ocasionando um acometimento cardíaco grave mais precoce. As manifestações neurológicas e autossômicas parecem ter ocorrido por interferência da variante Asp58Ala.

A manifestação clínica da doença pode ser significativamente influenciada pela existência de duas variantes. Pesquisas indicaram a presença de mutações protetoras que podem atrasar ou diminuir os sintomas. Matsumoto et al. relataram um caso de amiloidose de início tardio envolvendo um composto heterozigoto Val30Met/Lys80Arg.⁸ Terazaki et al. documentaram um caso envolvendo um portador de Val30Met (p.Val50Met) e Arg104His que exibiu sintomas mínimos da doença.⁹ Por outro lado, foi relatado um caso de associação das variantes p.Val30Met e p.Val122Ile no gene TTR, no qual o paciente apresentou comprometimento neuropático, cardíaco e renal. A concomitância de duas mutações patogênicas pode ter contribuído para a manifestação clínica mais grave e a progressão acelerada da doença.¹⁰

Apesar de ambas as variantes estarem associadas à ATTRh de forma isolada, não se encontrou registro na literatura da ocorrência simultânea das variantes p.Asp58Ala e p.Val142Ile em um mesmo indivíduo. Cada variante apresenta um perfil clínico específico, sendo que a p.Asp58Ala está relacionada a um acometimento sistêmico mais amplo, enquanto a p.Val142Ile se manifesta predominantemente com alterações cardíacas. No presente relato, acredita-se que o acometimento cardíaco pode ter ocorrido em decorrência da variante Val142Ile com interferência da variante Asp58Ala levando a um acometimento mais precoce. As manifestações neurológicas e autossômicas parecem ter ocorrido por interferência da variante Asp58Ala.